最新上半年fda批准的重要新制剂汇总.docx

1、最新上半年fda批准的重要新制剂汇总2009上半年FDA批准的重要新制剂2009上半年FDA批准的重要新制剂2009 年上半年，美国食品药品管理局 (FDA)共批准了12个重要新制剂。本文按获批时间，就这些新制剂的情况作一概要介绍。盐酸胺碘酮(amiodarone hydrochloride)新静脉内注射剂NexteronePrism制药公司开发，2009年1月获得批准，用于治疗和预防对其它抗心律失常药物没有适当响应的频繁复发的心室纤维性颤动和血液动力学不稳定的室性心搏过速。盐酸胺碘酮虽在美国早就由惠氏制药公司上市(后许可给赛诺菲安万特公司销售，商品名Cordarone)，但Ncxterone

2、却是该药的一种无共溶剂新型静脉内注射用处方。作为成功克服了长期困扰医药界的盐酸胺碘酮静脉内注射剂溶解度问题的第一个产品，Nex?鄄terone内因已不含有共溶剂聚山梨醇酯80(polysorbate80)和苄醇(benzyl alcoho1)，所以没有在与塑料制品和离子输液上的稳定性和可配伍性等许多用药方面的局限。相比之下，传统盐酸胺碘酮静脉内注射剂的标签中则明确列有这些用药局限。更重要的是，由于Nexterone不含苄醇，故其批准标签中已无有关会致新生儿发生致死性的喘息综合征的特别警告内容。Nexterone不仅提高了盐酸胺碘酮静脉内注射剂的安全性，且还因在稳定性和可配伍性方面获得改善，所以

3、能在此类注射剂中首次以预混、易于使用的小瓶和预灌封注射器的制剂形式面市。Nexterone将仅供医院使用，具有迅速替代传统盐酸胺碘酮静脉内注射剂以及最终迫使传统盐酸胺碘酮静脉内注射剂退出市场的深厚潜力。Nex?鄄terone原是由CyDex制药公司应用其专有CAP?鄄TISOL技术平台研究出的一种盐酸胺碘酮静脉内用新处方。不过，该公司已于2006年初将此制剂的全球开发和商业权益许可给了Prism制药公司。与静脉内给药盐酸胺碘酮相关的最严重副反应是低血压、心搏停止电机械分离、心原性休克、充血性心力衰竭、心搏徐缓、肝酶水平异常、室性心搏过速和房室阻滞。在临床研究中，有9的患者因副反应中止了静脉内用

4、盐酸胺碘酮治疗，致使中止治疗的最常见副反应为低血压(致中止率16)、心搏停止电机械分离(12)、室性心搏过速(11)和心原性休克(1)。Nexterone禁忌用于已知对碘过敏或伴心原性休克、显著窦性心搏徐缓以及具、度房室阻滞(除非已安装有功能性起搏器)患者。阿达帕林过氧化苯甲酰(adapalene-ben?鄄zoylperoxide)复合凝胶剂EpiduoGalderma公司开发，2009年1月获得批准，用于一日1次涂敷使用治疗12岁及以上寻常痤疮患者的轻至中度痤疮，包括炎症性和非炎症性损害。Epiduo含有01的阿达帕林和25的过氧化苯甲酰，是现在美获得批准的第一个由维甲酸类药物和过氧化苯甲

5、酰组成的痤疮局部治疗复合制剂。Epiduo没有会促使抗生素耐药性发展的证据。痤疮由多种因子引致，故传统上多依赖合并疗法。有关共识指南推荐，大多数痤疮患者应选用一种局部用维甲酸类药物和一种抗微生物药物作为一线疗法。阿达帕林和过氧化苯甲酰都是已获广泛应用的痤疮治疗药物，而Epiduo因同时含有这两药物，能较单用阿达帕林或单用过氧化苯甲酰更有效和更迅速地减少总痤疮损害，但耐受性却未下降。Epiduo也能简化痤疮治疗方案，由此潜在提高患者的依从性。一项在517例患者中进行的期试验结果证实，Epiduo治疗12周能够中值减少50以上的总痤疮损害计数。相比之下，单用阿达帕林和单用过氧化苯甲酰的相应指标值分

6、别为354和356。Epiduo的疗效显著更好，且显效也更快，18的患者用药1周后的痤疮损害便获得了显著改善。一项长期安全性和疗效评价研究还显示，Epidouo用药患者因副反应中止治疗比例低至2。另外，452例患者中没有一人由于疗效缺乏而退出研究。Epiduo治疗52周间的耐受性很好，副反应亦少，绝大多数用药者报告的只是轻度皮肤症状。后者中最常见的是皮肤发红、脱皮、干燥、针刺感和灼烧感，但一般都会在用药4周内自行缓解。盐酸奥昔布宁(oxybutynin chloride)10凝胶剂GelniqueWatson制药有限公司开发，2009年1月获得批准，用于治疗膀胱过度活跃综合征患者的尿急迫性尿失

