辛贝吲哚布芬临床试验综述最新应用.docx

1、辛贝吲哚布芬临床试验综述最新应用吲哚布芬在治疗血栓形成国内外临床试验综述首都医科大学附属北京安贞医院 神经内科 100029【点睛】本文就吲哚布芬片在预防动脉硬化引起的缺血性心血管病变、缺血性脑血管病变、静脉血栓形成和间歇性跛行研究中的优势、特点进行综述。【摘要】吲哚布芬片(Indobufen Tablets）通过可逆性、选择性的抑制血小板黏附、活化和聚集过程中多个促血栓形成成分的生成、数量和活性，达到快速有效阻止血栓形成的作用。本文对比分析33篇相关文献，对有效性和安全性做出综述。【关键词】吲哚布芬；临床有效性；安全性；血管栓塞；卒中；1、临床试验总结1.1生物药剂学研究总结急性毒性试验：L

2、D50:380mg/kg(rat) 700850mg/ke(mouse)； 长期毒性试验：1m5g/kg14mon (rat) 80mg/kg52wks(baboo)； 结果表明：吲哚布芬无致突变及生殖毒性，无溶血、过敏、肌肉及血管刺激作用1,2。1.2临床药理学研究总结1.2.1药代动力学（PK）研究：吲哚布芬片口服吸收快，2小时后血浆浓度达峰值小时，血浆蛋白结合率99%,75%80%药物以葡萄糖酸结合物(glucuronide)形式随尿排泄，部分以原形排出；一次口服吲哚布芬片200mg后2小时达最大抑制作用，12小时后仍有显著抑制作用（90%），24小时内恢复3；老年人和肾功能不全患者吲哚

3、布芬的清除明显延长，因此给药剂量应该减小4。1.2.2药效学（PD）研究总结 吲哚布芬是一种旋光性复合物，其中S对映体起主要的抗血小板聚集作用5,6。消旋体和S对映体抑制环氧化酶的能力没有明显差异。可逆性抑制血小板环氧化酶（COX），减少血小板强效激活剂血栓素A2生成，增加前列环素生成，抑制血小板被活化7；选择性抑制二磷酸腺苷（ADP）、肾上腺素、血小板活化因子、胶原和花生四烯酸诱导血小板聚集作用，抑制血小板聚集；选择性降低血小板三磷酸腺苷、血清素、血小板因子3、血小板因子4和凝血球蛋白（TG）的水平，抑制血小板黏附8；抑制血小板膜糖蛋白GPb-a9抑制由多种途径所诱导的血小板聚集；有效改善红

4、细胞变形能力0；显著改善微循环指标（皮肤、静脉、小动脉血流）11、12。吲哚布芬适用于动脉硬化引起的缺血性心血管病变、缺血性脑血管病变、静脉血栓形成，也可以于血液透析时预防血栓形成。1.3临床有效性总结1.3.1受试人群临床试验所报道的治疗患者共11583例，国外11019例，国内564例，治疗患者例数如下：动脉粥样硬化5000例、非风湿性心房颤动例数462例冠状动脉搭桥术后移植物通畅2470例全髋关节置换术后血栓栓塞改善991例外周动脉闭塞症改善60例新发小卒中短暂性脑缺血，或者一时黑蒙患者急性脑梗死短暂性脑缺血患者1829例预防较高心源性心脏病栓塞294例不稳定心绞痛174例型糖尿病患者血

5、管疾病并发症61例急性心肌梗死87例非ST段抬高性急性冠状动脉综合症30例PCI术后冠状动脉再狭窄预防47例型糖尿病患者血管疾病18例复发性深静脉形成患者的预防复发60例1.3.2有效性研究结果及比较 截止2013年3月25日临床试验文献33篇，欧洲（除意大利）和美国8个，意大利11篇，韩国1篇，国内13篇。1）在危险中的患者的血栓栓塞事件二级预防 在对以前患过椎基底动脉系统短暂性脑缺血发作的患者所进行的小规模（n = 84）随机1年研究中13对于血栓栓塞事件的二级预防，每天200毫克吲哚布芬比起不治疗明显更加有效（9.5%对28.6%，p 0.025）。在非盲、多中心噻氯匹定-吲哚布芬-卒中

