第六章 生物药剂学范文.docx

1、第六章 生物药剂学范文第六章生物药剂学第一节药物体内过程基础知识、药物的体内过程吸收、分布、代谢、排泄。药物的吸收、分布和排泄过程统称为转运，而分布、代谢和排泄过程称为处置，代谢与排泄过程合称为消除。吸收过程决定药物进入体循环的速度与量，分布过程影响药物是否能及时到达与疾病相关的组织和器官，代谢与排泄过程关系到药物在体内存在的时间。药物的体内过程决定药物的血液浓度和靶部位的浓度，进而影响疗效。二、药物的跨膜转运（一）生物膜的结构生物膜由脂质构成双分子层，膜结构具有半透性，脂溶性药物容易透过，脂溶性很小的药物难以通过，小分子水溶性药物可经含水性小孔吸收。（二）药物的转运方式1.被动转运 被动转运

2、是物质从高浓度区域向低浓度区域的转运。转运速度与膜两侧的浓度差成正比，转运过程不需要载体，不消耗能量。膜对通过的物质无特殊选择性，无饱和现象和竞争抑制现象，一般也无部位特异性。药物大多数以这种方式通过生物膜。被动转运包括滤过和简单扩散。（1）滤过：细胞膜上存在膜孔，水溶性的小分子物质依靠膜两侧的流体静压或渗透压通过孔道，如药物通过肾小球膜的滤过过程。（2）简单扩散：解离度小、脂溶性大的药物易吸收。但脂溶性太强时，转运亦会减少。药物的扩散速度取决于膜两侧药物的浓度梯度、药物的脂水分配系数及药物在膜内的扩散速度。2.载体转运 载体转运由载体介导，生物膜中的蛋白质具有载体的作用。载体转运有主动转运和

3、易化扩散两种方式。（1）主动转运：药物通过生物膜转运时，借助载体或酶促系统，可以从膜的低浓度一侧向高浓度一侧转运，这种过程称为主动转运。主动转运有如下特点：逆浓度梯度转运；需要消耗机体能量，能量的来源主要由细胞代谢产生的ATP提供；转运速度与载体量有关，往往可出现饱和现象；可与结构类似的物质发生竞争现象；受抑制剂的影响；具有结构特异性；主动转运还有部位特异性。（2）易化扩散：易化扩散又称中介转运，是指一些物质在细胞膜载体的帮助下，由膜的高浓度一侧向低浓度一侧转运的过程。易化扩散具有载体转运的各种特征：对转运物质有结构特异性要求，可被结构类似物竞争性抑制；也有饱和现象。与主动转运不同之处在于：易

4、化扩散不消耗能量，而且是顺浓度梯度转运，载体转运的速率大大超过被动扩散。核苷类药物水溶性大，被动转运速度慢，主要依靠转运蛋白促进扩散方式跨膜转运。3.膜动转运 生物膜具有一定的流动性，它可以通过主动变形，膜凹陷吞没液滴或微粒，将某些物质摄入细胞内或从细胞内释放到细胞外，此过程称膜动转运。细胞通过膜动转运摄取液体称为胞饮，摄取的是微粒或大分子物质称吞噬，大分子物质从细胞内转运到细胞外称为胞吐。膜动转运是蛋白质和多肽的重要吸收方式，并且有一定的部位特异性。借助载体逆浓度差消耗能量被动扩散主动转运易化扩散以下哪几条具被动扩散特征A.不消耗能量B.有结构和部位专属性C.由高浓度向低浓度转运D.借助载体

5、进行转运E.有饱和状态正确答案AC 关于易化扩散的错误表述是A.又称中介转运B.不需要细胞膜载体的帮助 C.有饱和现象 D.存在竞争抑制现象 E.转运速度大大超过被动扩散正确答案B 例：A.药物由高浓度区向低浓度区扩散B.需要能量C.借助于载体使非脂溶性药物由高浓度区向低浓度区扩散D.小于膜孔的药物分子通过膜孔进入细胞膜E.黏附于细胞膜上的某些药物随着细胞膜向内凹陷而进入细胞内 1.易化扩散正确答案C 2.胞饮作用正确答案E 3.被动扩散正确答案A 4.主动转运正确答案B 关于药物通过生物膜转运的错误表述是A.大多数药物通过被动扩散方式透过生物膜B.一些生命必需物质（如K+、Na+等），通过被

