医疗器械临床试验设计指导原则.docx

1、医疗器械临床试验设计指导原则附件医疗器械临床试验设计指导原则医疗器械临床试验是指在具备相应条件的临床试验机构中， 对拟申请注册的医疗器械在正常使用条件下的安全有效性进行 确认的过程。临床试验是以受试人群（样本）为观察对象，观察 试验器械在正常使用条件下作用于人体的效应或对人体疾病、 健 康状态的评价能力，以推断试验器械在预期使用人群 （总体） 中 的效应。由于医疗器械的固有特征，其试验设计有其自身特点。本指导原则适用于产品组成、设计和性能已定型的医疗器 械，包括治疗类产品、诊断类产品，不包括体外诊断试剂。本指导原则是供申请人和审查人员使用的技术指导文件， 不 涉及注册审批等行政事项， 亦不作为

2、法规强制执行， 如有能够满 足法规要求的其他方法， 也可以采用， 但应提供详细的研究资料 和验证资料。应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。一、医疗器械临床试验目的临床试验需设定明确、 具体的试验目的。 申请人可综合分析 试验器械特征、非临床研究情况、 已在中国境内上市 （下文简称 已上市）同类产品的临床数据等因素， 设定临床试验目的。 临床 试验目的决定了临床试验各设计要素， 包括主要评价指标、 试验设计类型、对照试验的比较类型等，进而影响临床试验样本量。 不同情形下的临床试验目的举例如下：（一）当通过临床试验确认试验器械在其预期用途下的安全 有效性时，若更关注试验器械的疗效是否可满足临床

3、使用的需 要，其临床试验目的可设定为确认试验器械的有效性是否优于 /等效于 /非劣于已上市同类产品，同时确认试验器械的安全性。此 时，临床试验的主要评价指标为有效性指标。（二）当通过临床试验确认试验器械在其预期用途下的安 全有效性时，若更关注试验器械的安全性是否可满足临床使用 的需要，其临床试验目的可设定为确认试验器械的安全性是否 优于 /等效于 / 非劣于已上市同类产品， 同时确认试验器械的有效 性。此时，临床试验的主要评价指标为安全性指标，以乳房植 入体为例，临床试验通常选择并发症发生率（如包膜挛缩率、 植入体破裂率）作为主要评价指标。（三） 对于已上市产品增加适应症的情形， 临床试验目的

4、可 设定为确认试验器械对新增适应症的安全有效性。 例如， 止血类产品在已批准适用范围（如普通外科、妇产科）的基础上，增加 眼科、神经外科、泌尿外科使用的适应症。（四） 当已上市器械适用人群发生变化时， 临床试验目的可 设定为确认试验器械对新增适用人群的安全有效性。 例如膜式氧 合器产品，在原批准适用范围的基础上新增体重w 10kg的适用人 2 群；又如治疗类呼吸机在已批准的适用于成人的基础上新增适用 于儿童的适用范围。（五） 当已上市器械发生重大设计变更时， 可根据变更涉及 的范围设定试验目的。 例如冠状动脉药物洗脱支架平台花纹设计 发生改变时， 临床试验目的可设定为确认变化部分对于产品安全

5、有效性的影响。（六）当已上市器械的使用环境或使用方法发生重大改变 时，试验目的可设定为确认产品在特定使用环境和使用方法下的 安全有效性。 例如： 已上市的植入式心脏起搏器通常不能兼容核 磁共振检查， 如申请兼容核磁共振检查， 其临床试验目的可设置 为对兼容核磁共振检查相关的安全有效性进行确认。二、临床试验设计的基本类型和特点（一）平行对照设计 随机、双盲、平行对照的临床试验设计可使临床试验影响因 素在试验组和对照组间的分布趋于均衡， 保证研究者、 评价者和 受试者均不知晓分组信息， 避免了选择偏倚和评价偏倚， 被认为 可提供高等级的科学证据， 通常被优先考虑。 对于某些医疗器械， 此种设计的可