6、研究（TISS）中，对1632名患有新发较小卒中、短暂性脑缺血发作或者一时性黑蒙的患者，进行了最长1年的血栓栓塞事件预防试验，不管每天用药一次还是两次，200毫克吲哚布芬都不如250毫克噻氯匹定有效14。任何脑血管事件或死亡的发生率，噻氯匹定组都明显比吲哚布芬组低（2.9%对5.8%）。在患有非风湿性心房颤动的患者中，在对196名有较高心源性栓塞风险的心脏病患者（50%有心房颤动）进行的双盲28个月的试验中，发现使用每天两次100毫克吲哚布芬比起使用安慰剂明显降低了（3倍）卒中风险15、16。关于脑缺血发作、全身或肺部栓塞以及致命的心肌梗塞（MI）的复合终点发生率，使用吲哚布芬治疗明显比使用安

7、慰剂要低15（6%对17%，p0.05）。 此外，在意大利心房颤动研究室（SIFA）进行的试验中，对于916名患有非风湿性心房颤动和新近发生（15天）脑缺血事件的患者所进行的血栓栓塞事件二级预防，每天两次100或200毫克吲哚布芬与华法林有效性相同16（滴定，以达到国际标准化的比率2.0：3.5）。在12个月研究中非致命卒中或心肌梗塞、全身或肺部栓塞以及血管病致死的复合终点发生率（10.6%对9.0%），或者后续追踪复发卒中的发生率（5% 对4%），没有显著差异。国内内蒙古医科大学附属医院杨琨，孙佳凡探讨了吲哚布芬治疗急性脑梗死患者的临床疗效，入选的170例急性脑梗死患者随机分为试验组（n=8

8、2）和阳性药物对照组（n=88），试验组给予吲哚布芬治疗，对照组给予阿司匹林治疗，余治疗同急性脑梗死常规治疗。对两组治疗前后血小板聚集率和不良反应发生率进行比较。结果试验组、对照组治疗后14天、6周时血小板聚集率均显著低于治疗前（P0.01）；两组在治疗后神经功能缺损评分均有显著性好转（P0.05）；试验组未出现严重的不良反应。结论 ：吲哚布芬能显著降低血小板聚集率，与阿司匹林相当，在脑梗死急性期时使用安全性高。山东齐鲁大学、山东省立医院、青岛大学附属医学院神经内科探讨吲哚布芬对缺血性脑血管病患者的抗血小板疗效及安全性17。方法：选择缺血性脑血管病患者55例，采用随机双盲双模拟对照研究，随机进

9、行分组。（1）治疗组20例：吲哚布芬，200 mg，bid，持续6周。（2）对照组20例：晨盐酸噻氯匹定一片（250 mg），晚空白片1片，持续6周。开放组15例：吲哚布芬，200 mg，bid，持续6个月。治疗、对照组治疗前、治疗6周后（约42 d）各一次；开放组治疗前、治疗6个月后各一次,监测血小板凝聚及血常规,出凝血时间等指标。结果治疗组、对照组以及开放组治疗后血小板聚集率均显著低于治疗前，差异有统计学意义（P 0.05）；吲哚布芬组与盐酸噻氯匹定组可能与用药有关的不良反应发生率差异无统计学意义（P 0.05）；治疗组和对照组,开放组治疗后出、凝血时间较治疗前延长，差异有统计学意义（P

10、0.05）。结论:吲哚布芬片能显著降低血小板聚集率，其抗血小板聚集作用与盐酸噻氯匹定片相当, 吲哚布芬片不良反应少且轻微，安全性高。2）保持移植桥通畅性在Studio Indobufene nel Bypass AortocoronaricoSINBA（n = 569）和英国研究（n = 803）的大规模、很好控制的12个月试验中，对于预防冠状动脉旁路移植的早期和晚期闭塞来讲，每天两次200毫克吲哚布芬与每天三次300或325毫克阿斯匹林加上75毫克潘生丁的标准服法的有效性相同18、19。尽管在其他试验中结果不一致，但是在1年研究期中对于预防早期和晚期股腘聚四氟乙烯移植闭塞来讲，每天两次200

