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1、论他汀类药物的基本骨架及其结构与药效的关系论他汀类药物的基本骨架及其结构与药效的关系目录：论他汀类药物的基本骨架及其结构与药效的关系【摘要】他汀类药物泛指羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，能够调节低密度脂蛋白（LDL-C）胆固醇水平。由于他汀类药物安全有效、不良反应少，在临床上，他汀类药物广泛应用于高脂血症的治疗。近年来，对他汀类药物的开发是降血脂药物研究的热点之一。为探究他汀类药物的构效关系，本文将从其基本骨架、构效关系、溶解性、亲脂亲水性等方面进行论述。【关键字】基本骨架 降脂性 构效关系 1.对他汀类药物的基本介绍他汀类药物可分为天然化合物(如洛伐他丁、辛伐他汀、普伐他汀

2、、美伐他汀)和完全人工合成化合物(如氟伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、罗伐他汀、pitavastatin)1.1已上市或正在开发的他汀类药物 目前，已上市或正处于开发中的他汀类药物包括：洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀等，具体情况详见表1 表1 他汀类药物概况 药名 英文名 商品名 上市时间(年) 洛伐他汀 Lovastatin 美降之 1987 辛伐他汀 Simvastatin 舒降之 1988普伐他汀 Pravastatin 普拉固 1989 氟伐他汀 Fluvastatin 来适可 1994 阿托伐他汀 Atorvastatin 立普妥 1997 西立伐他汀 Cerivastat

3、in 拜斯亭 1997 罗伐他汀 Rosuvastatin - 2003 匹伐他汀 Pitavastatin - 处于注册前 1.2作用此类药物通过竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶(HMG-CoA)还原酶，阻断细胞内羟甲戊酸代谢途径，使细胞内胆固醇合成减少，从而反馈性刺激细胞膜表面（主要为肝细胞）低密度脂蛋白受体数量和活性增加、使血清胆固醇清除增加、水平降低。他汀类药物还可抑制肝脏合成载脂蛋白B-100，从而减少富含甘油三酯AV、脂蛋白的合成和分泌。他汀类药物除降低胆固醇、甘油三酯、预防中风发作、降低缺血性心脏病病人做冠脉搭桥手术的必要以外，还具有抗增殖作用；并具有免疫抑制性，因而可能成为器官

4、移植后排斥疗法的常规药物。另有因为它们能使中枢神经系统的载脂蛋白E4水平下降。作用过程如下： 他汀类药物靶器官为肝脏，其结构与 HMC-CoA相似，可在胆固醇合成的早期阶段竞争性抑制 HMC-CoA 还原酶活性，从而降低LDL-C的浓度。负反馈调节使肝细胞表面LDL受体代偿性增加，致使血浆LDL降低，继而导致VLDL代谢加快。1.3.应用前景他汀类药物除降低胆固醇、甘油三酯、预防中风发作、降低缺血性心脏病病人做冠脉搭桥手术的必要以外，还具有抗增殖作用；并具有免疫抑制性，因而可能成为器官移植后排斥疗法的常规药物。另有因为它们能使中枢神经系统的载脂蛋白E4水平下降。这些将扩大HMG-CoA还原酶抑

5、制剂的临床适应症，其市场正不断扩大，其主要的研究领域有：1 骨质疏松症；2 老年痴呆症治疗；3心脏病治疗；4 器官移植；5 中风治疗；6 糖尿病治疗2.基本骨架以下为他汀类药物的几种结构阿托伐他汀匹伐他汀结合以上两种他汀类药物的结构，可以总结出其基本骨架如下：A部分：一个与HMG结构类似的、-二羟基戊酸结构，他汀类药物的药效基团。B部分：疏水性环状结构，决定药物与还原酶的结合。环上的取代基决定药物溶解性和药动力学特性。C部分：上述二者之间的连接部分，可以是乙基、乙烯基、乙炔基等。3.构效关系A部分：分为内酯结构（活性较低），开环结构。构象：两个羟基位于两手性碳上并处于顺式、 -羟基为R构型才能

6、保证药物活性。，-二羟基戊酸是发挥抑制活性的必需基团，对HMG-CoA还原酶有抑制作用。通过该基团，他汀发挥抑制胆固醇合成，降低血清胆固醇水平。给药后在体内开环转化为有效的羟基酸。B部分：以共价键连接到3,5-二羟基庚酸上的疏水性环状结构，为一个憎水性的刚性平面结构，可分为苯环，萘环、脱氢萘环、芳杂环和稠杂环等（一般稠合苯环或稠杂环的活性优于相应的苯环或芳杂环。），它在药物与还原酶的结合中起重要作用。取代基可分为：邻位1：苯基（4-氟苯基活性最佳）、环己基、环己甲基邻位2：异丙基（代谢稳定）、环丙基、螺戊烷其他位：极性取代基（抑制作用加强）取代基如下图所示： 其他位 邻位2 邻位1C部分：可分