6、行性受到器械固有特征的挑战。1.随机化 随机化是平行对照、配对设计、交叉设计等临床试验需要遵 循的基本原则，指临床试验中每位受试者均有同等机会（如试验组与对照组病例数为 1:1）或其他约定的概率（如试验组与对照组 病例数为n:1）被分配到试验组或对照组， 不受研究者和/或受试者 主观意愿的影响。随机化是为了保障试验组和对照组受试者在各 种已知和未知的可能影响试验结果的基线变量上具有可比性。非随机设计可能造成各种影响因素在组间分布不均衡， 降低 试验结果的可信度。 一方面， 协变量分析可能难以完全校正已知 因素对结果的影响； 另一方面， 未知因素对试验结果产生的影响 亦难以评价，因此， 通常不推

7、荐非随机设计。 如果申请人有充分 的理由认为必须采用非随机设计， 需要详述必须采用该设计的理 由和控制选择偏倚的具体措施。2.盲法如果分组信息被知晓， 研究者可能在器械使用过程中选择性 关注试验组，评价者在进行疗效与安全性评价时可能产生倾向 性，受试者可能受到主观因素的影响。 盲法是控制临床试验中因 “知晓分组信息 ”而产生偏倚的重要措施之一， 目的是达到临床试 验中的各方人员对分组信息的不可知。 根据设盲程度的不同， 盲 法可分为完整设盲、 不完整设盲和不设盲。 在完整设盲的临床试 验中，受试者、研究者和评价者对分组信息均处于盲态。在很多情形下， 基于器械及相应治疗方式的固有特征， 完整设盲

8、是不可行的。 当试验器械与对照器械存在明显不同时， 难以对研究者设盲， 例如膝关节假体， 试验产品和对照产品的外观可 4 能存在明显不同， 且植入物上有肉眼可见的制造商激光标记； 又 如血管内金属支架， 试验产品和对照产品的具体结构、 花纹不同。 此时， 建议尽量对受试者设盲， 即受试者不知晓其被分入试验组 或对照组， 并采用第三方盲法评价 （如中心阅片室、 中心实验室、 评价委员会等） 和盲态数据审核。 当试验器械形态与对照器械存 在明显不同且主要评价指标来自影像学数据时，难以对研究者、 评价者设盲，例如生物可吸收支架，当对照产品为金属支架时， 由于生物可吸收支架平台发生降解， 评估晚期管腔

9、丢失指标 （该 指标以影像学方式评价）时难以对评价者设盲。此时， 建议尽量 对受试者设盲， 并采用盲态数据审核。 上述由于器械的固有特征 而不对研究者设盲、 不对研究者和评价者设盲的情形， 均为不完 整设盲的临床试验设计。当试验组治疗方式 （含器械） 与对照组存在明显差异时，难 以对受试者、研究者、评价者设盲，只能采取不设盲的试验设 计，如介入治疗和手术治疗进行比较时、器械治疗和药物治疗 进行比较时。为最大程度地减少偏倚，可考虑采用以下方法： （1）在完成受试者筛选和入组前，受试者和研究者均不知晓分 组信息（即分配隐藏）；（ 2）在伦理许可的前提下，受试者在 完成治疗前，不知晓分组信息；（ 3

10、）采用盲态数据审核。申请人需要对采用不完整设盲或者不设盲试验设计的理由进行论述， 详述控制偏倚的具体措施 （如采用可客观判定的指标 5 以避免评价偏倚，采用标准操作规范以减小实施偏倚等） 。3.对照对照包括阳性对照和安慰对照 （如假处理对照、 假手术对照 等）。阳性对照需采用在拟定的临床试验条件下疗效肯定的已上 市器械或公认的标准治疗方法。对于治疗类产品， 选择阳性对照时， 优先采用疗效和安全性 已得到临床公认的已上市同类产品。 如因合理理由不能采用已上 市同类产品， 可选用尽可能相似的产品作为阳性对照， 其次可考 虑标准治疗方法。例如，人工颈椎间盘假体开展临床试验时，如 因合理理由不能采用已

11、上市同类产品，可选择临床广泛使用的、 对相应适应症的疗效已得到证实并被公认的产品。 又如， 治疗良性前列腺增生的设备在没有同类产品上市的情形下， 可采用良性 前列腺增生症的标准治疗方法 （经尿道前列腺电汽化术） 作为对 照。标准治疗方法包括多种情形， 例如， 对于部分临床上尚无有 效治疗方法的疾病， 其标准治疗方法可为对症支持治疗。 在试验 器械尚无相同或相似的已上市产品或相应的标准治疗方法时， 若 试验器械的疗效存在安慰效应， 试验设计需考虑安慰对照， 此时， 尚需综合考虑伦理学因素。 若已上市产品的疗效尚未得到临床公 认，试验设计可根据具体情形， 考虑标准治疗方法对照或安慰对 照，申请人需

