生产管理注射液生产工艺验证方案.docx

1、生产管理注射液生产工艺验证方案验证方案编码：STP-YZ-04501药业有限公司 小容量注射剂车间验 证 方 案项目名称 XX注射液生产工艺 方案日期 验证方案审批表 验证方案名称：XX注射液生产工艺验证验证方案编码：STP-YZ-04501项目部门/职务审批意见签 字日 期起草人验证专业组成员验证领导小组成员审核生产副总经理质保部经理生产部经理工程部经理物资部经理质保部QA主任质保部QC主任质量受权人提取车间主任初提车间主任小容量注射剂车间主任批准验证领导小组组长验证进度计划序号验证内容计划完成时间123456XX注射液生产工艺验证方案验证方案审批表 1. 验证目的 2. 适用范围3. 职责

2、4. 有关背景资料5. 验证项目、评价方法及结果6漏项与偏差7审阅本验证方案，并确认验证结果8验证总结9.SOP的修订10.再验证时间11 证明1.验证目的根据药品生产质量管理规范的要求，为保证小容量注射剂产品生产过程的稳定性，保证产品的质量，需要对生产工艺进行工艺验证。XX注射液工艺验证是用于证明在确定的环境、工艺和操作下，所生产的产品能有效地防止微生物污染，保证所生产产品达到可接受的合格标准。我公司小容量注射剂车间生产线是在完成设备验证、公用系统验证的基础上，为了确认XX注射液工艺规程在生产线的适用性，并确定各关键工艺参数的有效性，通过该品种各工序三批的实际生产，来确定在新生产环境、设备，

3、人员相对固定的条件下能恒定的生产出符合产品质量标准及中国药典标准的小容量注射剂产品。2.验证范围本验证方案适用于本公司小容量注射剂车间XX注射液的生产工艺验证，当上述条件改变时，应重新验证。3. 职责3.1验证领导小组3.1.1负责验证方案会审3.1.2负责验证方案的批准3.1.3负责对验证方案修改稿的批准3.1.4负责验证报告审核、批准3.2 验证小组3.2.1 负责验证方案的起草和审核。3.2.2 负责按验证方案对有关人员进行培训。3.2.3 负责组织、协调本验证方案的实施。3.2.4 负责收集、整理和审核验证数据，起草验证报告（如方案执行有偏差，要完成OOS调查报告）。3.3 生产车间3

4、.3.1 负责验证方案的实施。3.3.2 负责组织培训岗位操作人员。3.4 生产部3.4.1协助验证方案的实施，提供必要的技术支持。3.4.2验证用仪器、仪表的校验。3.5 质保部3.5.1负责验证方案的审核，确保验证工作按批准的方案执行。3.5.2负责验证所需的标准品、样品、试剂、试液等的准备。3.5.3负责验证过程中的取样和检验工作，并根据检验结果出具检验报告。3.6实施验证人员的确认部 门人 员初提车间提取车间小容量注射剂车间生产部质保部4.有关背景资料4.1概况本次验证采用同步验证，按10ml规格连续三批生产的数据利用制图（或表）统计分析方法进行数据分析。4.2.验证条件此验证是建立在

5、厂房与设施验证、空气净化系统验证、臭氧消毒效果验证、纯化水系统验证、注射用水系统验证、纯蒸汽系统验证、安瓿检漏蒸汽灭菌柜验证、小容量注射剂配液系统验证和氮气验证、压缩空气系统验证、配液系统清洁方法验证、灌装用容器具清洁方法验证、脉动真空灭菌柜验证、百级净化双扉干热灭菌柜验证、万级双扉干热灭菌柜验证、ACQ18/1-20安瓿超声波清洗机验证、人员更衣确认验证、洁净服清洁消毒验证、ASMR600-43隧道式灭菌干燥机验证、AGF8/1-20型安瓿灌装封口机等验证已完成的基础上才进行的XX注射液生产工艺验证。4.3产品情况4.3.1处方组成：规格：10ml 100支 XXX 1000gDD 1000