7、为较高活性的乙烯基（反式具高活性）、乙基以及较低活性的乙炔基、氧亚甲基。为母环上的取代基，它们决定药物溶解性和药动学性质。连接A和B部分的最佳长度为两个碳原子的长度，以乙烯基或乙基为最佳，若以乙炔基或氧亚甲基取代则活性明显下降。若为乙烯基时。A和B部分需处于反式位置，若为顺式则会导致活性明显下降。C部分结构举例：阿托伐他汀：氟伐他汀3.1理化性质及药动学特性相较于洛伐他汀与辛伐他汀，普伐他汀结构中用羟基取代前两者中的一个甲基，亲水性较大。氟伐他汀和之后开发的他汀类药物在疏水性环状结构中均有氟苯取代基，表现出两亲性。而舒瑞伐他汀引入甲磺酰胺基，具有较强的亲水性。由结构导致的不同亲水/亲脂性决定了

8、药物在体内跨膜转运的方式，影响吸收、分布、肝脏提取及代谢排泄的不同特征。3.1.1.溶解度市售类他汀类药物中除洛伐他汀、辛伐他汀外，其余均成钠盐或钙盐，成钠盐的药物均能溶于水，成钙盐的药物在水中的溶解度较低。3.1.2.亲脂性洛伐他汀、辛伐他汀为内酯化合物，logD值较大，亲脂性较强，其余他汀类药物均为开环羟基酸化合物，相应logD值较小，亲脂性较弱，其中普伐他汀、瑞舒伐他汀因疏水性环状结构上分别各有一个羟基及甲磺酰胺基，使得这两个药物表现为亲水。3.1.3.吸收方面市售他汀类药物均由小肠吸收，匹伐他汀在结肠中也有少量吸收。药物溶解及亲水/亲脂性决定了药物的吸收程度。所有药物给药后均迅速吸收，

9、在4h内达峰，吸收率3098。普伐他汀、瑞舒伐他汀水溶性好，在胃肠道能迅速溶解，但不易通过被动扩散透膜主要是通过主动转运进入肝细胞。氟伐他汀的两亲性使其易于溶解，同时也能通过被动扩散透膜。由于肝首过提取，除西立伐他汀生物利用度为60外，其余他汀类药物的利用率均较低。洛伐他汀与辛伐他汀进入体内后会首先转换成有效的抑制剂，再通过被动扩散透膜吸收4.总结他汀类药物特殊的结构决定了其发挥药效的有效性。除氟伐他汀外，他汀类类药物吸收不完全。除普伐他汀外，大多与血浆蛋白结合率较高。辛伐他汀（Simvastatin是洛伐他汀（Lovastatin）的甲基化衍化物，美伐他汀（Mevastatin，）药效弱而不

10、良反应多，未用于临床，目前主要用于制备它的化衍化物普伐他汀（Pravastatin）。洛伐他汀和辛伐他汀口服后要在肝脏内将结构中的其内酯环打开才能转化成活性物质；相对于洛伐他汀和辛伐他汀，普伐他汀本身为开环羟酸结构，在人体内无需转化即可直接发挥药理作用，且该结构具有亲水性，不易弥散至其他组织细胞，极少影响其他外周细胞内的胆固醇合成。对于他汀类药物的开发，改造母环是其研究热点，在设计新药时，除包括基本结构外，还应适当引入极性取代基，增加亲水性，以提高药物溶解度和肝脏提取率。5【参考文献】1.周小华、 周天红 .辛伐他汀5mg与普伐他汀10mg治疗高胆固醇血症的比较J 中国新药与临床杂志. 1998.17:152-1532. 罗雪琚.舒降之临床应用进展J，心血管病学进展，1998.19:65693.Lusis AJ.Atherosclerosis J.Nature，2000,407:2344.张美慧、梁大伟.他汀类化合物构效关系研究进展.中国药物化学杂志，2014,45.吴万泰.羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂发展与构效特征.中国新药与临床杂志.2000.5.19(3)214-2166.尤启东.他汀类药物作用模式和构效关系研究进展.中国药学杂志，2003,6