6、动转运方式透过生物膜C.主动转运可被代谢抑制剂所抑制D.促易化扩散的转运速度大大超过被动扩散E.主动转运可出现饱和现象正确答案B 第二节药物的胃肠道吸收一、胃肠道的结构与功能胃的吸收面积有限，除一些弱酸性药物有较好吸收外，大多数药物吸收较差。大多数药物的最佳吸收部位是十二指肠或小肠上部，药物可以通过被动扩散途径吸收，小肠也是药物主动转运吸收的特异性部位。表6-1胃肠道生理和药物吸收部位pH膜血流量表面积转运时间是否绕过肝脏胃13正常丰富小3040分钟否小肠（十二指肠段）66.5正常丰富大约6秒否小肠（空肠和回肠段）57正常丰富大（80cm2/cm）约35小时否大肠5.57丰富较大长达24小时直

7、肠是二、影响药物吸收的生理因素1.胃肠液的成分和性质2.胃肠道运动（1）胃肠道蠕动：有利于胃中药物的吸收。（2）胃排空：1）胃排空速率快对药物吸收可能产生的影响：主要在胃吸收的药物吸收会减少；主要在肠道吸收的药物吸收会加快或增多；在胃内易破坏的药物破坏减少；作用点在胃的药物，作用时间会缩短，疗效可能下降；需要胃内溶解的药物和某些难以溶解的药物吸收会减少；在肠道特定部位吸收的药物，由于入肠过快，缩短它们在肠中特定部位的吸收时间，会导致吸收减少。2）胃排空速率慢则相反，对需在十二指肠通过载体转运的方式主动吸收的药物，如核黄素等，由于胃排空缓慢，核黄素连续不断缓慢地通过十二指肠，主动转运不易产生饱和

8、，使吸收增多。3）胃排空速率随胃内容物体积的增大而增大。4）影响胃排空速率的因素3.循环系统转运药物进入体循环前的降解或失活称为“首过代谢”或“首过效应”。药物的首过效应越大，药物被代谢越多，其血药浓度也越小，药效受到明显的影响。在胃的吸收中，血流量可影响胃的吸收速度，服药同时饮酒，药物吸收量可能增加。这种现象在小肠中不显著，因为小肠黏膜有充足的血流量。通常药物在消化道的吸收主要通过毛细血管向循环系统转运，淋巴系统转运几乎可忽略，因为淋巴液的流速比血流小得多，约为血流的1/5001/200。经淋巴系统吸收的药物不经肝脏，不受肝脏首过效应的影响4.食物5.胃肠道代谢作用6.疾病因素影响药物吸收的

9、生理因素1.胃肠液的成分和性质2.胃肠道运动3.循环系统转运4.食物5.胃肠道代谢作用6.疾病因素三、影响药物吸收的剂型（广义）因素（一）影响药物吸收的物理化学因素1.脂溶性和解离度脂溶性与药物的脂水分配系数有关，而非解离型药物解离度的比例由吸收部位pH和药物本身的pKa决定的。通常弱酸性药物在胃液中几乎完全不解离，故有较好的吸收；弱碱类药物在胃液中解离程度高，吸收差。药物在小肠中的吸收情况与胃相反，碱性药物吸收较好，酸性药物吸收较差。pKa3.0的酸及pKa7.8的碱容易吸收，在这些限度以外的酸及碱的吸收都相应地迅速下降。脂水分配系数过大的非极性物质则不易被胃肠吸收。这可能由于亲脂性极强的药

