美国食品药品管理局fdadoc.docx

1、美国食品药品管理局fdadoc美国食品药品管理局（FDA）（一）美国药政管理机构美国食品药品管理局（Food and Drug Admistraton简称 FDA），隶属于美国卫生教育福利部，负责全国药品、食品、生物制品、化妆品、兽药、医疗器械以及诊断用品等的管理。FDA下设药品局、食品局、兽药局、放射卫生局、生物制品局、医疗器械及诊断用品局和国家毒理研究中心、区域工作管理机构，即6个局（有的刊物也称6个中心），一个中心和一个区域管理机构。美国食品药品管理机构共有职工约 7500人， FDA总部有 1143人，其中药品局为350人。药品局（也称药品评价和研究中心）负责人用药品审批工作，设有8个

2、处和若干科室。1药品管理处。下设药品信息、信息系统设计、行政管理和预算、医学图书馆4个科室。2药品监督办公室。下设有药品质量评价、药品标签监督、生产和产品质量、科研调查、法规等7个科室。3药品标准处。设有常用药品评价、药品上市和广告2个科。4药品审评一处。下设心血管肾脏药、抗肿瘤药、营养药、医用造影外科和齿科药、肠胃药和凝血药5个科室。5药品审评二处。下设抗感染药、代谢和内分泌药、抗病毒药3个科室。6流行病和生物统计处。下设流行病及调查、生物统计2个科室。7研究处。下设研究和测试、药物分析2个科室。8仿制药品处。下设仿制药品、生物等效2个科室。美国食品药品管理局设在华盛顿特区及马利兰州罗克威尔

3、城，机构庞大，分支机构遍布全国各地。为了加强药品质量管理，FDA将全国划分成6个大区，即太平洋区（旧金山、西雅图、洛杉肌）、西南区（达拉斯、丹佛、堪萨斯）、中西区（芝加哥、明尼阿波利斯、底特律）、东北区（波士顿、纽约、布法罗）、中大西洋区（费城、辛辛那提、纽瓦克、巴尔的摩）、东南区（亚特兰大、纳什维尔、新奥尔良、奥兰多、波多利各的圣吉安）。每区设立一个大区所，大区所下又设若干个地区所。太平洋区的大区所所在地为旧金山，西南区的大区所所在地为达拉斯，中西区的大区所所在地为芝加哥，东北区的大区所所在地为波士顿，中大西洋区的大区所所在地为费城，东南区的大区所所在地为亚特兰大。 区所负责对本地区的食品、

4、药品、化妆品、器械、血库等进行监督检查工作。各地区所按工作需要又设立若干工作站，以保证工作面能覆盖本区范围。全美目前共有143个工作站。大区所、地区所及工作站均属FDA的各级直属机构。区所的规模视工作量而定，全美的药品 65以上在中大西洋区生产，故该区的力量较强，共有职工 525名，其中监督员 250名，约占FDA总部监督员的1/4，分析检验人员150名。各州对药品的管理按地方药品管理法规进行，主要工作是：对药师进行考试和注册、对药品经营部门和药房进行监督检查，发放或换发许可证、吊销违法户的许可证、对所在地的药学院校进行评价、审查见习药房等。（二）美国的药品审评在美国新药从研制到批准生产需要8

5、至10年，耗资65008000万美元。FDA审批一个新药一般为2年，平均每年审2000个新药，只有10能够生产。美国药品申请分3类。1研究性药品申请p新药申请；3简易新药申请。一个新药的发展和审评的平均周期为：临床前研究1年半，FDA安全性审查1个月，三期临床试验5年，FDA新药审评2年。申报的新药最后通过审评的仅占1/4。新药获得专利17年后，其它药厂方可仿制。申请生产仿制药品须经仿制药品处同意，方可使用简易新药申请。一份新药申请的资料往往有5000100000页。为便于审评，FDA对申报格式、内容等，制订了一系列指南。如方法验证和分析数据申请指南，规定申请人应准备4份样品，其中2 份寄到药