12、充分论证对照的选取理由。 例如用于缓解疼痛的物 理治疗类设备 6 对于诊断器械， 对照需采用诊断金标准方法或已上市同类产品。（二）配对设计 对于治疗类产品，常见的配对设计为同一受试对象的两个 对应部位同时接受试验器械和对照治疗，试验器械和对照治疗 的分配需考虑随机设计。配对设计主要适用于器械的局部效应 评价，具有一定的局限性。例如，对于面部注射用交联透明质 酸钠凝胶的临床试验，配对设计在保证受试者基线一致性上比 平行对照设计具有优势，但试验中一旦发生系统性不良反应则 难以确认其与试验器械或对照器械的相关性，且需要排除面部 左右侧局部反应的互相影响。因此，申请人考虑进行配对设计 时，需根据产品特

13、征，综合考虑该设计类型的优势和局限性， 恰当进行选择，并论述其合理性。对于诊断器械，若试验目的是评价试验器械的诊断准确性， 常见的配对设计为同一受试者 /受试样品同时采用试验器械和诊 断金标准方法或已上市同类器械来进行诊断。（三）交叉设计在交叉设计的临床试验中， 每位受试者按照随机分配的排列 顺序，先后不同阶段分别接受两种或两种以上的治疗 /诊断。此类设计要求前一阶段的治疗 /诊断对后一阶段的另一种治疗 /诊断 不产生残留效应， 后一阶段开始前， 受试者一般需回复到基线状 态，可考虑在两个干预阶段之间安排合理的洗脱期。（四）单组设计 单组试验的实质是将主要评价指标的试验结果与已有临床 数据进行

14、比较，以评价试验器械的有效性 /安全性。与平行对照试验相比， 单组试验的固有偏倚是非同期对照偏倚， 由于时间上 的不同步，可能引起选择偏倚、混杂偏倚、 测量偏倚和评价偏倚 等，应审慎选择。在开展单组试验时， 需要对可能存在的偏倚进 行全面分析和有效控制。1.与目标值比较 与目标值比较的单组设计需事先指定主要评价指标有临床 意义的目标值， 通过考察单组临床试验主要评价指标的结果是否 在指定的目标值范围内，从而评价试验器械有效性 /安全性。当试验器械技术比较成熟且对其适用疾病有较为深刻的了解时， 或 者当设置对照在客观上不可行时 （例如试验器械与现有治疗方法 的风险受益过于悬殊， 设置对照在伦理上

15、不可行； 又如现有治疗 方法因客观条件限制不具有可行性等） ，方可考虑采用单组目标 值设计。考虑单组目标值设计时， 还需关注试验器械的适用人群、 主要评价指标（如观察方法、随访时间、判定标准等）是否可被 充分定义且相对稳定。为尽量弥补单组目标值设计的固有缺陷， 需尽可能采用相对客观、 可重复性强的评价指标作为主要评价指 标，如死亡、失败等；不建议选择容易受主观因素影响、可重复 性差的指标作为主要评价指标，如疼痛评分等。 8 目标值是专业领域内公认的某类医疗器械的有效性 /安全性评价指标所应达到的最低标准，包括客观性能标准（ Objectiveperformance criteria , OPC

16、） 和性能目标（ Performance goal, PG） 两种。目标值通常为二分类（如有效 /无效）指标，也可为定量指标，包括靶值和单侧置信区间界限（通常为 97.5%单侧置信区间界限）。目标值的构建通常需要全面收集具有一定质量水平及 相当数量病例的临床研究数据， 并进行科学分析 （如 Meta 分析）。 对临床试验结果进行统计分析时， 需计算主要评价指标的点估计 值和单侧置信区间界限值，并将其与目标值进行比较。由于没有设置对照组， 单组目标值设计的临床试验无法确证 试验器械的优效、等效或非劣效，仅能确证试验器械的有效性 /安全性达到专业领域内公认的最低标准。（ 1）与 OPC 比较OPC

