年产100吨克拉霉素中间体5181车间工艺设计毕业论文.docx

1、年产100吨克拉霉素中间体5181车间工艺设计毕业论文年产100吨克拉霉素中间体518-1车间工艺设计 摘要：本设计是按年产100吨(2 , 4-O-双三甲基硅烷基)-红霉素A-9-O-(1-乙氧基-1-甲乙基)肟(518-1)的量进行的车间工艺设计。该物质是合成克拉霉素的关键中间体。克拉霉素是新一代大环内酯类抗生素，临床应用广泛。本次设计采用的工艺路线为：以硫氰酸红霉素肟为原料、氨水为碱、二氯甲烷为有机溶剂进行游离反应后得到红霉素A肟，然后以红霉素A肟为原料，通过2-乙氧基丙烯进行醚化反应保护肟羟基，再用三甲基氯硅烷进行硅烷化反应，经离心、干燥后得到克拉霉素关键中间体，整个工艺过程总收率可以

2、达到86%。设计内容主要包括车间工艺设计依据、工艺流程设计、物料衡算、能量衡算、工艺设备选型与计算、车间布置设计、三废处理、劳动保护、安全生产、工程经济等内容。设计所得成果主要有设计说明书和相应的图纸，其中图纸包括反应釜装配图、工艺流程图、设备一览表、车间平面布置图及剖面图。关键词：克拉霉素；518-1中间体；红霉素肟；车间工艺设计 第1章 概述1.1 设计依据1.1.1 设计的目的在抗生素时代的初期，红霉素可谓是这个时代的先锋，但是经过时代的变迁，其药效与副作用呈现严重的比例失调。然而，经过近半个世纪的努力，科学家们终于找到了许多比红霉素本身更为优越的新型红霉素类药物，大环内酯类抗生素克拉霉

3、素就是就是其中之一。作为21世纪初最畅销的抗菌药物之一，现在世界上许多国家已经将其投入临床使用，同时并有60多个国家在研究开发这个产品，以克拉霉素关键中间体为起点，衍生成多种类型的抗生素，使更好地服务于临床，这将是我们目前最为迫切也最为重要的一步。现在许多医药企业都在生产克拉霉素，那么对于力求在相对优越的环境下产出高纯度的关键中间体将是我们这项设计的首要任务。1.1.2 设计遵循的技术法规(1)药品生产质量管理规范实施指南（2001年版，中国化学制药工业协会，中国医药工业公司）；(2)药品生产质量管理规范（2010年版，国家食品药品监督管理局颁发）；(3)环境空气质量标准GB3095-1996

4、；(4)污水综合排放标准GB8978-1996；(5)工业“三废”排放执行标准GBJ4-73；(6)建筑工程消防监督审核管理规定公安部第30号令；(7)建筑结构设计统一标准GB50068-2001；(8)工业企业设计卫生标准TJ36-79；(9)化工工厂初步设计内容深度的规定HG/20688-2000；(10)化工工艺设计施工图内容和深度统一规定HG 20529-92；(11)关于出版医药建设项目可行性研究报告和初步设计内容及深度规定的通知国药综经字1995，第397号；(12)化工装置设备布置设计规定HG 20546-92；(13)工业企业噪音控制设计规范GBJ87-85；1.2 产品简介1

5、.2.1 概述克拉霉素是新一代半合成的大环内酯类抗生素，与细菌细胞核糖体50s亚基结合，抑制细菌蛋白质的合成而起到广泛的抑菌杀菌作用，对革兰阳性菌、阴性菌及厌氧菌等都具有很强的抗菌作用，对衣原体、支原体感染的抗菌活性是大环内酯类抗生素中最强的。克拉霉素体外抗沙眼衣原体活性是红霉素的710倍，为强力霉素的4倍。它在体内代谢而产生的14羟产物，具有生物活性，其抗菌谱与克拉霉素本身相同，而且它们在体内的抗菌活性比体外提高。而合成克拉霉素其中一个重要的关键中间体就是(2 , 4-O-双三甲基硅烷基)-红霉素A-9-O-(1-乙氧基-1-甲乙基)肟(518-1)，本车间工艺设计就是合成克拉霉素关键中间体