7、禁、尿急迫感和尿频症状。Gelnique是迄今在美获准治疗膀胱过度活跃综合征的第一个和唯一一个局部用凝胶制剂，具有使用简便和耐受性优异的显著特点。Gelnique的上市将为膀胱过度活跃综合征患者提供一种有望替代口服药物的新的、有效的治疗选择。Gelnique经皮释药，药物不会经历肝代谢，故可大大降低治疗的副反应，特别是口干和便秘的发生率。Gelnique为一速干型的澄清、五色和无味的水醇性凝胶剂，以一日1次1 g(约1 mL，含盐酸奥昔布宁100mg)涂敷在大腿、腹部、上臂或肩部方案使用。涂敷在皮肤上的Gelnique会在24小时内以恒定速率向血流释放稳定剂量的盐酸奥昔布宁，由此产生治疗效应。

8、Gelnique也已经一项药理学研究显示，其吸收不受用药前、后的淋浴(长达1小时)或日晒(30分钟)因素的影响。FDA是主要依据一项期、随机、双盲、安慰剂对照、平行组临床试验数据作出Gelnique批准决定的。该关键试验共有789例具膀胱过度活跃综合征体征和症状患者，他们分别接受Gelnique或安慰剂治疗12周。结果证实，Gelnique组患者的疾病症状，包括尿失禁发作次数、排尿频率和每次排尿量都获得了较之安慰剂组显著更大的改善。研究还发现Gelnique的耐受性非常好，副反应发生率低且无治疗相关严重副反应。Gelnique治疗的最常报告副反应是口干(69)和用药部位反应(54)。右兰索拉唑

9、(dexlansoprazoleKapidex)缓释胶囊武田药品工业公司开发，2009年1月获得批准，用于一日1次口服治疗非糜烂性胃食管返流病相关的胃灼热症状以及用作所有严重程度的糜烂性食管炎治愈和治愈维持疗法。右兰索拉唑缓释胶囊有30mg和60mg两种剂量规格，是迄今在美获得批准的第一个右兰索拉唑制剂，同时也是目前唯一一个以“双重缓释”处方制备、能以两种不同速率释药的质子泵抑制剂。右兰索拉唑是兰索拉唑(1ansoprazole)的对映异构体，它们都属质子泵抑制剂，能够通过关闭胃中酸泵、由此减少酸生产而帮助食管免受胃返流物的影响。右兰索拉唑缓释胶囊因含有两种类型的包衣颗粒，故在血药浓度对时间曲

10、线上表现出有两个明显峰值：第一个峰值出现在用药后12小时，第二个峰值出现在45小时内。右兰索拉唑缓释胶囊的药动学性质不受进食因素的影响。右兰索拉唑缓释胶囊是主要依据在20个国家进行的、合计包括约6000例糜烂性和非糜烂性胃食管返流病患者的多项研究数据获得FDA批准决定的。其中两项同一设计的8周、双盲、随机、对照试验比较了右兰索拉唑缓释胶囊和兰索拉唑治疗糜烂性食管炎的疗效，结果显示，右兰索拉唑缓释胶囊30mgd治疗能够获得较之兰索拉唑60mgd更高的总治愈率(两项研究数值分别为87：85和85：79)，而这两药物的耐受性则相似且均好。另一项为期6月期的糜烂性食管炎治愈维持疗法研究确认，右兰索拉唑

11、缓释胶囊30mgd治疗可较安慰剂产生一致更高的总治愈维持率以及胃灼热缓解功效。对已被认明胃灼热是主要症状、但还没有食管糜烂现象的胃食管返流病患者进行的一项4周试验也证实，右兰索拉唑缓释胶囊治疗能较安慰剂统计学显著性提高24小时内无胃灼热中值天数。右兰索拉唑缓释胶囊的耐受性很好且类似于兰索拉唑，临床试验中最常报告的副反应是轻至中度的腹泻、腹痛、恶心、上呼吸道感染、呕吐和肠胃气胀。骨化三醇(calcitrio1)油膏VecticalGalderma Lab有限公司开发，2009年2月获批，用于治疗成人轻至中度斑块型牛皮癣。Vecti?鄄cal的剂量规格为3mcgg，以一日2次涂敷方式使用，每周涂敷