10、物难以进入水性的细胞质或体液。药物脂水分配系数的对数值应为正数，而且小于5（lgP5），才比较合适。2.溶出速度溶出速度的理论是基于Noyes-Whitney的扩散溶解理论。dC/dt=DS/（Cs-C）/h （6-1）式中D为溶解药物的扩散系数，S为固体药物的表面积，Cs为药物在饱和层的浓度，相当于药物的溶解度，C为t时间时药物在溶液中的浓度，h为扩散层的厚度。（1）粒子大小：可采用药物微粉化技术。如研磨、机械粉碎、气流粉碎或制成固体分散体等。对水溶性或弱碱性药物，增加比表面积没有多大的价值，因为弱碱性药物的吸收受胃排空速率支配，而不受溶出速度的影响。对胃液中不稳定的药物，粒子直径越小越易分

11、解，反而降低其疗效，故不宜应用微粉化技术来增加药物溶出速度。对胃有刺激性的药物，虽然微粉化能提高吸收，为避免对胃肠引起强的刺激性，也不宜用过细的粉末制备口服制剂。（2）湿润性：设计制剂时往往加入表面活性剂促进粉末表面的润湿，提高药物的溶出。（3）多晶型：一般稳定型的结晶熵值最小、熔点高、溶解度小、溶出速度慢；无定型却与此相反，但易于转化成稳定型。亚稳定型介于上述二者之间，熔点较低，具有较高的溶解度和溶出速度。具有多晶型的药物制成混悬剂，贮存中可能会发生晶型转变。加入高分子材料增加分散介质黏度或加入物质吸附在结晶上，可以阻滞或延缓晶型的转变。（4）溶剂化物：某种药物带有溶剂而构成的结晶称为溶剂化

12、物。溶剂为水则称为水合物，不带水的称为无水物。多数情况下在水中的溶解度和溶解的速度是以水合物无水物混悬剂胶囊剂片剂包衣片。（1）溶液型制剂：某些药物的溶液制剂采用混合溶剂，加入助溶剂或增溶剂。此类溶液制剂服用后，由于胃肠内容物的稀释或胃酸的影响，药物可能沉淀析出，通常沉淀粒子很细，仍可迅速溶解，对药物的吸收影响不大。药物在与水不相混溶的溶液中，如溶于植物油中，其吸收速度和程度比水溶液差。吸收过程中的限速因素是药物从油相分配到胃肠液中的速度，油溶液与胃肠液接触的表面积是影响吸收的重要因素。（2）乳剂：乳剂中含有的乳化剂，还具有改善胃肠黏膜的性能，从而促进药物吸收。（3）混悬剂：微粉化可减小颗粒的

13、粒径，增加药物的溶出速度。多晶型药物的混悬剂在贮藏过程中，可能发生晶型改变。在贮存时间内无定型或亚稳定型药物会缓慢自发地转变为稳定型晶型的药物，从而改变其生物利用度。（4）散剂：吸湿后的散剂会发生很多变化，如失去流动性，结块等物理变化，有的发生变色、分解或效价降低等化学变化，因而影响药物的有效性。（5）胶囊剂：硬胶囊壳对药物的释放有1020分钟延缓作用。（6）片剂：片剂中药物的释放有崩解过程，片剂崩解后碎成粗粒，有效表面积增加，为药物的溶出创造了条件。因此片剂崩解快慢，崩碎后颗粒的大小会影响药物疗效。2.制剂处方对药物吸收的影响（1）液体制剂中的药物和辅料的理化性质对吸收的影响增黏剂：药物的溶

14、出度和扩散速度与黏度呈反比关系，因而制剂的黏度往往会影响药物的吸收。络合物与络合作用：络合物中被络合的药物是以不能被吸收的形式存在的，使药物的有效浓度比总浓度低，但络合作用是可逆的，药物与络合物间存在平衡。吸附剂与吸附作用：吸附物的解离趋势大，可能不影响药物的吸收，有的可能只影响药物的吸收快慢，而不影响药物的吸收总量。活性炭对一些药物有很强的吸附作用，吸附物解离趋势小，使药物的生物利用度减少。表面活性剂：表面活性剂除能降低表面张力外，还有形成胶团增溶作用。当表面活性剂浓度达到临界胶束浓度以上时，由于形成胶团使溶液中游离的药物浓度降低，可使药物吸收速度变小。当胶团中的药物能迅速分配到溶液中，转变

