清洁验证方案样本.docx

1、清洁验证方案样本一 引言1 概述贝诺酯合成车间生产设备均为专用型设备，专门用于单一品种、同一规格原料药生产，各类型设备均制定有详细、完善设备清洁规程和清洁记录，在生产工艺过程中与成品质量关系密切清洗过程涉及：氯化反映罐、酯化反映罐、离心机、板框压滤机、脱碳过滤系统、精制结晶罐、干净区离心机、干燥箱、粉碎机、二维混合机等设备清洗。同步，对干净区清洁进行验证，确认干净厂房清洁效果。本验证即针对以上核心环节清洁规程和清洁效果进行清洁验证。2 目通过对反映罐、离心机、脱碳过滤系统、精制结晶罐、干净区离心机、气流干燥、气流粉碎等设备清洗过程检查和监测，证明已经制定设备清洁规程切实可行，可以达到保证药物质

2、量目的，文献资料符合GMP管理规定，并为设备清洁规程进一步修改和完善提供资料和根据。3验证类别本次验证为同步验证。二 参照资料本文献参照了如下原则和指南：1.中华人民共和国药典（）2.GMP（修订版）3.药物GMP指南4.药物生产验证指南（）三 验证准备1 验证人员及职责1.1 各部门验证职责质量负责人：批准验证方案、验证报告。生产负责人：审核验证方案、验证报告。生产运营部职责：审核验证方案、验证报告。提供公用系统保证。提供设备维修保证。针对不一致项界定解决办法。负责测量仪器校验，并提供校验证书。生产车间职责：起草、审核验证方案、验证报告。组织实行验证方案。收集有关数据，编写有关验证报告。对参

3、加验证人员完毕必须培训。指定操作人员，对生产设备进行操作，清洁和维护保养。拟定最后SOP。质量管理部职责：负责审核验证方案。负责监督严格按照验证方案及所根据文献规定办法和原则实行验证。负责对验证过程中户县偏差和变更评价和解决。维护所有受控文献符合法规。负责制定有关质量原则、检查规程和取样程序。负责有关取样及校验，并根据检查成果出具检查报告单。审核验证成果、最后验证报告保证所有验收原则均得到满足。验证完毕合格后发放验证合格证。1.2 验证小构成员及职责成员职务职责组长付焕玲车间主任组织验证方案实行及起草验证报告；负责组织验证方案实行及验证数据收集与审核；负责验证方案实行过程中物资和人员准备；负责

4、对参加验证有关人员进行培训。成员吴丙仁生产运营部设备管理员负责核查仪器、仪表校验、确认工艺验证所用有关设备进行确认。李凤珍QA负责验证方案审核，并监督验证方案实行。武宝玉QC参加验证方案起草，并负责样品取样与检查工作，并出具检查报告。程淑改工艺技术员负责设计验证方案，协助车间主任完毕产品验证。2 验证方案培训确认目：确认所有参加验证人员都通过培训，保证验证顺利实行。程序：在验证开始实行前，由验证方案起草人对所有参加验证人员进行培训。接受原则：参加验证人员都接受了验证方案培训。确认记录：填写培训确认附表1，培训签到表附于验证报告后。3 验证引用文献确认目：保证用于支持本方案所有文献为现行有效文献

5、。程序：在验证开始实行前，由验证小构成员检查验证过程中所用到文献，检查文献与否有资格人起草、审核和批准且在执行期内。接受原则：验证过程中所用文献均为有资格人起草、审核和批准且在执行期内。确认记录：填写文献确认附表2.四 验证范畴脱碳过滤系统、精制结晶罐、干净区离心机、气流干燥、气流粉碎等设备清洗过程。相似名称数量不为一种设备其规格、型号、材质均相似，清洗办法相似，因而分别取一种进行清洁验证。1 贝诺酯车间设备信息表设备名称材质数量规格型号位置用途反映釜搪瓷3500Lx3化工区氯化合成反映釜不锈钢23000Lx2化工区酯化合成升温釜搪瓷13000Lx1 化工区升温溶解脱碳过滤系统搪瓷1500Lx

6、1化工区过滤/成品常水降温罐不锈钢43000Lx4干净区精品结晶/成品盐水降温罐不锈钢33000Lx1、10000Lx2干净区精品结晶/成品干净区离心机2LGZ-1000SS1200N/A干净区精品离心干净区气流粉碎1干净区精品干燥干净区气流粉碎1干净区精品粉碎2 文献检查文献名称文献编号存储处检查人日期精制升温、降温罐清洗操作规程离心机清洗操作规程干燥箱清洗操作规程粉碎机清洗操作规程二维混合机清洗操作规程3验证职责 3.1验证小组（1）起草验证方案；（2）起草验证报告、拟定再验证周期，对验证成果进行评价,报质量管理部审核。3.2质量管理部（1）依照验证对象成立验证小组；（2）质量管理部负责验