6、g聚山梨酯80 5g注射用水加至 1000ml4.3.2批量：50万ml/批4.3.3生产批处方：规格：10ml 批量：5万支/批物料名称物料代码用量备注YF008500kg/YF017500kg/聚山梨酯80YF0362500g/乙醇YF0832000kg/氢氧化钠YF0462500g/盐酸YF0474000ml/针用炭YF0481.85kg/注射用水YF079加至500000ml/10ml安瓿BC24350000支10ml4.3.4处方依据XX注射液质量标准： 卫生部药品标准（中药成方制剂第十七册）产品批准文号：2ml 国药准字：Z32020689。产品批准文号：10ml 国药准字：Z32

7、020690。4.5XX注射液制剂过程4.5.1 配液4.5.1.1初配4.5.1.1.1初配液的生产操作过程应于C级洁净区内进行。4.5.1.1.2 按处方用量取XXX提取液、DD蒸馏液、聚山梨酯80。4.5.1.1.3把XXX提取液通过C-03传递窗，传递进C级区，连接灭菌硅胶管至初配罐进液口上，通过安装0.65m滤膜的板框过滤器把XXX提取液抽入初配罐，DD蒸馏液用板框压滤机过滤至初配罐抽完药液后，关闭进液阀门，打开呼吸器阀门排空，加入聚山梨酯80，并加注射用水至约全量液的80%，启动搅拌浆，使药液处于搅拌状态，打开初配罐投料口，缓慢加入10%氢氧化钠溶液或10%盐酸溶液调节pH值至6.

8、8-7.0，搅拌，冷却至30以下。 4.5.1.1.4关闭连接精配罐的送液阀门，打开初配罐底部放液阀门，打开回流阀门，启动药液泵，使药液通过1m钛棒过滤循环5分钟，接通精配罐的送液阀门，关闭回流阀门，将初配液通过钛棒过滤器抽入精配罐内，初配液过滤完成后，在初配罐中放入约全量液5%的注射用水，将初配罐中余液赶完。关闭药液泵，关闭连接精配罐的送液阀门及罐底放液阀门。4.5.1.1.5初配应该在2小时内完成。4.5.1.2精配4.5.1.2.1精配液的生产操作过程应于C级洁净区内进行。4.5.1.2.2启动精配罐搅拌浆，打开注射用水阀门，向精配罐药液中注入注射用水至近全量，关闭注射用水阀门,打开进料

9、口，用10%氢氧化钠溶液或10%盐酸溶液缓慢调节pH值至6.8-7.0，调节pH值至规定值，关闭进料口，打开注射用水阀门，加注射用水至全量，关闭注射用水阀门，将精配液冷却至30以下。4.5.1.2.3打开精配罐底部放液阀门，关闭送液阀门，打开回流阀门，启动药液泵，将精配罐内药液在精配罐内循环10分钟。4.5.1.2.4将精配液经筒式过滤器（0.45m、0.22m、）过滤循环10分钟后，打开取样阀，QA取样送检。打开氮气阀门，向精配罐内通入氮气进行保护，氮气压力保持0.10.15MPa。检验合格后，通知灌封人员打开放液阀门，过终端平板过滤器（0.22m）过滤，由QA 从排液针头取样检查色泽、可见

10、异物。4.5.1.2.5过滤前，0.22m筒式过滤器和0.22m的平板过滤器应通过完整性测试。4.5.1.2.6精配开始到精配结束（检测合格）应在4小时内完成。4.5.2理瓶4.5.2.1理瓶的生产操作过程于一般生产区内进行。4.5.2.2根据批生产指令领取安瓿瓶，核对品名、规格、物料代码、进厂批号、数量，将检查外包装完好无破损。在02外清间将安瓿外包装用湿毛巾逐件擦去灰尘，移至储瓶间待用。4.5.2.3打开安瓿内包装盒盖，观察安瓿清洁度，检查有无灰尘、油污、瓶口内卷、缺口、歪口、异形瓶、破损等现象，用镊子及时剔除不合格品，将安瓿口朝上排于不锈钢周转盘中，要求整齐紧凑，无倒瓶，剔出不合格安瓿，