12、量推荐不超过200g，同时患部涂敷Vecticai后应尽力避免过度暴露于自然或人工日光下。骨化三醇属维生素D3类物质，是一种天然发生的维生素D3的活性形式，能通过结合至角化细胞(皮肤细胞)上的维生素D受体而帮助调控过量的皮肤细胞生产。Vectical不仅是FDA迄今批准的第一个维生素D3类物质油膏，也是目前已经临床试验显示用于敏感皮褶区域时的耐受性亦好的唯一一个维生素D3，类物质制剂。Vectical的获准上市能为轻至中度斑块型牛皮癣患者提供一种长期治疗安全并有效的新选择。Vectical是主要依据两项合计包括800多例患者的8周、赋形剂对照研究数据获得FDA批准决定的。其中第一项试验结果显示

13、，Vectical治疗2周即可改善轻至中度斑块型牛皮癣的严重程度，且此疗效能在整个8周研究期内得以维持。至试验结束时，Vectical和赋形剂两组中达到治疗成功(综合严重程度得分为清除最小化)的患者比例分别为34和22。另外，Vectical、治疗组中有23的患者同时达到了治疗成功和疾病严重程度改善2级以上。第二项试验结果与第一项试验发现相似。Vectical治疗相关副反应事件与赋形剂相似，主要副反应有实验室检查值异常、尿异常、高尿钙症、瘙痒和皮肤不适。一项52周的长期安全性研究还显示，Vectical连续用药52周安全且副反应事件与8周研究观察到的一致。Vectical用药也会致使血钙水平一

14、过性地升高，但其长期治疗对患者的钙内平衡没有临床显著的影响。海兰G-F 20(hylanG-F 20)凝胶剂Synvisc-One健赞公司开发，2009年2月获批，用于单次关节内注射缓解已对保守的非药物疗法和单纯止痛药如对乙酰氨基酚(acetaminophen)等治疗没有适当响应的骨关节炎患者的膝疼痛。海兰G-F 20是一种透明质酸钠多聚体，而Synvisc-One则为迄今FDA批准治疗骨关节炎膝疼痛的唯一一个单次注射用黏弹性补充疗法药物。Synvisc-One不仅单次6mL注射即能提供长达6个月的疼痛缓解作用，且也具减少总医疗成本和患者就诊负担的药物经济学益处。Synvisc-0ne是同为健

15、赞公司的Synvisc的改进型替代产品。Synvisc于1997年获得批准，获准用法为每2月注射1次2mL共3次。但Synvisc-One能简化治疗方案，以与Synvisc相同的内容物和总剂量(即6mL)单次注射方式使用。针对骨关节炎患者关节中的滑液多有降解这一事实，临床上常采用向膝关节注射透明质酸(hyaluronic acid)或其衍生物如海兰G-F 20等以替代滑液的黏弹性补充疗法，后者具有缓解关节疼痛和改善膝关节对震动的吸收能力。Synvisc-One的标签中推荐，接受该药注射患者应尽量在此后的约48小时内避免进行过重或过长时间的负重活动。Synvisc-One治疗最常报告的局部副反应

16、是一过性的轻至中度关节痛、关节炎和关节病以及注射部位疼痛和关节渗液等。Synvisc-One没有严重副反应，重复给药亦不影响其安全性。Synvisc-One的不计因果关系的最常见系统副反应包括头痛、背痛、鼻咽炎和流感样症状。不过，这些系统副反应的发生率在临床试验中与安慰剂组相似。氨氯地平-缬沙坦-氢氯噻嗪(amlodipine-valsartan-hydrochlorothiazide)复合片剂Exforge?鄄HCT诺华公司开发，2009年4月获得批准。Ex?鄄forgeHCT是一含有钙通道阻滞剂氨氯地平、血管紧张素受体阻滞剂缬沙坦和利尿药氢氯噻嗪的固定剂量复合片剂，用于一日1次口服治疗虽经

17、使用该制剂中任两组分联合治疗、但仍不能成功控制血压的中至重度高血压患者。氨氯地平、缬沙坦和氢氯噻嗪均是各自所属抗高血压药物类别中的最常处方药物，而Exforge HCT则是迄今在美获得批准的第一个“三合一”类抗高血压复合制剂。为达到血压控制目标，大多数高血压患者需同时服用一种以上的药物，重度高血压患者甚至需同时服用三种或更多种的药物。ExforgeHCT不仅能简化抗高血压用药方案，且对中至重度高血压患者(收缩压145-200mmHg，舒张压100120mmHg)的强力降压作用也已得到临床研究的确认。一项总计包括2000多例患者的大型试验显示，使用最高剂量的ExforgeHCT(氨氯地平10mg