6、品审评处指定的2个实验室，另2份为备用。寄送样品时，应同时寄上检验用对照 品（包括杂品对照品）和不常用的试剂和材料。所附资料中应说明对照品纯化方法，波谱等 检定数据。又如新药申请呈送办法，规定应呈送2种文件。一是完整的永久性主文件，另一份是 分卷的审评件。这2种文件上都应附有申请表和申请信件。主文件的内容有：1摘要；2.化 学、制造和质量检验；3非临床药理毒理；4人体代谢动力学和生物利用度；5微生物学；6 临床数据；7统计数据。除此，FDA对申报文件用纸大小以及分卷用的文件夹规格、颜色等， 都有明确的规定。对主文件的内容也可以用指定规格的微缩胶卷，以方便审评工作和审评 资料的保存。（三）美国的

7、药品监督FDA的药品监督办公室有工作人员150名。分工精细。各科室的主要任务是：1退货科。跟踪药厂的退货信息；2伪品科。清理欺骗性药品信息；3标签监督科。管理常用药和处方药的标签；4制药和产品质量科。其中监督评价室审查地区所的监督报告，政策指导室审查报告的政策性，灭菌药品室重点监督大输液的生产和质量，仿制药品室负责监督仿制药品；5，药品质量评价科。其中产品调查室负责审查胰岛素等的检定出证及拟订全国药品质量调研计划，药品目录室负责药厂注册及产品目录登记，法定方法研究室负责研究对法定检验方法的争议，制药调查室负责收集药品举报信息；6科研科。负责审定和调查新药申请资料，科研科下设法规管理、科研审查、

8、临床研究、非临床研究四个室；7法规科。负责起草有关法规，解决对法规解释的争议。各地区所监督办均有专人负责对药品的监督，本地区的监督员负责对本地区药品生产企业的监督。美国药品生产企业必须每年向FDA重新注册。企业接到FDA关于重新注册的通知书后1个月内即应办理。企业每半年应向FDA呈报产品目录的变更。向美国出口药品的外国药厂虽不要求注册，但必须接受监督检查并报送产品目录，进口产品目录供海关验关时使用。对药厂监督主要是检查药厂的生产活动是否处于控制状态，即药厂应有一套符合食品药品和化妆品法及现行药品生产管理规范要求的管理办法并应执行。地区所根据过去的监督情况或举报和返工记录等情况，做好监督计划。一

9、般情况下，制药企业每两年受检1次。检查分全面检查和简易检查，全面检查一般每34年进行一次。全面检查较为深入，主要内容包括：1厂房设备，如状态标记，易造成不均匀或交叉污染因素；2人员，如培训、素质和经验；3物料，如贮存、标准和取样、水供应；4生产操作；5实验室管理，如检测能力、仪器适用性试验、记录和结果；6包装和贴金，重点检查有混淆可能性的标签；7记录和报告，如批记录和销售记录；8工艺验证，如工艺变更时的验证。全面检查结束后，应写出检查报告，报告结论应该准确恰当。简易检查只对药厂的设施、代表性的批记录等作一简要的检查，但应对包装、贴签以及生产工艺等进行严格检查。 对原料药生产的关键工艺也应按现行

10、药品生产管理规范的要求进行检查。关键工艺系指生产中的物相变化，如溶解、结晶、蒸发等；相分离，如离心、滤过等；化学变化，如乙酰化。成盐等；条件调节，如酸碱度调节；物料套用；颗粒大小变化，如粉碎等；提高均匀度，如混合等工艺。药品批准前监督程序为，审评处在批准前先征求地区所意见。地区所根据掌握的情况可建议不批或缓批。如若缓批，则可能要对药厂进行再次检查，核实新产品的生产设施。对申报时临床试验批样及生产规模产品进行全面的比较论证。如检查中发现工艺更改，药厂应作补充申报待批。临床试验批样的特征，已由圣路易斯的药物分析室和纽约的地区实验室取得并存人了计算机以供今后查核。试验批样的特征，有外观、尺寸、内外色