6、(518-1)。1.2.2 产品名称(1) 化学名：(2 , 4-O-双三甲基硅烷基)-红霉素A-9-O-(1-乙氧基-1-甲乙基)肟(2) 英文名：(2 , 4-O-bis( trimethylsilyl)-erythromycin A-9-O-( 1-ethoxy- 1-methylethyl) oxime1.2.3 化学结构、分子式及分子量(1) 化学结构： (2) 分子式：C48H94O14N2Si2(3) 分子量：979.44 g/mol(4) 理化性质：外观：白色结晶性粉末密度：1.280g/cm3沸点：838.422闪点：460.8611.3 产品合成工艺路线的论证对于红霉素中间

7、体，其质量的好坏关系到原料药生产的收率和质量，而其质量的好坏不是检测出来的，是设计生产出来的。为了找到符合经济、资源等条件，而且比较合理的工艺路线，要进行工艺论证。作为大环内酯类常见的中间体，其生产工艺路线在国内外已经比较成熟。红霉素A肟分子共有6个羟基、1个肟羟基和1个叔胺基的甲基化活性基团。早起的文献报道，利用CBz来保护叔胺基，利用邻氯苄氯进行9位肟羟基的保护，这些方法的保护剂毒性较高、对环境不友好，且6-甲基化红霉素A收率较低，存在着诸多的副产物(多甲基化产物和其他单甲基化产物)，提纯步骤复杂。之后发展为通过烯丙基来保护9位的肟羟基，通过硅烷化来保护2位的羟基、4位的羟基，此法收率有所

8、提高，但存在去保护基的步骤条件苛刻(如需要贵金属催化)等问题，而且由于空间效应，3位的二甲胺基在甲基化的条件下难以转化为季铵盐。于是，以硫氰酸红霉素肟为原料，与氨水的碱性环境中生成红霉素A肟分子，通过 2-乙氧基丙烯进行醚化反应保护9-肟羟基，再用三甲基氯硅烷进行硅烷化反应得到关键中间体(2 , 4-O-双三甲基硅烷基)-红霉素A-9-O-(1-乙氧基-1-甲乙基)肟(518-1)。具体反应方程式如下：本次设计是依据上述反应原理来进行的。采用的工艺路线为：以硫氰酸红霉素肟为原料、氨水为碱、二氯甲烷为有机溶剂进行游离反应后得到红霉素A肟，然后以红霉素A肟为原料，通过2-乙氧基丙烯进行醚化反应保护

9、肟羟基，再用三甲基氯硅烷进行硅烷化反应，经离心、干燥后得到克拉霉素关键中间体(518-1)。第2章 工艺流程设计及工艺过程2.1 工艺概述本设计的的生产工艺的操作方式采用的是间歇式操作，整个工艺总体上分为3个工段，分别为：肟盐处理工段、518-1反应工段和后处理工段。具体包括8个反应单元过程，分别为：游离反应、萃取洗涤、冷却浓缩、醚化与硅烷化反应、分层萃取、浓缩与顶蒸、离心、干燥。2.2 工艺流程设计2.2.1 肟盐处理反应工段(1) 游离反应 打开二氯甲烷中转罐(V0302)进料阀，把回收合格的二氯甲烷或大贮罐内的新二氯甲烷用泵打入中转罐(V0302)，将中转罐中的二氯甲烷用泵打入反应釜(R

10、0101)中。关闭中转罐进料阀、放料阀，关闭反应釜(R0101)上进料阀。然后打开反应釜人孔盖，投放肟盐，并搅拌，氨水高位罐(V0301)内用泵抽入600L氨水备用。然后打开氨水高位罐(V0301)的底部放料阀，把氨水放入反应釜(R0101)中，同时观察物料的溶解状况。搅拌30min，使物料全部溶解。停止搅拌，静置30min，分层。有机层分入下面的中转罐中。(2) 萃取洗涤 水层加入300L二氯甲烷，并搅拌，搅拌10min，静置30min后分层，有机层并入前面的有机层中。水层再加入300L二氯甲烷，并搅拌，搅拌10min，静置30min后分层，有机层并入前面的有机层中，水层排弃。用泵将中转罐中

11、的二氯甲烷层打入反应釜(R0102)中。转料结束，打开水管，放入1000L水，搅拌10min，静置30min后分层，有机层放入下面的中转罐中，水层排放。用泵再将中转罐中的二氯甲烷层打入反应釜(R0102)中。转料结束，打开水管，放入1000L水，搅拌10min，静置30min后分层，有机层放入下面的中转罐中，水层排放。用泵再将中转罐中的二氯甲烷打入反应釜(R0102)中。转料结束，打开水管，放入1000L水，搅拌10min，静置30min后分层，有机层放入下面的中转罐中，水层排放。萃取洗涤结束。(3) 浓缩冷却用泵将中转罐中的二氯甲烷层打入反应釜(R0103)，静置30min后用氮气压入浓缩釜