11、毫克吲哚布芬与每天三次300毫克阿斯匹林加上75毫克潘生丁的有效性也相同20。国内温继梨，崔晓迎探讨吲哚布芬对PCI术后患者的冠状动脉再狭窄的预防疗效。方法：对入选的64例PCI术后患者随机分为观察组（n=32）和对照组（n=32），观察组给予吲哚布芬和氯吡格雷，对照组给予阿司匹林和氯吡格雷,进行为期6个月的观察。6个月后行冠脉造影，对两组患者的再狭窄率进行比较，对两组间的临床安全性进行比较。结果：观察组和对照组PCI术后6个月的冠脉再狭窄率相当（P0.05），两组间比较临床安全性，观察组的安全性优于对照组。结论：吲哚布芬与氯吡格雷联合使用预防冠状动脉再狭窄与阿司匹林联用氯吡格雷疗效相当，具有

12、更好的临床应用安全性。韩国全南国立大学医院成功接受经皮冠状动脉介入治疗的三十名患者被分成两组21。第一组（男性11名，女性4名，年龄60 + / -8岁）在经皮冠状动脉介入治疗后服用吲哚布芬，第二组（男性10名，女性5名，年龄61 + / -9岁）服用阿司匹林。在这两组中比较临床症状、血液和尿液检查结果以及凝血试验结果。临床表现如下：在第一组上，2名患者为稳定型心绞痛（SA），7名患者为不稳定型心绞痛（USA），4名患者为急性心肌梗死（AMI）和2名患者为陈旧性心肌梗死（OMI）；在第二组上，3名患者为稳定型心绞痛（SA），7名患者为不稳定型心绞痛（USA），4名患者为急性心肌梗死（AMI）和

13、1名患者为陈旧性心肌梗死（OMI）（P = NS）。在这两个治疗组之间，冠状动脉造影病变特性的发现、涉及的血管数量、病变的位置以及在心肌梗死溶栓流量上都没有显著性的差异（P = NS）。在经皮冠状动脉介入治疗的过程中，第一组有5名患者以及第二组有4名患者采用了球囊成形术，而第一组有10名患者以及第二组有11名患者采用了支架置入术。在经皮冠状动脉介入治疗之后4周时间的随访中，这两组在全血细胞计数、尿液分析、肝和肾功能试验以及凝血试验上都不存在显著性的差异。虽然第一组中有一名患者出现了亚急性支架血栓，但这两组患者并没有出现其他并发症。作为抗血小板剂的吲哚布芬，在经皮冠状动脉介入治疗后代替阿司匹林是

14、可以具有安全和有效性。3）间歇性跛行在对间歇性跛行患者的随机试验中，每天两次200毫克吲哚布芬，用药6个月之后，和使用安慰剂的患者相比，显著提高了（在2次试验中）无疼痛行走距离22、23以及（在1次试验中）总的行走距离22（p0.01）。在2次比较研究中，每天两次200毫克吲哚布芬，用药6个月或12个月之后，在无疼痛行走距离和总的行走距离上，比起每天两次300毫克己酮可可碱或者500毫克阿斯匹林（它们使这些参数变得更差），有了更显著的提高。1.3.3主要临床终点非致命性中风（包括颅内出血）、非致死性心肌梗死、全身或肺部栓塞和血管性死亡、血栓栓塞事件。1.4临床安全性总结在对涉及5000名以上动

15、脉粥样硬化疾病患者的售后监督研究中，口服吲哚布芬（最高200毫克，每天两次，服药2个月），一般都能很好地容忍24。3.9%的患者中报告了不良事件，这些不良事件主要是胃肠方面的（占事件数的78%），例如：消化不良、腹痛、便秘、恶心和呕吐。其他不良事件涉及止血和血液凝固障碍（占事件数的7.8%）、皮肤病症（7.1%）以及CNS效应（4.1%）。103名患者因为不良事件停止了治疗。1.4.1不良事件与阿司匹林的比较1）与阿司匹林相比 在对1000名以上患者使用吲哚布芬与阿斯匹林加潘生丁预防CABG(心脏搭桥术)闭塞而进行的2次疗效比较研究中18、19，使用每天400毫克的吲哚布芬时，比起每天900毫