11、泽、波谱和差热分析等数据。对于仿制药品，其特征应与生产规模的产品一致。但与发明厂产品的特征又不应完全一致。各州药事机构对药品经营单位和药房每年至少检查1次，使用简明的检查表，并每年重新注册1次。对药师的注册，也是每年更新1次，条件之一为过去1年中必需接受10小时以上的药学继续教育。（四）美国药品的立法美国国会于1906年通过食品药品法药政法规。当时对药品管理还不够严格，只是采取事后抽验的方法，禁止从事掺假或冒牌的药品州际交易。1912年国会又通过修正案，明确规定禁止在药品标签上夸大宣传。1935年药学家们发现磺胺的抗菌作用，各种磺胺片剂、胶囊相继问世。1937年美国一家制药公司的主任药师瓦特金

12、斯为使小儿服用方便，用二甘醇和水作溶媒，配制色、香、味俱全的口服液体制剂即磺胺醑剂（含有粮和挥发油或含主要药物的酒精溶液的制剂，简称醑），未做动物实验（当时美国法律是允许的）。1938年磺胺醑剂造成107人中毒死亡。后来动物试验证明磺胺本身并无毒性，而造成中毒死亡的是工业用的二甘醇。美国联邦法院以在醑剂中用二甘醇代替酒精，掺假及贴假标签为由，对该制药公司罚款1688美元，主任药师瓦特金斯也在内疚和绝望中自杀。这就是在美国当时震动较大的“磺胺制剂”事件。美国药事管理部门觉察到，对于新药临床及投入市场的规定有很大漏洞，必须修改条例，加强安全试验。修改后的条例要求新药必须安全，对老药品改变剂型进入市

13、场前，应把处方送FDA审定，标签和广告也要严格审查。1962年国会又修订法规，认为药品不仅要安全，还必须是有效的。同时，对新药审批增加了严格的规定，并淘汰了412种药品。这以后各州反映管得过严，新药审批时间过长，国会又于1979年1月重新修订药品、食品、化妆品法规。该法规规定，凡制售药品品种及药厂、批发商，都须报经登记审查批准。同时规定了药品质量标准制度、药政视察员制度、药品不良反应报告等，以监测药品质量。美国现行的食品、药品、化妆品法共9章，902条。 （五）FDA的DMF登记及通过FDA认证的意义1. 打开了进入美国市场的大门美国是世界上最大的原料药市场之一。这不仅因为美国本身拥有2亿多有

14、极高医疗保健意识和需求的国民直接消费，而且因为美国对低附加值而且易造成严重环境污染的原料药生产有诸多限制, 它高度发达的制药产业主要集中于高附加值的新特药品及制剂的开发生产, 然后又将制剂药品大量出口到世界各地, 以赚取高额的利润。有资料表明，在每年近100亿美元的美国药品制剂的销售额中，所用原料的70%从外国进口，其中印度和中国是主要的来源国。由于没有通过FDA的认证，相当一部分中国药品是通过代理商转口或经过改头换面进入美国的，失去了堂堂正正进入美国市场的机会。2是进入欧盟市场和其它国际市场的身份证在取得美国的DMF登记号和通过FDA的认证后, 产品不仅取得了进入美国市场的“通行证”, 而且

15、由于FDA 在医药业的权威性为世界各国所承认，它的认证也等于是取得了进入整个国际市场、特别是欧盟市场的身份证。原因是1997年日内瓦原料药国际协调会议（ICH）以后，世界主要原料药生产国家和地区，都逐步地向FDA的原料药GMP实施指南靠近，特别是欧盟与美国之间1999年达成原料药GMP的互认协议（MRA），同意未来执行统一的GMP标准。现在是过渡期，因此，欧盟更能够易于接受FDA的认证结果。即便是仅取得美国的DMF登记号就能对其产品更方便地进入欧洲、拉美及东南亚市场起到极大的推动作用。国际原料药交易会经验一再告诉我们，不仅仅是美国进口商，即便是欧洲、拉美及东南亚的代理商也常常是在询盘之前先询问