11、通过D-01传递窗转交至洗烘瓶岗位。4.5.2.4剩余安瓿及洗烘瓶工序从D-02传递窗传出未清洗剩余安瓿退回储瓶间安瓿暂存区，标明品名、规格、数量，更换规格时退库。4.5.3洗烘瓶4.5.3.1洗烘瓶的生产操作过程D级洁净区内进行。4.5.3.2从D-01传递窗接理瓶工序传递的理好安瓿，检查盘内安瓿的松紧度及无不合格安瓿，记录盘数（10ml安瓿300支/盘）。4.5.3.3注射用水可见异物检查：在过滤器后方取水点取注射用水150ml于清洁合格锥形瓶内。在灯检台用比色管目测观察，如有异物，则每25ml水样中毛、点不得过2个，且长毛、色毛、色点、其它异物不得有。4.5.3.4将理好的安瓿放入超声波

12、安瓿清洗机中用循环水（注射用水）粗洗后，用4050循环水冲洗，再用净化压缩空气和精洗用水（注射用水）交替冲洗洁净。4.5.3.5冲洗用循环水压力控制在0.25Mpa，精洗用水压力控制在0.15Mpa，净化压缩空气压力0.20MPa。4.5.3.6将洗净的安瓿送入灭菌隧道烘箱，300以上干燥灭菌5分钟以上。4.5.3.7灭菌后的安瓿瓶应在2小时内用完，否则应计数销毁。4.5.4灌封4.5.4.1灌封的生产操作过程应在B级背景下A级洁净生产区进行。4.5.4.2核对批生产指令核对精配液的品名、规格、批号、数量，从存盘处取洁净干燥的不锈钢盘备用。转动手轮，检查灌封机各部位运转情况，调整针头插入安瓿的

13、深度和位置合适，用经0.22m平板过滤器过滤后注射用水冲洗灌装系统（从盛液瓶至针头）至冲洗水无可见异物，取针头清洗后注射用水检测细菌同内毒素合格。4.5.4.3通知洗烘瓶工序送瓶，检查烘干灭菌的安瓿干燥度及洁净度合格。用注射用水调节装量及残氧量至达到要求后，试封口至符合要求，每台机用注射用水试封100支，检查试封品的可见异物和无菌。手工将灌装系统内剩余注射用水排尽。4.5.4.4通知配液工序送液，排液至灌注器内无气泡产生，2ml的产品每台灌装机排液量不少于500ml，10ml的产品每台灌装机排液量不少于1000ml，将排出的药液用烧杯盛装经B-02传递窗传至C级区清洗间稀释排放作废弃处理。启动

14、灌封机，进行灌装封口，测量开始灌封时产品的装量及残氧量合格后继续灌封，否则应及时调整装量及充氮压力。4.5.4.5封口过程中应随时检查封口质量，及时剔出焦头、泡头、尖头、瘪头等不合格品，放入指定容器内，如封口质量连续出现不合格情况，应立即停止灌封，调节正常后方可继续操作。灌封过程中应每隔1小时抽查一次药液装量，每隔2小时抽查一次残氧量，装量不得低于标示量，残氧量应居于同一水平，并不得高于5.0%，偏差不过0.2。4.5.4.6精配结束到灌封结束应在6小时内完成4.5.5灭菌、检漏4.5.5.1灭菌、检漏的生产操作过程在一般生产区进行。4.5.5.2灭菌将装有注射剂的装载盘装载上灭菌车（不足一车