12、(R0103)中。转料毕，关闭进料阀和排空阀，打开二氯甲烷蒸出阀门和接收罐排空阀。开始升温，常压蒸馏；控制浓缩釜内温在40.0-41.0之间进行蒸馏，同时控制热水温度在65。当蒸至有物料析出时，停止蒸馏，取样检测水分（水分0.1），如不合格，适当补加新鲜的二氯甲烷，然后继续蒸馏直到水分0.1。蒸馏结束补加水分0.1的二氯甲烷分散，再测水分0.1。水分合格后，用氮气压入反应釜。2.2.2 518-1反应工段(1) 醚化和硅烷化 夹套蒸汽烘釜(R0104)，烘至釜内温度70.0后关闭锅底阀，继续加热至釜内温度超过100.0，视釜内至干时停止加热，冷却至50.0-60.0时即应盖住投料盖，单留放空阀

13、，并用氮气保护。反应釜烘好后，打开反应釜(R0104)进料阀，接受肟盐处理物，待接受完毕。关闭进料阀，打开投料盖取样检测（水分0.1）。如遇水分0.1，用热水带水至水分0.1以下，再补二氯甲烷至反应量。打开盐水进出阀降温度，降温度至15.0时，打开投料盖压去夹套盐水，快速投入80kg吡啶盐酸盐。搅拌10min后，再加入75kg 2-乙氧基丙烯。夹套热水升温 ，当釜内温度升温至20.0时，控制夹套热水进出阀，让釜内温度控制在20.0-25.0，待物料澄清后计时保温30min。保温毕，打开投料盖，投入咪唑82kg，搅拌反应60min。盐水降温至14.0-15.0时，开始均匀而缓慢的滴加87kg三甲

14、基氯硅烷，控制釜内温度15.0-20.0之间，约60min滴加完毕。滴毕，压掉夹套盐水，开热水阀升温，控制釜内温度25.0-28.0，搅拌30min保温。保温毕，关闭回流阀，加入饮用水250L，搅拌15min，静置30min分层。用氮气将釜内料液压至萃取釜(R0105)，上层水溶液放入中转罐。上层咪唑水溶液放入中转罐，结束后，反应釜关底阀，加入700L饮用水清洗反应釜，清洗后压入萃取釜。(2) 分层萃取5N碱液（50kgNaOH/200kg饮用水）配制好后打入高位槽(V0305)中。降温至萃取釜(R0105)内温度为10.0-15.0时，缓慢而均匀加入已配制好的5N碱液（控制釜内温度10.0-

15、15.0），打开投料盖测pH值，碱液用量以料液pH值为9.5-9.7为终点，pH调毕，搅拌5min，静置半小时，复测pH（pH值应为9.5-9.7），分层。打开缸底阀，将下层料层用氮气压入中转釜，将釜内乳化层及上层用回收的400L二氯甲烷萃取，搅拌10min，静置20min,分层。将下层有机层连乳化层一起压入中转釜，压入完毕关掉中转釜进料阀，打开萃取釜底阀，将上层水排如废水沟。中转釜的有机层再加入700L饮用水，搅拌10min，测pH（pH值应为9.0-9.5），静置30min,分层，有机层转入萃取釜(R0106)，水层排放。将配制好的盐水用泵输送进入萃取釜1200L，搅拌5min后，静置30

16、min，分层，用氮气把萃取釜的有机层物料压入中转釜，测水层pH（pH值应为9.0-9.5），水层弃去。有机层再用已配好的盐水1200L打入中转釜洗涤、搅拌5min,静置30min分层，将下层有机层和乳化层用氮气压入萃取釜，压毕，测水层pH8，将上层水层排入废水沟，萃取釜的有机层静置45min后，用氮气压入中转釜。2.2.3 后处理工段(1) 浓缩与顶蒸 料液转移完毕，浓缩釜(R0107)改为夹套热水升温常压蒸馏状态，常压蒸出二氯甲烷，到储罐(V0309和V0310)浓缩至釜内温度50.0料液绸厚时，调整相关阀门和真空泵，改为减压蒸馏，蒸出的二氯甲烷放入到储罐(V0310和V0311)，直至釜内