16、是否通过了FDA的认证或要求生产商出示DMF及其登记号。而通过FDA认证或已通过DMF登记的产品总是在成交和产品价格上占有明显的优势！3是产品质量和企业管理水平的重要标志由于FDA的权威影响，当然，通过接受FDA认证的过程，认证企业在GMP的管理水平和产品本身的质量水平方面确实会有极大的提高。因此，通过了FDA地认证，标志着企业的生产质量管理，也就是GMP的管理达到了相当高的水平，有能力生产出可靠质量的产品。4、是企业树立国际市场形象的基本和重要的条件随着我国加入世界贸易组织(WTO), 我国的制药企业对市场国际化的需求和所面临的压力也越来越大, 这对我们来说既是挑战也是机遇。未来的市场是全球

17、一体化的市场，无所谓“国内市场”和“国际市场”之分，而现在就作好进入“国际市场”的准备，是企业在未来经受“入世”冲击而立于不败的基本保证。更重要的是，这个“未来”并不遥远，因此，这无疑是每个企业和企业家所面临的重大课题和紧迫任务！我国是药品生产大国但还远非强国, 虽然药品生产产量稳居世界前列, 但产品质量、产品结构以及制药行业的年产值都与制药发达国家有很大的差距, 尤其是含有高技术附加值的产品太少。因此, 迅速提高我国药品尤其是原料药产品的质量、提高品牌效应、增强我国原料药在国际市场上的竞争力、扩大市场占有、提高产品的附加值，无论从国家的角度还是企业角度，无论是长远还是当前，都是一个必须解决的

18、紧迫问题。（六）原料药通过FDA认证的可行性能否成功通过FDA认证有两个重要阶段。一是高质量的药物主文件（DMF）的提交；二是对FDA现场检查的充分准备。DMF的制作与登记，虽是一项专业性很强的复杂工作，但是，凭借以专家顾问为强有力支持的工作班子对FDA法规的深刻理解，特别是丰富的实践经验，完成这项工作是有把握的。而FDA对企业的现场检查则是依照一定标准进行的。这个标准就是已提交的DMF和美国的现行GMP（cGMP）。DMF的编写是以cGMP为基础的，因此，高质量DMF的制作已为现场检查提供了坚实的基础。应该说明的是，自从FDA于97年9月在瑞士日内瓦发起召开了有欧盟、美国、加拿大、中国、日本

19、、澳大利亚和印度等主要原料药生产国参加的国际协调会议(International Conference of Harmonization, ICH)以来, FDA 对原料药生产和制剂生产有了不同的要求。根据这次会议的精神, FDA受各参会国代表委托于98年3月提出了原料药品的GMP实施指南(Guideline of GMP for APIs, 其中API 是Active Pharmaceutical Ingredients的简称), 使得原料药生产有了显著不同于制剂生产的GMP验收标准, 其特点是对生产硬件不做具体的要求，重点放在软件管理上。这些变化有利于我国原料药生产厂家更容易地通过FDA认

20、证。与其相对应的是，已经颁布实施的我国98版GMP也有了重大修改对硬件条件有了一定程度放松, 而对软件要求有了大大加强, 并且对原料药和制剂药制订了不同的实施指南, 这显然符合国际大趋势。实际上，FDA对中国原料药厂家的要求虽然很严格, 但并不象想象的那样苛刻。FDA官员对现场检查是很严肃, 但并不挑剔。这正是许多的国内厂家通过了FDA认证的原因。据FDA公布,已向FDA提出申请的全世界的制药商及其接受现场检查的一般情况如下： 在向FDA提出申请的外国制药公司中，原料药公司近70%； 在接受FDA的现场检查公司中，只有17%没能一次性通过； 日本和印度接受检查的制药公司最多，仅日本就占16%；

21、 意大利是现场检查通过率最高的国家，日本处平均水平。 而据统计中国厂家一次性通过FDA认证的比例在77%左右。（七）FDA认证情况简介FDA申办形式如下：、食品类（）：指的是普通食品，除卫生检验外还需要制作营养标签。饮料和罐头食品还需办理（工厂注册）、（产品注册）。、健康食品（）：又称功能食品，除达到普通食品的进口标准外，还需具有改善人体机能的功效，但需要做营养标签。、营养补充剂（）：包括氨基酸、微量元素、维他命、矿物质及中草药类，依据法规制作，它能够在药品说明书、包装、标签上体现中医药、保健品改善人体机能，预防疾病的作用。对于组成成份的说明及外包装和标签有严格的要求。、非处方用药（）：不需做