15、以样品瓶补足），在每柜最冷点盘子内放上冷点标识，装车形式按照不同瓶子规格各自的装载方式装车。每层横竖各2盘，每层4盘。贴好灭菌指示条，将灭菌车推入灭菌柜中，关好柜门。以通流通蒸汽100灭菌30分钟。4.5.5.3检漏开真空使柜内真空-0.07MPa以上，开色水阀，将灭菌柜内注入色水，直至色水浮珠上升至95cm 以上，将柜内产品全部浸没，关闭真空泵，通压缩空气，将色水压回色水箱，开纯化水清洗，将灭菌品淋洗干净。4.5.5.4灌封结束到灭菌开始应在2小时内完成4.5.6 灯检4.5.6.1灯检的生产操作过程在一般生产区进行。4.5.6.2核对待检品的品名、规格、批号是否与批生产指令一致。4.5.6

16、.3打开澄明度检测仪，调节灯光照度 20003000Lx，用照度仪检查，QA复核并记录。4.5.6.4操作时将待灯检产品放置澄明度检测仪灯光下将安瓿翻转目检，检出不合格品（空瓶、坏瓶、焦头、泡头、黑点、异物等），则取出分类放在废品分类盘内，分类统计数量。4.5.7包装4.5.7.1包装的生产操作过程在一般生产区进行。4.5.7.2对生产区和设备进行的检查，在包装操作开始前，确认包装生产线的清场已经完成，确保设备和工作场所无上批遗留的产品、文件或与本批产品包装无关的物料，设备应处于已清洁及待用状态，还应检查所领用的包装材料正确无误。4.5.7.3核对纸盒、合格证、装箱单的式样、文字内容是否与标准

17、样张一致，数量、规格、批号是否与批包装指令一致，打印的批号、生产日期、有效期是否与批包装指令一致4.5.7.4按包装指令规定的包装形式装盒、装箱，每箱内放入一张装箱单。包装过程中，每批由QA检查印字质量及装盒、装箱质量。每小时抽查一次，应符合规定。封口，寄库待检。4.6原辅料来源及质量标准物料名称来源质量标准XXX黄山市徽州医药有限责任公司。中国药典2010年版二部DD黄山市徽州医药有限责任公司。中国药典2010年版二部聚山梨酯80上海申宇医药化工有限公司中国药典2010年版二部氢氧化钠湖南尔康制药有限公司中国药典2010年版二部盐酸湖南尔康制药有限公司中国药典2010年版二部针用炭溧阳市竹溪

18、活性炭有限公司。中国药典2010年版二部乙醇太仓新太酒精有限公司中国药典2010年版二部4.7.工艺流程图4.7.1 XX注射液提取液于初配罐内调pH6.8-7.0，搅拌， 过滤至精配罐内。 4.8.生产设备生产XX注射液所用厂房、公用系统及主要设备均经验证，符合生产工艺的要求。附表1：公用系统及主要设备验证情况设备系统名称小容量注射剂车间厂房与设施验证报告提取车间净化区厂房与设施验证报告仓库取样室厂房与设施验证报告化验室净化区厂房与设施验证报告小容量注射剂车间空气净化系统验证报告提取车间空气净化系统验证报告仓库取样室空气净化系统验证报告QC洁净室空气净化系统验证报告提取车间消毒效果臭氧验证报

19、告QC洁净室臭氧消毒效果验证报告小容量注射剂车间臭氧消毒效果验证报告提取车间甲醛消毒效果验证报告仓库取样室甲醛消毒效果验证报告QC洁净室甲醛消毒效果验证报告小容量注射剂车间甲醛消毒效果验证报告纯化水系统验证报告注射用水系统验证报告初提车间纯化水系统验证报告ACQ18/120型安瓿超声波清洗机（设备编号：2I05）验证报告ACQ18/120型安瓿超声波清洗机（设备编号：2I06）验证报告ASMR600/43隧道式灭菌干燥机（设备编号： 2I08）验证报告ASMR600/43隧道式灭菌干燥机（设备编号： 2I07）验证报告AGF8/120型安瓿灌装封口机（设备编号：2I09）验证报告AGF8/12