17、 是在既往临床研究数据的基础上分析得出，用于试验器械主要评价指标的比较和评价，经确认的 OPC 目前尚不多见。 OPC 通常来源于权威医学组织、相关标准化组织、医疗器 械审评机构发布的文件。例如一次性使用膜式氧合器，其临床 试验可采用单组目标值设计，当主要评价指标采用 一次性使用 膜式氧合器注册技术审查指导原则 中提及的复合指标 “达标率 ” 时，试验产品达标率的目标值应至少为 90% ，预期达标率为95%。又如，根据髋关节假体系统注册技术审查指导原则 ，对于常规设计的髋关节假体，当临床试验采用单组目标值设 计，主要评价指标采用术后 12 个月 Harris 评分“优良率 ”时，试 验产品 “

18、优良率 ”的目标值应至少为 85%，预期优良率为 95%。 随着器械技术和临床技能的提高， OPC 可能发生改变，需要对 临床数据重新进行分析以确认。（2）与 PG 比较 当有合理理由不能开展对照试验而必须考虑开展单组目标值设计时，若没有公开发表的 OPC，可考虑构建PG。例如脱细 胞角膜植片， 适用于药物治疗无效需要进行板层角膜移植的感染 性角膜炎患者。 由于开展临床试验时市场上无同类产品， 且与异 体角膜移植对比存在角膜来源困难的问题， 故采用 PG 单组设计 进行临床试验， PG 来源于异体角膜移植既往临床研究数据，由 相关权威的专业医学组织认可。与 OPC 相比，采用 PG 的单组 设

19、计的临床证据水平更低。 PG 的实现 /未实现不能立即得出试验 成功 /失败的结论，如果发现异常试验数据时，需要对试验结果 进行进一步探讨和论证。2.与历史研究对照与历史研究对照的临床试验证据强度弱， 可能存在选择偏倚、 混杂偏倚等问题，应审慎选择。当采用某一历史研究作为对照时， 需获取试验组和对照组每例受试者的基线数据，论证两组受试者 的可比性，可采用倾向性评分来评估两组之间的可比性，以控制 10 选择偏倚。由于试验组和对照组不是同期开展，需要关注两组间干预方式和评价方式的一致性，以控制测量偏倚和评价偏倚。三、受试对象根据试验器械预期使用的目标人群， 确定研究的总体。 综合 考虑对总体人群的

20、代表性、 临床试验的伦理学要求、 受试者安全性等因素，制定受试者的选择标准， 即入选和排除标准。入选标将可能影响试验结果伴随疾病等）予以排排除标准旨在尽可能规范受试者的同质性，的混杂因素（如影响疗效评价的伴随治疗、 除，以达到评估试验器械效应的目的四、评价指标评价指标反映器械作用于受试对象而产生的各种效应， 根据 试验目的和器械的预期效应设定。 在临床试验方案中应明确规定 各评价指标的观察目的、定义、观察时间点、指标类型、测定方 法、计算公式（如适用） 、判定标准（适用于定性指标和等级指 标）等，并明确规定主要评价指标和次要评价指标。 指标类型通 常包括定量指标（连续变量，如血糖值） 、定性指

21、标（如有效和 无效）、等级指标（如优、良、中、差）等。对于诊断器械，临 床试验评价指标通常包括定性检测的诊断准确性 （灵敏度、 特异 性、预期值、似然比、 ROC 曲线下面积等）或检测一致性（阳 性 /阴性一致性、总一致性、 KAPA 值等），以及定量检测回归分 析的斜率、截距和相关系数等。（一）主要评价指标和次要评价指标 主要评价指标是与试验目的有本质联系的、 能确切反映器械 疗效或安全性的指标。 主要评价指标应尽量选择客观性强、 可量 化、重复性高的指标， 应是专业领域普遍认可的指标， 通常来源 于已发布的相关标准或技术指南、 公开发表的权威论著或专家共 识等。临床试验的样本量基于主要评价