22、新药论证，但需提供充分材料，依法规认定有效成分。在达到各项非处方用药的要求，并获得美国药口品登记号（）后可以在美国市场上以药品定位销售。、化妆品（）：指以擦、倒、洒、喷、导入或其他方式用于人体及其任何部位，以达到清洁、保健、美化、治疗或改变容貌作用的物品。 、中草药外用药物：由纯天然植物或提取物组成，以外用不着剂型如贴剂、洗剂、栓剂等形式作用于人体，起到保健治疗作用的产品。、GMP认证：国内的西药原料药要想合法进入美国市场，必须向美国申请GMP认证。美国GMP的认证也是产品走向国际市场的通行证。需经历两个阶段：（一）编写（）并向美国呈报，取得了登记号。（二）美国官员实地检查并进行认证。 、国家

23、新药（）：属美国新药，需执行一系列严格的申请手续，包括指定的实验室进行项药理、毒理实验，大约例临床约需年时间，费用在亿美元以上。 、医疗器械：用于预防、诊断和治疗疾病，或以保健为目的的各种装置、用具、器械和设备。、接受实验性药物-现在的法规允许患有危及生命的疾病的患者接受实验性药物，如AIDS病和癌症患者，现在已扩大至一些其它疾病。 、临床试验-该法律阐明，根据可靠的临床试验数据以及确凿的证据，FDA将酌情确定该物质的有效性。、制造工艺的改变-该法规中，某些制造工艺的改进不再需批准，使生物工程制药的改进变得较容易，这将鼓励制造商使用最好、最新的的制造工艺和方法。 、临床研究的流程-其中的一项提

24、议提出，对新药申请开始临床试验和试验持续的时间流程应起指导作用。数据需求-12个月内，将出版有关简略报告的说明文件，及详细说明何时它可代替新药申请所需的临床或实验室研究的完整报告提交。、生物制品管理现代化-新法规废除了陈旧的有关生物制品的要求，为简化生物制品的审评及调整需求迈进了一大步。、初步的和小规模制造-新法规允许初步制造某种药品或其它小规模的便捷的方法来确定新药的安全性和有效性，使新药申报获得批准。、胰岛素和抗生素-有关胰岛素和抗生素过时的要求废除。、补充申请-新法规要求采取积极有效的方法将文件归档，并对已批准的产品接受补充申请。 、专家审评-在新法规中,被授权可请FDA以外的专家审评新

25、药申请和提出其它意见，以提高审评的及时和质量。FDA被授予全权批准或拒绝新药申请。 、扩大获得医药信息途径-允许制药公司向医生分发与审评等同的医学期刊上的文章及其它有效的关于批准的新药的使用信息。FDA将对这些信息进行审核和补充。 目前，国外医药集团将目光投向市场潜力极大的中国，药业合资企业纷涌而建，国内其他行业的有实力企业也插足到医药行业投资，竞争日益激烈。面对这种内忧外患，企业的生存与发展压力很大，出口创汇将成为企业的发展目标，中国的药品要走向世界，欧美市场处于举足轻重的地位，开发欧美市场有其重要意义。中国是世界上最大的原料药出口国，而美国则是最大的原料药进口国。因此，美国市场理应成为中国

26、众多原料药生产企业最具吸引力的市场。根据美国的联邦管理法规定，药品进口美国须向美国食品药物管理局（FDA）申请注册并递交有关文件，化学原料药按要求提交一份药物管理档案DMF（DrugMasterFile）。DMF是一份文件，由生产商提供详细的某药品生产全过程的资料，便于FDA对该厂产品有个全面了解。DMF系一机密参考资料，内容包括：主产、加工、包装和贮存某一药物时所用的具体厂房设施和监控的资料，以确定药品的生产是通过GMP得到保证的。呈报的DMF有5种类型：第一类，生产地点和厂房设施、人员；第二类，中间体、原料药和药品；第三类，包装物料；第四类，辅料、着色剂、香料及其他添加剂；第五类，非临床数