17、固体料析出继续减压蒸馏1小时，取样送检518-1含量。取样毕，在每个浓缩釜中加入50L甲苯顶蒸至无馏分，蒸出的甲苯用氮气压入甲苯回收洗涤釜，控制釜内温度不超过60.0，得到粗品。(2) 离心当温度最终降至20时，将浓缩料液出料于离心机，加入适量的水进行多次洗涤，离心得到的母液在母液沉降池沉降后，用离心机将其抽至母液沉降罐沉降后将上层清液吸去，洗涤至pH值为7.0，检测水分10%时送入烘箱干燥。(3) 干燥将检测符合标准的物料送入烘箱，经水分、杂质检测合格后得到克拉霉素中间体成品，送至仓库储存。2.3 工艺流程框图2.3.1 肟盐处理反应工段工艺流程框图 图2-1 肟盐处理反应工段工艺流程框图2

18、.3.2 518-1反应工段和后处理工段反应流程图 图2-2 518-1反应工段和后处理工段反应流程图第3章 物料衡算3.1 概述在初步确定的工艺流程后，从定性估计转入定量计算。通过对工艺流程中各部分重要生产工段详细的物料衡算，得到原料、辅料、产品及中间损失相关量的关系，从而计算出进入与离开每一过程或设备的各种物料数量、组成，以及各组分的比例。车间物料衡算的结果是车间能量衡算、设备选型、确定原材料消耗定额、精化管道设计等各种计算项目的依据。对于已经投产的生产车间，通过物料衡算可以寻找出生产中的薄弱环节，为改进生产、完善管理提供可靠的依据，并可以作为检查原料利用率及三废处理完善程度的一种手段。3

19、.2 物料衡算的原理物料衡算的理论依据是质量守恒定律。对任何一个体系，物料平衡关系式可表示为：输入的物料量-输出的物料量-反应消耗的物料量+反应生成的物料量=积累的物料量。3.3 物料衡算的基准与任务3.3.1 衡算基准设计物料衡算的时间基准是天，质量基准是kg。3.3.2 设计任务(1) 设计任务：年产100吨克拉霉素中间体518-1车间工艺设计(2) 工作日：330天/年，1天2批(3) 产品净含量：99% (4) 含水量：0.5%(5) 则每天的净产量为：克拉霉素中间体的日净产量 3.4 各步骤收率(1) 肟盐处理工段各步骤收率所以肟盐处理工段收率为：0.950.990.99=0.93=

20、93%(2) 518-1反应工段各步骤收率所以肟盐处理工段收率为：0.950.99=0.94=94%(3) 后处理工段各步骤收率所以肟盐处理工段收率为：0.990.98=0.97=97%表3-1 各反应单元收率和总收率一览表反应工段反应单元各反应单元收率各反应工段收率总收率肟盐处理游离反应95%93%85%萃取洗涤99%冷却浓缩99%518-1醚化与硅烷化95%94%后处理99%萃取干燥蒸馏浓缩99%98%离心98%干燥98%综上所述，得总收率=0.930.940.97=0.86=85%，所以理论克拉霉素中间体日产量为300/85%=352.94。3.5 各反应单元3.5.1 游离反应化学方程

21、式：化学名称：硫氰酸红霉素肟 红霉素A肟分子量： 808.03 748.94 (1) 进料量【计算过程】以硫氰酸红霉素肟的量计算基准,则每天所需纯硫氰酸红霉素肟的投料量硫氰酸红霉素肟化学纯量： 99%硫氰酸红霉素肟的粗投料量：291.17/99%= 293.94其中杂质含量：293.941%=2.94 氨水化学纯量：281.2735.05/808.03=12.6320%氨水的粗投料量：12.63/20%=63.15其中水含量：63.1580%=50.52二氯甲烷化学纯量:100099.9%=99999.9%二氯甲烷的粗投料量：1500 L其中杂质含量：15000.1%=1.5表3-2 游离反应

22、原料投料比一览表物料名称规格和纯度分子量(g/mol)投粗料量(kg)化学纯量(kg)水或杂质含量(kg)硫氰酸红霉素肟原料，99%808.03293.94291.172.77氨水工业级，20%35.0563.1512.6350.52二氯甲烷工业级，99.9%84.9315001498.51.50总计1857.091802.3054.79(2) 出料量【计算过程】反应生成的物料红霉素肟的量：理论纯产量：291.17748.94/808.03=269.88 实际纯产量：269.8895%=256.39硫氰酸铵的量：291.1776.12/808.03=27.43生成水的量：291.1718.02