22、指标的相应假设进行估 算。临床试验的结论亦基于主要评价指标的统计分析结果做出。 次要评价指标是与试验目的相关的辅助性指标。 在方案中需说明 其在解释结果时的作用及相对重要性。一般情况下， 主要评价指标仅为一个， 用于评价产品的疗效 或安全性。 当一个主要评价指标不足以反映试验器械的疗效或安 全性时， 可采用两个或多个主要评价指标。 以一次性使用脑积水 分流器的临床试验为例， 当参照 一次性使用脑积水分流器注册 技术审查指导原则 进行方案设计时， 同时采用两个主要评价指 标，包括术后 30天内颅内压的达标率、首次植入分流器后 1 年时分流器存留率。对于第二个主要评价指标（ 1年存留率），试验组

23、与对照组间需进行组间比较，同时要求试验组 1年存留率不小于90%。因此，该临床试验的样本量估算需同时考虑三重假设检验： （ 1）试验组术后 30天颅内压达标率非劣效于对照组； （ 2）试验 组 1年的存留率非劣效于对照组； （3）试验器械 1年的存留率达到 目标值要求。 上述三重假设检验都有统计学意义时， 才可下推断 结论。由于此时没有意图或机会选择最有利的某次假设检验结果，因此可设定每次检验的I类错误水平等于预先设定的 a无需 进行多重性校正。 对于同时采用多个主要评价指标的临床试验设 计，当有可能选择最有利的某次假设检验结果进行结论推断时，样本量估算需要考虑假设检验的多重性问题， 以及对总

24、I类错误率的控制策略。（二）复合指标 按预先确定的计算方法，将多个评价指标组合构成一个指 标称为复合指标。当单一观察指标不足以作为主要评价指标 时，可采用复合指标作为主要评价指标。以冠状动脉药物洗脱 支架的临床试验为例，主要评价指标之一为靶病变失败率。靶 病变失败定义为心脏死亡、靶血管心肌梗死以及靶病变血运重 建三种临床事件至少出现一种，即为复合指标。以血液透析浓 缩物的临床试验为例，采用透析达标率作为主要评价指标，达标”的定义为透析前后 K +、Na+、Ca2+、CL、CO2CP （二氧 化碳结合力）或 HCO 3、 pH 值均达到预先设定的临床指标数 值。复合指标可将客观测量指标和主观评价

25、指标进行结合，形 成综合评价指标。临床上采用的量表 （如生活质量量表、功能评 分量表等） 也为复合指标的一种形式。需在试验方案中详细说明复合指标中各组成指标的定义、测定方法、计算公式、判定标准、权重等。当采用量表作为复合指标时，尽可能采取专业领域普遍认可的量表。极少数需要采用自制量表的情形，申请人需提供自制量表效度、信度和反应度的研究资料，研究结果需证明自制量表的效度、信度和反应度可被接受。需考虑对复合 指标中有临床意义的单个指标进行单独分析。（三）替代指标在直接评价临床获益不可行时， 可采用替代指标进行间接观 察。是否可采用替代指标作为临床试验的主要评价指标取决于： 替代指标与临床结果的生物

26、学相关性； 替代指标对临床结果 判断价值的流行病学证据； 从临床试验中获得的有关试验器械 对替代指标的影响程度与试验器械对临床试验结果的影响程度 相一致的证据。（四）主观指标的第三方评价 部分评价指标由于没有客观评价方法而只能进行主观评价， 临床试验若必需选择主观评价指标作为主要评价指标， 建议成立 独立的评价小组，由不参与临床试验的第三者 / 第三方进行指标评价，需在试验方案中明确第三者 /第三方评价的评价规范。五、比较类型和检验假设（一）比较类型临床试验的比较类型包括优效性检验、 等效性检验、 非劣效 14 性检验。采用安慰对照的临床试验， 需进行优效性检验。采用疗 效 / 安全性公认的已

27、上市器械或标准治疗方法进行对照的临床试 验，可根据试验目的选择优效性检验、 等效性检验或非劣效性检 验。优效性检验的目的是确证试验器械的疗效 /安全性优于对照 器械 /标准治疗方法 /安慰对照，且其差异大于预先设定的优效界 值，即差异有临床实际意义。 由于试验器械特征、 对照和主要评 价指标等因素的不同， 部分优效性检验没有考虑优效性界值， 申 请人需论述不考虑优效性界值的理由。 等效性检验的目的是确证 试验器械的疗效 / 安全性与对照器械的差异不超过预先设定的等 效区间， 即差异在临床可接受的范围内。 非劣效性检验的目的是 确证试验器械的疗效 /安全性如果低于对照器械，其差异小于预 先设定的