27、据资料和临床数据资料。每一DMF应只含有一类资料。上报的DMF原件在收到时经鉴定确定在格式和内容上符合规定要求，FDA就会确认收到并对其指定一个DMF编号，FDA收受DMF以及将DMF编号，并不说明FDA对这一文件表示同意或不同意。FDA为证实申请书而要查阅DMF资料前，DMF持有者必须向FDA呈报授权信件一式二份，容许FDA查阅DMF，如果FDA审查员在审查NDA（新药申请书）、ANDA（新药简略申请书）等申请书时需查阅DMF，发现资料不全，则会在回复申请时把不足处指出，由申请者告知DMF持有者把DMF加以改正。DMF持有者的责任有：改动DMF时作所需通知的、授权可查阅DMF的人员名单；指定

28、代理商；DMF所有权的转让，当DMF持有者希望终止DMF时，应向FDA呈报一份申请书说明终止理由。原料药申请FDA批准的基本程序如下：（1） 根据市场调研，摸清美国市场目前的销售情况，对市场发展趋势与走向做出正确的预测、分析，在此基础上，选好申请FDA认证品种。（2）选择好申请代理人（代理人）和代理经销商（经销商）并向FDA递交代理经销商（经销商）并向FDA递交委托代理的证明书即委托书。（3）编写申请文件，化学原料药为DMF，交代理人修改定稿后，由代理人向FDA递交，取得DMF分配号和NDC登记号。（4） FDA收到材料后将发函通知表示何时收到何产品的DMF材料，DMF分配号是多少，该产品由谁

29、供货，由谁代理、谁经营，其次说明根据NDA（新药申请）程序，FDA将来检查。（5）工厂按GMP要求进行厂房、设备和各项管理方面的准备工作。其间，代理人和代理商可合作几次预检。（6） FDA派员检查。按他们的检查指南并对照DMF文件逐项对照，查后当场写出书面意见并由检查人员向FDA报告检查结果。（7） FDA审核批准后通知代理商，由代理商通知外贸部签约，通知该药品已获准，可直接进入美国市场。（8） 每年通过代理人向FDA递交一份DMF修改材料，2-3年接受一次复查。美国GMP的一个特点是时间性和动态性，它强调是现行的GMP，即CGMP，还有一个显著的特点是，生产和物流的全过程都必须验证。另外，美

30、国GMP还具有可追溯性和说明性，也正因如此，通常认为美国的GMP法规是世界上最为严格的。执行该法规的美国食品与药物管理局（FDA）在国际上有较高的权威性，所以各国医药企业趋之若骛，一经FDA认可，几乎等于取得了世界各国的通行证。在其它国际市场上产品也常常因此而身价倍增。但长期以来，众多医药生产企业因为没有通过FDA的GMP认证，导致企业产品不能直接进口美国，而只能由代理商曲线（水货）进口美国；同时在其它国际市场上产品价格也因此受到影响，这两文面都给企业造成了巨大的损失。在药品市场日趋国际化的今天，企业获得美国的GMP认证已是大势所趋。 为确保DMF的编定制作能顺利进行，医药生产企业必需全面从技

31、术上、资料上、行政上给予配合并提供以下文件：地址、药物确认登记号、授权参阅DMF人员、申请人承担义务声明书、组织及人员、厂房及设备；设备生产车间工艺过程及质检的设备及仪器清单；原料药的组分及成分；生产及工艺控制；分析方法的控制等。我国复关后，GMP将成为国际医药贸易中质量证明的依据，这将对GMP推动工作带来新的挑战和机遇。选择美国GMP法规这一国际公认的高起点，将是一种明智的战略选择。美国GMP的评审工作之严格是举世公认的，但申请通过美国GMP却并不可怕，针对我国药品生产企业来讲，因为中美两国对企业软硬件管理要求的不同及美国方面检查的侧重点不同等诸多因素，往往造成有些国内药品生产企业通过美国GMP又不是我们想象的那样困难，甚至在某种程度上与国内行业GMP标准相比更易于申办成功，也就是说，美国GMP对国内硬件建设这一必要条件的要求并不是唯一重要的因素，而管理显得更为重要，这也为企业通过美国的GMP节省了时间和减少了资金投入。目前我国已经有了专业从事美国FDA法律法规咨询业务