23、/808.03=6.49未反应完的物料硫氰酸红霉素肟的量：291.17256.39808.03/748.94=14.55氨水的量：(12.63256.3935.05/748.94)+ 50.52=51.15水杂质总量生成水的量：6.49 其他水杂质量：2.77+1.50=4.27水杂质总量：6.49+4.27=10.76二氯甲烷的量：150097%=1455.00表3-3 游离反应进出物料衡算一览表操作过程物料名称质量(kg)质量百分比(%)密度(kg/L)体积(L)进料硫氰酸红霉素肟291.1715.261.28227.48氨水63.153.310.8871.76二氯甲烷1498.578.5

24、51.331126.69水杂质54.792.871.0054.79总计1907.61100.001480.72出料红霉素肟256.3914.121.28200.30二氯甲烷1455.0080.151.331098.11硫氰酸红霉素肟14.550.801.2811.37氨51.152.820.8858.13硫氰酸铵27.431.511.3121.02水杂质10.760.591.0010.76总计1815.28100.001395.483.5.2 萃取洗涤说明：萃取洗涤工序的进料量主要为游离反应工序的出料量。 进料时将硫氰酸铵、氨水、硫氰酸红霉素肟合并至水杂质中。(1) 进料量【计算过程】红霉素肟

25、的量：256.39水杂质总量硫氰酸铵的量：27.43硫氰酸红霉素肟的量：14.55氨水的量：0.63其中水杂质的量：61.28水杂质总量：27.43+14.55+0.63+61.28=103.89二氯甲烷的量加入二氯甲烷的量：300 L游离反应后二氯甲烷的量：1455.00二氯甲烷总量：3001.33+1455.00=1854加入水的量：1500 L水的总量150001.00=1500 (2) 出料量【计算过程】有机层红霉素肟的量：256.3999%=253.83湿料红霉素肟中水的含量：256.390.5%=1.28二氯甲烷的量：185497%=1798.38水层（水杂质）硫氰酸铵的量：27.

26、43硫氰酸红霉素肟的量：14.55氨水的量：0.63其中水杂质的量：61.28饮用水的量：3000水杂质总量：27.43+14.55+0.63+61.28+3000=3103.89表3-4 萃取洗涤的物料衡算一览表操作过程物料名称质量(kg)质量百分比(%)密度(kg/L)体积(L)进料红霉素肟256.394.921.28200.30二氯甲烷1854.0035.561.33399.25水杂质103.891.991.00103.89饮用水3000.0057.531.003000.00总计5214.28100.004573.93出料红霉素肟253.834.921.28198.30二氯甲烷1798.

27、3834.871.331357.27水杂质3103.8960.181.003103.89总计5157.38100.004535.953.5.3 冷却浓缩(1) 总物料平衡：F1+F2=F3+F4(2) 各组分平衡：红霉素肟 253.83(F2)99%=251.29(F3)二氯甲烷 397.50(F1)+1798.38(F2)=X(F4) 水 0.04(F1)+1.28 (F2)=0.25(F3)+Y(F4)综合上述方程式可求得：冷凝后二氯甲烷物料(F4)中二氯甲烷的量X(F4)=2195.88；水的含量Y(F4)=1.07。表3-5 浓缩工序的物料衡算一览表操作过程物料名称质量(kg)质量百分

28、比(%)密度(kg/L)体积(L)进料红霉素肟253.8310.361.28198.30二氯甲烷1798.3873.371.331357.27含水量，水1.280.051.001.28新加二氯甲烷397.5016.221.33300.00总计2450.99100.001856.81出料红霉素肟251.2910.271.28196.32二氯甲烷2195.8889.731.331657.27总计2447.17100.001853.593.5.4 醚化和硅烷化 化学方程式：分子量： 748.94 790.01化学方程式：分子量： 790.01 979.44 (1) 进料量说明：在以红霉素肟的量为计算

29、基准的基础上，根据投料比及物料的规格算出其余各物料的投料量。浙江工业大学曾对“红霉素肟的醚化保护过程”进行研究，表明当催化剂吡啶盐酸盐的摩尔量为红霉素肟的1.5倍时，反应得到的产品纯度和收率均较高，目前这项工艺已被国内许多药厂运用于实际生产之中。【计算过程】红霉素肟化学纯量：251.29 99%红霉素肟的粗投料量：251.29/99%= 253.83其中杂质含量：253.83-251.29=2.54 二氯甲烷化学纯量：397.5099.95%=397.30二氯甲烷的粗投料量：397.50其中水含量：397.50-397.30=0.202-乙氧基丙烯化学纯量：251.291.586.13/748.94=28.9099.5% 2-乙氧基丙烯的粗投料量：28.90/99.5%= 29.05其中杂质含量：29.05-28.90=0.15