16、克的阿斯匹林加上每天225毫克的潘生丁，所发生的不良事件明显（p 0.05）更少（9%对18%18和38%对45%19）。在这两次试验的较大一次试验中，吲哚布芬和阿斯匹林的容忍度特征,如图1所示；通常，使用吲哚布芬时不良事件没有使用阿斯匹林时不良事件严重。报告显示，胃肠反应（例如：恶心、消化不良、腹痛、胃溃疡和胃炎）的复合发生率，在两次比较试验中，使用吲哚布芬都比使用阿斯匹林要低（9.3%对17.9%和25%对35%）。在其中一次研究中，使用每天400毫克的吲哚布芬比起使用每天975毫克的阿司匹林，胃肠出血也要少发生（0.7%对6.1%）18，虽然在另一次研究中发生率（2.5%）19。在两次研

17、究中，死亡率在不同治疗方法之间没有显著差异，大多数是围手术期死亡。图1、吲哚布芬和阿斯匹林（乙酰水杨酸）加潘生丁在英国研究中用于预防隐静脉冠状动脉旁路移植桥闭塞时的容忍度。患者随机接受口服每天两次200毫克吲哚布芬（n = 290）或者每天三次300毫克阿斯匹林加75毫克潘生丁（n = 279），共用药12个月。 当对患有非风湿性心房颤动和新近脑缺血发作的患者在SIFA试验中进行12个月给药时，100或200毫克每天两次口服吲哚布芬（n = 462）比华法林（滴定到产生2.0到3.5的INR）n = 454能更好地被容忍（见图1）17。只在华法林组发生了重大的出血事件（0.9%，患者数量如图2

18、中所示），并且在接受吲哚布芬的治疗者中所有的非大脑出血事件显著低于接受华法林的治疗者（0.6%对5.1%，p0.01）17。此外，吲哚布芬组中不良事件总数（主要是胃肠方面的）低于华法林组中不良事件总数，主要报告为出血并发症（21对33）。还有，不良事件导致治疗停止的情况，在吲哚布芬治疗的患者中也比华法林治疗的患者中少（9对21）。图2、在意大利心房颤动研究室（SIFA）的试验中，吲哚布芬和华法林治疗组中非大脑出血事件的数量。非风湿性心房颤动和新近（15天）脑缺血发作的患者，随机进行口服100或200毫克每天两次的吲哚布芬（n = 462）或者滴定到国际标准比率为2.0到3.5的华法林（n =

19、454）1.4.2特殊人群的安全性吲哚布芬的处置在年轻人和患有肾脏疾病的老年患者之间有所不同，要保证做剂量调整，防止在这些患者体内药物过多积聚。在单次或多次服药之后，吲哚布芬的平均t12b，在年龄54到81岁的老年患者（n=18）中比健康的年轻志愿者（n=18）延长大约13小时对大约6到7小时。在老年患者中较低的吲哚布芬消除率是由年龄相关的肾功能下降引起的。在有肾脏疾病的患者中，吲哚布芬的消除与肾机能不全程度有关。在11名患有中度到严重肾衰弱的患者中，药物的清除率肌酐清除率（CLCR）1.2升/小时是0.43升/小时，而6名健康人员是1.3升/小时（CLCR6升/小时）。在中度到严重肾衰弱的患

20、者中，t12b也延长（15到48小时）。2、临床试验文献总结吲哚布芬属于老四类药品注册，注册试验由齐鲁医院、山东省立医院、青岛大学附属医院做的65对试验, 美国胸科协会指南提出吲哚布芬是很有效的血小板cox-1抑制剂，并且无论是生物化学、功效还是临床有效性方面都与标准剂量的阿司匹林具有可比性25-27。吲哚布芬在预防患有非风湿性心房颤动的在危险中的患者的血栓栓塞事件方面与华法林有效性相同28。吲哚布芬的相当好的不良事件特征，包括除了类似的抗血小板作用之外，其较小胃肠症状发生率比高剂量阿斯匹林低并且出血风险比华法林低（没有血液监测的不方便），这间接表明吲哚布芬可以认为是对治疗动脉粥样硬化血栓形成

21、事件有一定作用的药物29-31。特别地，吲哚布芬也许可以作为一种有效的替代药物，用于治疗抗凝血剂治疗不适当或者有较高出血风险、患有非风湿性心房颤动的危险中患者。参考文献1Tamassia V,Corvi G,Fuccella LM, et al，Indobufen(K 3920),a new inhibitor of platelet aggregation: effect of food on bioavailability,pharmacokinetic and pharmacodynamic study during repeated oral administration to man

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