15、成游离药物，则药物的吸收不受影响。另外，表面活性剂能溶解消化道上皮细胞膜的脂质，改变通透性，能影响药物的吸收。（2）固体制剂中的药物和辅料的理化性质对吸收的影响药物颗粒大小 固体制剂辅料：片剂中润滑剂大多为疏水性和水不溶性物质，它们使药物与溶出介质的接触不良，溶出介质不易透入片剂的孔隙，因而会影响片剂的崩解和溶出。制剂包衣（3）制剂制备工艺对药物吸收的影响影响药物吸收的生理因素1.胃肠液的成分和性质2.胃肠道运动3.循环系统转运4.食物5.胃肠道代谢作用6.疾病因素影响药物吸收的剂型（广义）因素（一）影响药物吸收的物理化学因素1.脂溶性和解离度2.溶出速度（1）粒子大小（2）湿润性（3）多晶型

16、（4）溶剂化物（5）提高溶出速度的方法：粉末纳米化、使用表面活性剂、制成盐或亲水性前体药物、固体分散体、环糊精包合物、磷脂复合物等方法提高溶出速度。3.药物在胃肠道中的稳定性（二）剂型与制剂因素对药物吸收的影响1.剂型对药物吸收的影响2.制剂处方对药物吸收的影响（1）液体制剂中的药物和辅料的理化性质对吸收的影响增黏剂络合物与络合作用吸附剂与吸附作用表面活性剂（2）固体制剂中的药物和辅料的理化性质对吸收的影响药物颗粒大小 固体制剂辅料制剂包衣（3）制剂制备工艺对药物吸收的影响四、生物药剂学分类系统与制剂设计生物药剂学分类系统是依据药物的水溶性和肠壁的渗透性将药物分成四大类。（1）I型药物的溶解度

17、和渗透性均较大，药物的吸收通常是很好的，只要处方中没有显著影响药物吸收的辅料，通常无生物利用度问题，易于制成口服制剂。（2）型药物的溶解度较低，药物的溶出是吸收的限速过程，可通过增加溶解度和溶出速度的方法，改善药物的吸收。（3）型药物有较低的渗透性，生物膜是吸收的屏障，药物的跨膜转运是药物吸收的限速过程，可能存在主动转运和特殊转运过程。可通过增加药物的脂溶性来改善药物的渗透性，或选用渗透促进剂及合适的微粒给药系统增加药物的吸收。（4）IV型药物的溶解度和渗透性均较低，可考虑采用微粒给药系统靶向给药，或制备前体药物改善药物溶解度或（和）渗透性。不影响药物胃肠道吸收的因素是A.药物的解离常数与脂溶

18、性B.药物从制剂中的溶出速度C.药物的粒度D.药物旋光度E.药物的晶型正确答案D影响药物胃肠道吸收的因素有（） A.药物的解离度与脂溶性 B.药物溶出速度 C.药物在胃肠道中的稳定性 D.胃肠液的成分与性质 E.胃排空速率 正确答案ABCDE 第三节药物的非胃肠道吸收 一、注射给药（）给药部位与吸收途径注射途径有静脉、肌内、皮下、鞘内与关节腔内注射等。静脉注射药物直接进入血液循环，无吸收过程，生物利用度为100%。肌内注射有吸收过程。肌内注射可以是溶液剂、混悬剂或乳剂，所用溶剂有水、复合溶剂或油等，容量一般为25ml。长效注射剂常是油溶液或混悬剂，注射后在局部形成储库，缓慢释放药物达到长效目的

19、。药物皮下注射的吸收较肌内注射慢，因皮下组织血管较少及血流速度比肌肉组织慢。一些需延长作用时间的药物可采用皮下注射，如治疗糖尿病的胰岛素。植入剂常植入皮下。皮内注射是将药物注射到真皮中，此部位血管稀且小，吸收差，只用于诊断与过敏试验，注射量在0.2ml以内。动脉内注射将药物或诊断药直接输入靶组织或器官。如抗肿瘤药经动脉作区域性滴注，用于肿瘤治疗，可提高疗效和降低毒性。（二）影响注射给药吸收的因素分子量很大的药物难以通过毛细血管的内皮细胞膜和毛细血管壁的细孔，只能以淋巴系统为主要吸收途径。各种注射剂中药物的释放速率按以下次序排列：水溶液水混悬液油溶液O/W型乳剂W/O型乳剂油混悬液。二、吸入给药