7、证方案审核批准；（3）质量管理部负责验证报告审核批准；（4）负责发放验证合格证书；（5）负责再验证周期确认；（6）质量管理部QC化验室负责工艺过程中取样及化验,并依照成果出具检查报告单。3.3生产车间（1）配合验证小组准备验证方案和总结报告；（2）配合验证小组完毕确认，检查验证项目与否完毕；（3）负责设备清洗工作。4 清洁用品清洗剂：甲苯、5%酸水溶液、5%碱水溶液、饮用水、纯化水、回收乙醇、75%乙醇。洗涤工具：清洁布、不脱落纤维清洁布、清洁盆、蛇皮管、不锈钢铲、长柄尼龙刷。5 培训验证方案实行人员应有相应岗位上岗证明，参加过有关SOP以及生产工艺、设备操作等必要培训并考核通过。本方案审核批

8、准实行后，一方面组织有关人员进行培训。由清洁验证方案起草人对重要实行人员进行培训，各班组长对参加验证本班组操作人员进行培训。（附贝诺酯设备清洁验证培训记录）6清洗验证风险分析：6.1依照产品生产阶段及生产工艺特点，分三个阶段对设备进行清洁验证：氯化反映为第一种阶段；酯化反映为第二个阶段；物料由进入干净区开始到成品为第三阶段。6.2 验证规定由于合成车间设备是专用设备，因而：依照FDA清洁验证指南，最基本规定是目视清洁无可见物料、无可见残留。化工合成阶段设备目视清洁。需要评估清洗剂和清洗条件与否会导致残留物分解。如果分解话，与否构成杂质。如果构成杂质，与否会对下一批次导致影响。需要评估清洁有效期

9、。虽然是专用设备，但是为了保证批次完整性，上一批成品到下一批成品残留不应不不大于0.1%（对于中间体，没有这个规定）。6.3 各个阶段设备清洁程序描述及风险分析，详细设备风险分析见清洁验证第一某些：清洁验证前风险分析报告。第一阶段设备清洁：第一阶段设备涉及普通生产区反映罐，第一阶段清洁剂为甲苯，甲苯清洗液（可回收）放出后，给罐升温，将罐烤干备用。因甲苯易挥发，没有残留也许。寻常清洁后，清洁效果有效性可接受原则为目视无残留，因而：对第一阶段设备寻常清洁完毕后，进行目视清洁检查。筹划定义清洁有效期为7天，反映中使用大量强酸，因而微生物对工艺并不构成污染风险。因此，本次清洁验证无需检测微生物水平。第

10、二阶段设备清洁：第二阶段设备涉及酯化反映罐、离心机、板框压滤机设备均为贝诺酯生产工艺合成最后一步合成反映，因第二步为强碱反映，因此第二阶段设备普通清洁使用清洁剂5%酸水，饮用水及纯化水。 对第二阶段设备寻常清洁完毕后，进行目视清洁检查。对于普通区离心机、板框压滤机，由于普通生产区离心机板框压滤机是专用于中间体离心、压滤过程，依照FDA清洁验证指南规定，对于中间体，没有规定批次完整性，因此目视清洁即可。离心机滤袋及板框压滤机滤布无法进行微生物取样，且不存在微生物污染，因此不对离心机滤袋及板框压滤机滤布进行微生物水平检测。筹划定义清洁有效期为7天。反映中使用大量强碱，因而微生物对工艺并不构成污染风

11、险，因此本次清洁验证无需监测微生物。由于彻底清洁前需执行普通清洁，因此，如果普通清洁验证成果符合规定，那么，无需再对彻底清洁进行验证。第三阶段设备清洁：第三阶段设备为干净区内设备，涉及精制结晶罐、干净区离心机、干净区干燥箱、干净区粉碎机、干净区二维混合机。设备均用于贝诺酯生产工艺中精制、离心、干燥、粉碎、混合岗位。因贝诺酯不溶于水，精制用溶剂为乙醇，因此清洁剂为回收乙醇。溶剂乙醇为三级溶剂，并且贝诺酯产品从未浮现过残留溶剂超标状况。清洁效果有效可接受原则为目视无残留，贝诺酯残留量不得超过下批批量0.1%。因而，1对第三阶段设备寻常清洁完毕后，进行目视清洁检查。2第三阶段清洁从升温溶解脱色开始，