28、非劣效界值， 即差异在临床可接受范围内。 在优效性检 验中， 如果试验设计合理且执行良好， 试验结果可直接确证试验 器械的疗效 /安全性。在等效性试验和非劣效性试验中，试验器 械的疗效 /安全性建立在对照器械预期疗效 /安全性的基础上。（二）界值无论优效性试验、 等效性试验或非劣效性试验， 要从临床意 义上确认试验器械的疗效 /安全性，均需要在试验设计阶段制定 界值并在方案中阐明。 优效界值是指试验器械与对照器械之间的 差异具有临床实际意义的最小值。 等效或非劣效界值是指试验器 15 械与对照器械之间的差异不具有临床实际意义的最大值。 优效界 值、非劣效界值均为预先制定的一个数值， 等效界值需

29、要预先制 定优侧、劣侧两个数值。界值的制定主要考虑临床实际意义，需要被临床认可或接 受。理论上，非劣效界值的确定可采用两步法，一是通过 Meta 分析估计对照器械减去安慰效应后的绝对效应或对照器械的相 对效应 M1 ，二是结合临床具体情况，在考虑保留对照器械效应 的适当比例1-f后，确定非劣效界值 M2 （ M2=f WI1 ）o f越小， 试验器械的效应越接近对照器械， 一般情况下，f的取值在00.5 之间。制定等效界值时，可用类似的方法确定下限和上限。（三）检验假设试验方案需明确检验假设和假设检验方法， 检验假设依据试 验目的确定， 假设检验方法依据试验设计类型和主要评价指标类 型确定。附

30、录1提供了部分试验设计和比较类型下的检验假设举 例，供参考。六、样本量估算 临床试验收集受试人群中的疗效 /安全性数据，用统计分析 将基于主要评价指标的试验结论推断到与受试人群具有相同特 征的目标人群。为实现样本（受试人群）代替总体（目标人群） 的目的，临床试验需要一定的受试者数量（样本量） 。样本量大 小与主要评价指标的变异度呈正相关， 与主要评价指标的组间差 16 异呈负相关样本量一般以临床试验的主要评价指标进行估算。 需在临床 试验方案中说明样本量估算的相关要素及其确定依据、 样本量的 具体计算方法。附录 2 提供了样本量估算公式的样例，供参考。 确定样本量的相关要素一般包括临床试验的设

31、计类型和比较类 型、主要评价指标的类型和定义、 主要评价指标有临床实际意义 的界值、主要评价指标的相关参数（如预期有效率、均值、标准 差等）、I类和口类错误率以及预期的受试者脱落和方案违背的 比例等。主要评价指标的相关参数根据已有临床数据和小样本可 行性试验（如有）的结果来估算， 需要在临床试验方案中明确这 些估计值的确定依据。 一般情况下，I类错误概率a设定为双侧 0.05或单侧0.025, 口类错误概率B设定为不大于0.2,预期受试 者脱落和方案违背的比例不大于 0.2，申请人可根据产品特征和 试验设计的具体情形采用不同的取值,需充分论证其合理性。七、临床试验设计需考虑的其他因素 由于器械

32、的固有特征可能影响其临床试验设计, 在进行器械 临床试验设计时,需对以下因素予以考虑：（一） 器械的工作原理器械的工作原理和作用机理可能与产品性能 /安全性评价方法、临床试验设计是否恰当相关。（二） 使用者技术水平和培训 部分器械可能需要对使用者进行技能培训后才能被安全有 效地使用，例如手术复杂的植入器械。 在临床试验设计时， 需考 虑使用器械所必需的技能， 研究者技能应能反映产品上市后在预 期用途下的器械使用者的技能范围。（三）学习曲线部分器械使用方法新颖， 存在一定的学习曲线。 当临床试验 过程中学习曲线明显时， 试验方案中需考虑在学习曲线时间内收 集的信息（例如明确定义哪些受试者是学习曲线时间段的一部 分）以及在统计分析中报告这些结果。 如果学习曲线陡峭， 可能 会影响产品说明书的相关内容和用户培训需求。（四）人为因素在器械设计开发过程中， 对器械使用相关的人为因素的研究 可能会指导器械的设计或使用说