20、（一）呼吸器官的结构与生理肺泡腔至毛细血管腔间的距离仅约1m，是气体交换和药物吸收的部位。巨大的肺泡表面积、丰富的毛细血管和极小的转运距离，决定了肺部给药的迅速吸收，吸收后的药物直接进入血液循环，不受肝首过效应的影响。（二）影响肺部药物吸收的因素（生理因素、药物的理化性质、制剂因素）1.生理因素2.药物的理化性质小分子药物吸收快，大分子药物吸收相对慢。分子量小于1000时，分子量对吸收速率的影响不明显。肺部给药时，药物粒子大小影响药物到达的部位，大于10mm的粒子沉积于气管中，210mm的粒子可到达支气管与细支气管，23mm的粒子可到达肺泡。粒径太小的粒子不能停留在呼吸道，容易通过呼气排出。药

21、物的吸湿性影响粉末吸入剂的吸收，吸湿性强的药物，在呼吸道运行时由于环境的湿度，使它易在上呼吸道截留。（分子大小、粒子大小、吸湿性）3.制剂因素制剂的处方组成、吸入装置的结构影响药物雾粒或粒子大小和性质、粒子的喷出速度等，因而影响药物的吸收。三、鼻腔给药鼻黏膜给药的优点有：鼻黏膜内的丰富血管和鼻黏膜的渗透性大有利于吸收；可避开肝脏首过效应，消化道黏膜代谢和药物在胃肠液中的降解；某些药物吸收程度和速度有时可与静脉注射相当；鼻腔内给药方便易行。（一）鼻腔的结构与生理（二）影响鼻黏膜吸收的因素1.生理因素鼻黏膜吸收存在经细胞的脂质通道和细胞间的水性孔道两种吸收途径。其中以脂质途径为主，但许多亲水性药物

22、或离子型药物可从水性孔道吸收。2.剂型因素鼻腔气雾剂、喷雾剂和吸入剂在鼻腔中的弥散度和分布面较广泛，疗效一般优于其他剂型。凝胶剂和生物黏附性微球因黏性较大，能降低鼻腔纤毛的清除作用，延长与鼻黏膜接触时间，改善药物的吸收。四、口腔黏膜给药（一）口腔黏膜的结构与生理口腔黏膜给药可发挥局部或全身治疗作用，口腔黏膜吸收能够避免胃肠道中的酶解和酸解作用，也可避开肝脏的首过效应。（二）影响口腔黏膜吸收的因素口腔黏膜作为全身用药途径主要指颊黏膜吸收和舌下黏膜吸收。舌下给药的主要缺点是易受唾液冲洗作用影响，保留时间短。颊黏膜表面积较大，但药物渗透能力比舌下黏膜差， 一般药物吸收和生物利用度不如舌下黏膜。颊黏膜

23、受口腔中唾液冲洗作用影响小，能够在黏膜上保持相当长时间，有利于多肽、蛋白质类药物吸收，有利于控释制剂的释放。唾液中酶活性较低，其pH为5.87.4，缓冲能力较差，药物制剂本身可能改变口腔局部环境的pH。五、眼部给药（）眼部药物吸收途径1.角膜渗透发挥局部作用。2.结膜渗透发挥全身作用。（二）影响眼部吸收的因素1.角膜的通透性角膜组织类似脂质-水-脂质结构。药物分子需具有适宜的亲水亲油性才容易透过角膜。2.制剂角膜前流失降低药物流失方法有增加制剂黏度，减少给药体积和应用软膏、膜剂等剂型。应用甲基纤维素和聚乙烯醇等亲水性高分子材料增加水溶液黏度，可以延长保留时间，减少流失。眼膏和膜剂与角膜接触时间