12、详细操作见清洁操作规程。3设备精制结晶罐上最难清洁某些为罐盖处及搅拌上部；因此精制结晶罐监测点应涉及罐盖和搅拌上部，重复3次。4干净区离心机只需考察残留在滤袋上物料重量与否超过容许量。（残留限度定义为残留在滤袋上物料重量不超过下批批量0.1%）。依照生产经验，水分按照60%折算。5筹划定义清洁有效期为7天，干净区消毒频次为每半月对设备进行消毒，因而微生物对工艺并不构成污染风险。由于无法对离心机滤袋进行取样，且从来没有观测到滤袋浮现长霉现象。因而不对离心机清洁有效期进行验证。对干燥箱清洁过程进行擦拭取样。残留限度应符合原则规定；对微粉碎机进行尘埃粒子监测，达到D及干净规定即为合格；二维混合机用乙

13、醇清洁后取清洗液测试，符合规定。7.清洗验证程序7.1 需验证核心部位7.1.1 反映釜： 反映釜是车间核心生产设备，反映釜重要由搅拌器、反映锅体及减速机三某些构成，难于清洗部位见图示： 图一 反映釜清洗核心点示意图7.1.2 板框压滤机： 图二 板框压滤机清洗核心点示意图7.1.3离心机 7.1.4干燥箱图四、干燥箱清洗核心点示意图7.1.5微粉碎机与二维混合机见下图：图五 7.2 可接受原则7.2.1 目视无残留7.2.2 化学残留可接受限度：0.1%（对第一阶段化工区设备没有此规定）生产最小批量为158kg，最大容许残留量为：1/1000 158kg 0.158g7.2.2.1 擦拭法取

14、样残留限度：依照计算成果，最大容许残留量为0.158g，各个产品内表面积一定，按产品平均分派到各个设备表面，其残留限量为：擦拭测试：擦拭面积以1010区域计序号设备编号设备名称内表面积（m2）1F-15升温罐7.15922F-16结晶罐 7.15923F-18二次结晶罐7.15924C-01压滤器出料口15L-05离心机 1.886G-01干燥箱内壁19.447S-01料斗18E-01捕尘器11.999H-01二维混合机9.5总计66.2876 m2按工艺规定，产品贝诺酯最小批产量为158，其可接受残留限度1/1000为158g，生产中物料接触设备总面积为66.2876m2，按158g残留产品

15、平均分派到各个设备表面，其残留限量为：擦拭测试：擦拭面积以1010区域计 158g1000残留限量A100210（保险系数）70（取样回收率） 66.2876m2100001.69/2残留限度定为：1.69/2/25ml=0.0676mg/ml对棉签溶出液照HPLC进行检测，计算残留浓度。6.2.2.2 清洗液测试：清洁结束后，向结晶罐中加入约1500L乙醇，升温搅拌至回流10分钟，将升温釜内乙醇压入常水降温罐，搅拌10分钟压入盐水降温罐，搅拌10分钟压入离心机冲洗离心机，最后乙醇流入地下槽；这样持续冲洗两遍，最后用75%乙醇冲洗一遍。在设备出口处取样检测限度，其残留限量为：1581000浓度

16、限量B10（保险系数）0.0105/ml 1500L1000对于清洗液取样，照HPLC检测办法计算残留浓度。对缩合罐、脱碳过滤系统残留限量与结晶罐相似。7.3 清洗剂选取 清洁规程中规定使用清洁溶剂为饮用水。精制过程中所用材质为不锈钢，因而，擦拭法回收率验证使用模具为10 cm10cm不锈钢片。取样工具为普通取样瓶500ml，普通药签15cm、具塞试管25 ml。取样办法涉及药签擦拭法、清洗水取样。7.4 清洁程序7.4.1 第一阶段和第二阶段设备清洗验证程序。7.4.1.1 依照第一阶段和第二阶段设备清洗规程对第一阶和第二阶段内设备进行清洗，涉及氯化反映罐、酯化反映釜、离心机、板框压滤机、二

17、次中和罐。填写相应设备清洁验证记录。7.4.1.2检查 清洗结束后由岗位操作人员填写设备清洁记录，由经培训人员对设备进行目检，并填写目检与取样记录，由QA人员进行检查，检查内容涉及：a. 清洗与否严格按照规定清洁规程进行清洁，并检查其清洁记录。b. 设备清洗后与否有“已清洁”状态标志。c. 目测检查设备内外表面与否目视无残留，特别应检查难清洗部位。检查完毕后，由QA人员在目检与取样记录上签名承认。重复进行三次验证。同种类型设备随机取其中一种进行验证，但第二次及第三次验证时要取与第一次相似设备。第一阶段设备目视清洁即可可接受原则为设备清洁、无可见残留。7.4.2 第三阶段设备清洗验证程序。7.4