18、缬沙坦320mg氢氯噻嗪25mg)治疗能较使用该制剂中任两组分同剂量治疗再额外降低18-29的收缩压和1932的舒张压。具体数值是：ExforgeHCT治疗的收缩压舒张压降低值较缬沙坦320mg氢氯噻嗪25 mg大7650mmHg，较氨氯地平10mg缬沙坦320mg大6233mmHg，较氨氯地平10mg氢氯噻嗪25 mg大8253mmHg。动态血压监测结果还证实，Ex?鄄forgeHCT一日1次用药的降压作用能够持续24小时。盐酸吡格列酮-盐酸甲福明(pioglitazone?鄄hy-drochloride-meformin hydrochloride)复合缓释片Ac-to plusmet X

19、R武田药品工业公司开发，2009年5月获得批准，用作饮食和运动疗法的附加疗法治疗已在同时服用盐酸吡格列酮和盐酸甲福明、或单用盐酸吡格列酮或单用盐酸甲福明不能适当控制血糖水平的2型糖尿病患者。Acto plus met XR的缓释性质实由其内含的缓释盐酸甲福明所产生，而此盐酸甲福明缓释处方是由Watson制药公司开发并许可给武田药品工业公司的。Acto plus met XR为一日1次口服用药，是在美获得批准的第一个含缓释盐酸甲福明的抗糖尿病复合制剂。Acto plus met XR的两种活性组分盐酸吡格列酮和盐酸甲福明均为临床最常用的抗糖尿病药物之一。其中盐酸吡格列酮靶向胰岛素抗性，以使机体能

20、更有效地利用胰岛素；而盐酸甲福明主要通过减少肝糖输出发挥抗糖尿病作用。盐酸吡格列酮和盐酸甲福明合用具有协同效应，故能更好地管理2型糖尿病患者的血糖水平。但Acto?鄄plus met XR不应用于具肾病或80岁及以上且伴肾功能损害的2型糖尿病患者；用于充血性心力衰竭患者时也须谨慎。拉莫三嗪(1amotrigine)缓释片Lamictal XL葛兰素史克(GSK)公司开发，2009年5月获得批准，用作13岁及以上癫痫患者部分癫痫发作(无论有否继发性的全身癫痫发作)的附加治疗药物。LamietalXL为一日1次口服用肠衣片，片心含有拉莫三嗪的缓释处方。Lamictal XL系利用GSK公司自己开发

21、的一种被称之为Diffcore的新型专有释药技术制成，片剂两面的肠衣上各有一个特殊设计的孔同，使得药物能在胃中酸性环境下以受控方式缓慢释放。FDA是主要依据一项国际性、多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验数据作出Lamictal XL批准决定的。该试验代号为ARMOR研究，共包括236例虽在服用由12种抗癫痫药物组成的稳定方案治疗、但仍不能适当控制部分癫痫发作的13岁及以上癫痫患者。这些患者在研究的8周基线期内至少发生过8次部分癫痫发作，其中部分癫痫发作次数达4-6次周者被随机指定分别加用Lamictal XL或安慰剂，正式进入由7周剂量滴定期和12周维持治疗期组成的治疗期。研究结果显示，在整个

22、19周治疗期内，Lamictal XL和安慰剂两组患者的部分癫痫发作频率分别降低了47和25。另一项代号为COMPASS的开放性研究在44例13岁及以上癫痫患者中评价了自每日2次服用即释型拉莫三嗪制剂至改用等日剂量的LamictalXL后的药动学参数，结果发现两种拉莫三嗪制剂治疗维持的最低血药浓度相似，且此观察不受合用的其它抗癫痫药物的影响。两项研究都未观察到拉莫三嗪组发生严重皮疹病例，但这种风险不能排除(任一拉莫三嗪制剂标签中均带有相关黑框警示栏)。Lamictal XL治疗的最常见副反应包括头晕、腹泻、虚弱疲劳、共济失调平衡困难、震颤、潮热、复视、恶心、情绪低落、肌痛和神经过敏。布洛芬(i

23、buprofen)静脉输注剂CaldolorCumberland制药公司开发，2009年6月获得批准，用于经静脉内输注给药缓解轻至中度疼痛和作为阿片类止痛药物的附加用药缓解中至重度疼痛以及治疗发热。布洛芬属常用非甾体抗炎、镇痛、解热药物，而Caldolor则是迄今FDA批准的第一个布洛芬注射用制剂，可为不能或不便使用口服药物患者提供一种新的疼痛缓解或发热治疗选择。Caldolor也是迄今在美获得批准的第一个静脉输注用发热治疗药物。但Caldolor仅被批准用于成人住院患者。Caidolor缓解疼痛的获准剂量方案为：每隔6小时以30分钟以上时间静脉输注400-800mg；治疗发热的获准剂量方案是