24、都比水溶液长，作用也延长。眼膏可能的缺点是吸收慢于水溶液及水混悬液。眼用膜剂在结膜囊内被泪液缓慢溶解，形成黏稠溶液，不容易流失，且可黏附在角膜上延长接触时间，维持较长的药效。3.药物理化性质脂溶性药物容易经角膜渗透吸收，亲水性药物及多肽蛋白质类药物不易通过角膜，因而主要通过结膜途径吸收。亲水性药物的渗透系数与其分子量相关，分子量增大，渗透系数降低。4.制剂的pH和渗透压滴眼液pH在中性时刺激性小，泪液分泌少，所以不论解离型或分子型药物，在pH中性附近吸收都增加。高渗溶液容易导致泪液分泌增加，从而使药物损失的比例提高，影响其生物利用度。等渗和低渗溶液对流泪无明显影响，但低渗溶液易引发角膜组织膨胀

25、而引起疼痛。影响眼部吸收的因素1.角膜的通透性2.制剂角膜前流失3.药物理化性质4.制剂的pH和渗透压六、皮肤给药（一）皮肤结构与生理1.皮肤的结构皮肤由表皮、真皮和皮下组织组成，真皮的上部存在毛细血管系统，药物渗透到达真皮会很快地被吸收。2.药物在皮肤内的转运药物渗透通过皮肤进入血液循环的主要途径是通过角质层和活性表皮进入真皮被毛细血管吸收进入血液循环，即表皮途径。药物可以穿过角质层细胞到达活性表皮，也可以通过角质层细胞间隙到达活性表皮。由于角质层细胞扩散阻力大，药物分子主要由细胞间隙扩散通过角质层。皮肤的附属器毛囊、皮脂腺和汗腺是药物通过皮肤的另一条途径。药物通过皮肤附属器的速度比表皮途径

26、快，但皮肤附属器在皮肤表面所占的面积约为0.1%，因此不是药物经皮吸收的主要途径。离子型药物及水溶性大分子药物难以通过富含类脂的角质层，则附属器途径显得重要。（二）影响药物经皮渗透的因素1.生理因素2.剂型因素脂溶性大的药物，即脂水分配系数大的药物容易分配进入角质层，因而透皮速率大；药物分子体积大，通过角质层的扩散系数小；低熔点的药物容易渗透通过皮肤；分子型药物容易渗透通过皮肤，而离子型药物分配进入角质层困难，其透皮速率小。第四节药物的分布、代谢和排泄一、药物分布（一）影响分布的因素1.药物与组织的亲和力药物分布是可逆的过程，当药物对某些组织有很强的亲和性时，药物从该组织中返回血液循环的速度比

27、进入该组织的速度慢，连续应用时该组织中的药物浓度逐渐升高，这种现象称为蓄积。2.血液循环系统吸收的药物向体内各组织分布是通过血液循环进行的。除了中枢神经系统外，药物穿过毛细血管壁的速度快慢，主要取决于血液循环的速度，其次为毛细血管的通透性。血液循环好、血流量大的器官与组织，药物转运速度快，转运量大，反之药物转运速度慢，转运量小。3.药物与血浆蛋白结合的能力血浆药物浓度通常指血浆中的药物总浓度，即包括游离药物与结合药物，但药物的疗效取决于其游离型浓度。药物与血浆蛋白可逆性结合，是药物在血浆中的一种贮存形式，能降低药物的分布与消除速度，使血浆中游离型药物保持一定的浓度和维持一定的时间。毒副作用较大的药物与血浆蛋白结合可起到减毒和保护机体的作用。应用蛋白结合率高的药物时，当给药剂量增大使蛋白结合出现饱和，剂量上再有小小的改变就会使游离药物浓度产生很大的变化，或者同时给予另一种蛋白结合能力更强的药物后，由于竞争作用将其中一个蛋白结合能力较弱的药物置换下来，使游离药物浓度增大，从而引起药理作用显著增强，对于毒副作用较强的药物，易发生用药安全性问题。4.微粒给药系统将药物制成脂质体、纳米粒、胶束、微乳等微粒给药系统，静脉注射后可明显改变原药物在体内的分布情况。微粒的粒径大小影响它的体