18、.2.1 依照第三阶段设备清洁规程进行设备清洁，涉及缩合罐及脱碳过滤系统。7.4.2.2清洁效果评价：（1）目视无残留。（2）棉签所取样品最后测试浓度0.0676mg/ml。（3）清洗水浓度0.0105mg/ml7.4.2.3检查清洗结束后由操作人员填写设备清洁记录，然后由通过培训人员进行检查清洁与否符合规定，并填写目检与取样记录，由专职质量管理人员负责检查，内容涉及：清洗与否严格按照清洗程序进行清洁，检查清洗记录。清洗后设备与否有“已清洁”状态标志。检查设备内外表面与否目视无残留，特别对清洁核心点进行检查。检查完毕后由人员签字承认。由接受过培训车间操作人员依照取样规则表进行取样，做好标记。7

19、.4.2.4取样位置： 平板过滤器出料口、一级结晶罐罐底、二级结晶罐罐底、离心机、二维混合机出料口采用乙醇清洗，取淋洗液办法进行取样，重复三次。同种设备选用其中一种进行验证，第二次和第三次验证设备与第一次设备为同一设备。持续验证三个批次。（1）第三阶段设备取样位置详见下表贝诺酯车间第三阶段设备清洁取样状况一览表序号名称取样位置取样办法 样品编号1升温罐 罐底处清洗液取样0012平板过滤器出料口处清洗液取样0023常水降温罐罐底处清洗液取样0034盐水降温罐罐底处清洗液取样0045三足式离心机底部出口清洗水取样005内胆底部擦拭取样 006盖子内壁 擦拭取样007离心机内壁擦拭取样008转轴中心

20、壁面擦拭取样0096料斗侧壁擦拭取样0107捕尘器上部擦拭取样0118二维混合机出料口擦拭取样012备注：8、取样办法及检测办法8.1取样办法8.1.1取样工具：普通取样瓶500ml，普通药签15cm、具塞试管25 ml。8.1.2 取样办法涉及药签擦拭法、淋洗法取样。药签擦拭法：取样面积：10cm10cm（用不锈钢片制作一种内径为10cm10cm取样模具）。将模具贴于设备（三足离心机、不锈钢料盘、捕尘器、二维混合机）中上述图示清洁核心点内表面，生产结束清洁完毕后，在其内壁上用蘸有溶液棉签平稳而缓慢擦拭，在向前移动同步，将其从一边移动到另一边。翻转药签，让药签另一面也进行擦拭，与前次擦拭移动方

21、向垂直，擦拭过程应覆盖整个表面（擦拭示意图见下图）。4个棉签共擦拭100cm2。擦拭完后，用溶液将4个棉签上样品溶出25ml溶出液，并及时贴上标签，标明取样日期。擦拭法取样示意图淋洗法取样：依照设备自身特点及取样办法特性，对反映釜等不易于采用擦拭法设备采用淋洗法取样，待设备清洁结束后，取500L溶液淋洗设备内部，重点淋洗上述核心验证部位。于设备下端，接淋洗水样，置于样品瓶中。及时贴上标签，标明取样人和取样日期。取样结束，用纯化水将设备内部冲洗干净。8.2.检测办法8.2.1 目测检查：按照清洁规程进行清洁后，及时进行目测检视，设备内、外表面应无可见残留物。8.2.2化学残留量检测，淋洗法检测：

22、取洗淋水置于比色皿中，做为供试品溶液，精准取淋洗液100ml，过滤，取10l注入高效液相色谱仪，按HPLC法检测。用擦拭法检测：取药签溶出液置比色皿中，精准取洗淋液100ml，过滤，取10l注入高效液相色谱仪，按HPLC法检测。9.验证结论和偏差记录验证完毕之后，分析验证数据并得到验证结论。9.1再验证：发生如下状况需进行再验证1.设备发生重大变更，其清洁办法发生了变化进行。2. 生产其他产品，进行换品种清洁验证。10.备注清洁有效期验证依照生产实际状况，贝诺酯原料药生产线为持续生产，清洁前设备存储时间不超过24小时，正常状况下，清洁后存储时间不长于1天，清洁原则操作规程中普通定义清洁有效期为

23、7天， 由于清洁有效期验证所需时间较长，且实际生产中没有浮现过微生物滋生状况，因此本次不对清洁有效期进行验证，将于大修期间进行清洁有效期验证。监测成果见附表：附件1第（ ）次产品名称：_贝诺酯_ _ 批 号： 检查原则：设备清洁，目视无残留设备名称 目检 合格 不合格 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 结论： 备注： 对于同种设备，任意选用其中一种进行验证，持续3个批次。 签名/日期：_QA/日期：_ _附件2分析成果产品名称：贝诺酯 批号： 设备名称合格原则样品编号监测成果合格不合格12345678910111213结论：签名/日期：附表3 偏 差 表偏差内容 偏差发生部门： 日期：纠正办法及完毕日期责任部门： 日期：完毕状况确认人： 确认日期：验证小组： 日期：批准人： 日期：