24、：先以30分钟以上时间静脉输注400mg，然后再按需每隔4-6小时给药400mg或每隔4小时给药100200mg。总计包括1400多例住院患者的临床试验已经证实，Caldolor缓解疼痛和治疗发热安全、有效。其中一项期研究结果显示，Caldolor能够显著降低接受选择性腹式子宫切除术等术后患者在前24小时内的疼痛强度，同时显著减少他们对按需吗啡(morphine)止痛疗法的需求。对各种发热患者进行的临床试验结果也显示，Caldolor可较安慰剂显著降低体温。上述研究均未发现Caldolor治疗有严重副反应。Caldolor禁忌用于哮喘和荨麻疹患者，用于具充血性心力衰竭、肾功能损害、存在血凝风险

25、或有既往溃疡或胃肠道出血史患者时也应谨慎。Caldolor在临床对照试验中的最常报告副反应是恶心、肠胃气胀、呕吐和头痛。Caldolor亦可能与高血压、严重皮肤反应和严重变应反应有关，故治疗期间应对患者血压进行监测。双氯芬酸钾(diclofenac potassium)充液软胶囊剂ZipsorXanodyne制药有限公司开发，2009年6月获得批准，用于缓解18岁及以上成人的轻至中度急性疼痛。Zipsor的剂量规格为25mg胶囊，是迄今在美获得批准的第一种和唯一一种口服非甾体抗炎药物充液软胶囊制剂。Zipsor也是现在美国获得批准的有效剂量强度最低(25mg)的一种双氯芬酸钾制剂。FDA相关指

26、南推荐，应以最低有效剂量并在最短治疗期内使用非甾体抗炎药物。Zipsor的耐受性通常很好，其缓解轻至中度疼痛的疗效和安全性已得到两项合计包括近320例囊肿切除术后患者的多剂量临床试验的证实。Novartis公司先前已在美国获准销售一种双氯芬酸钾50mg片剂Cataflam，用于治疗原发性痛经以及缓解骨关节炎和类风湿性关节炎患者的轻至中度疼痛与疾病体征和症状。与所有非甾体抗炎药物一样，Zipsor也可能提高心脏病发作和中风几率，并会引致无前兆的严重皮肤反应或胃肠道出血和溃疡等潜在致死性副反应。Zipsor用于正服用阿司匹林(aspirin)或其它血液减薄剂以及老年患者时的胃出血和溃疡风险最高。Z

27、ipsor不可用于对阿司匹林敏感哮喘患者。地塞米松(dexamethasone)07mg玻璃体内埋植剂Ozurdex眼力健有限公司开发，2009年6月获得批准，用于治疗视网膜分支静脉闭塞或视网膜中央静脉闭塞所致黄斑水肿。视网膜分支静脉闭塞和视网膜中央静脉闭塞统称为视网膜静脉闭塞，后者是继糖尿病性视网膜病后的第二常见视网膜血管疾病，为致视力丧失的主要原因之一。Ozurdex是FDA迄今批准治疗视网膜静脉闭塞相关黄斑水肿的第一个和唯一一个药物。Ozurdex以向玻璃体内注射方式使用，其活性成分地塞米松是一强效皮质激素类药物。Ozurdex系应用眼力健有限公司自己的专有No?鄄vadur固体聚合物释

28、药系统制备，属生物可降解性埋植剂，注射到眼背部的玻璃体腔内后能缓慢释放地塞米松，进而达到治疗视网膜静脉闭塞所致黄斑水肿、改善患者视敏度的目的。Ozurdex释药初期较快，由此形成的高浓度地塞米松可有效减少视网膜静脉闭塞相关黄斑水肿，随后提供的一致的低水平地塞米松则能维持控制水肿并有助于提高治疗的安全性。Ozurdex的疗效已在两项合计包括约1300例患者的多中心、双盲、随机、平行组研究中得到评价。每一项研究和对两项研究的合并分析均显示，Ozurdex治疗2个月内能使20-30的患者达到以最佳矫正视敏度衡量的15个字母(3线)的改善，且此改善可维持13个月。Ozurdex治疗前6个月内的最常见副反应包括眼内压升高(25)、结膜出血(20)、眼痛(7)、结膜充血(7)、眼高血压(4)、白内障(4)、玻璃体脱离(3)和头痛(3)。Ozurdex禁忌用于存在或疑有眼或眼周感染患者。