20、0型安瓿灌装封口机（设备编号：2I10）验证报告安瓿检漏灭菌柜（设备编号：2I16）验证报告安瓿检漏灭菌柜（设备编号：2I15）验证报告脉动真空灭菌柜（设备编号：2I11）验证报告脉动真空灭菌柜（设备编号：2I12）验证报告百级净化双扉干热灭菌柜验证报告ZFC300ZX纯蒸汽发生器验证报告水针车间配料罐验证报告水针车间氮气验证报告水针车间GA18-7.5压缩空气系统验证报告水针车间SRC-10SA压缩空气系统验证报告水针车间配液系统清洁方法验证报告水针车间灌装用容器具清洁方法验证报告洁净服清洁消毒验证报告人员更衣确认验证报告结论：检查人检查日期复核人复核日期 4.9相关文件目的：所有涉及XX注

21、射液生产工艺验证的文件的审批和执行情况。程序：列出XX注射液生产工艺验证所需要的所有文件，查看文件是否被批准和可适用。可接受标准：所有的文件已被批准，为现行版本，可适用。附表2：相关文件的确认表文件名称文件编号审批确认执行确认工艺查证制度SMP-SC-00702是否是否产品批号、生产日期及有效期管理制度SMP-SC-00902是否是否批生产记录管理制度SMP-SC-01001是否是否清场管理制度SMP-SC-01101是否是否状态标志管理制度SMP-SC-01201是否是否物料平衡管理制度SMP-SC-01302是否是否偏差处理制度SMP-SC-01401是否是否中间产品管理制度SMP-SC-

22、01502是否是否交接班管理制度SMP-SC-01601是否是否工艺用水管理制度SMP-SC-01703是否是否一般生产区工艺卫生管理制度SMP-SC-02101是否是否洁净区工艺卫生管理制度SMP-SC-02401是否是否工作服管理制度SMP-SC-02702是否是否成品合格证管理制度SMP-ZL-01502是否是否不合格品管理制度SMP-ZL-01602是否是否物料、中间产品使用管理制度SMP-ZL-01802是否是否非生产区人员进出生产区规程SOP-SC-00101是否是否生产区人员行为准则SOP-SC-00201是否是否生产区生产秩序管理规程SOP-SC-00301是否是否一般生产区清

23、洁规程SOP-SC-00401是否是否十万级、D级洁净区清洁规程SOP-SC-00502是否是否一万级、C级洁净区清洁规程SOP-SC-00602是否是否工作服收集与分发规程SOP-SC-00702是否是否一般生产区工作服清洗与烘干规程SOP-SC-00802是否是否洁净区工作服清洗与烘干规程SOP-SC-00902是否是否一般生产区工作鞋清洁规程SOP-SC-01101是否是否洁净区工作鞋清洁规程SOP-SC-01202是否是否洗手规程SOP-SC-01501是否是否洁净区地漏清洁规程SOP-SC-02002是否是否洁净厂房消毒规程SOP-SC-02302是否是否传递窗使用与清洁规程SOP-

24、SC-02402是否是否紫外灯使用规程SOP-SC-02501是否是否4%氢氧化钠溶液配制与使用规程SOP-SC-02601是否是否洗液配制与使用规程SOP-SC-02802是否是否药液pH值调节规程SOP-SC-02901是否是否药液pH值测定规程SOP-SC-03001是否是否物料补充规程SOP-SC-03101是否是否原水预处理规程SOP-SC-03302是否是否纯化水制备规程SOP-SC-03402是否是否纯化水贮存与输送规程SOP-SC-03502是否是否纯化水贮罐、输送管道清洁与消毒规程SOP-SC-03702是否是否注射用水制备规程SOP-SC-03802是否是否空气净化系统操作

25、规程SOP-SC-04003是否是否初、中、高效过滤器清洁与更换规程SOP-SC-04201是否是否呼吸器、筒式折叠式过滤器清洁规程SOP-SC-04501是否是否批生产记录复印、发放规程SOP-SC-04802是否是否注射用水贮存与输送规程SOP-SC-05002是否是否注射用水贮罐、输送管道的清洁与消毒规程SOP-SC-05102是否是否洁净室（区）监控规程SOP-ZL-00703是否是否洁净室（区）温湿度监测规程SOP-ZL-00802是否是否洁净室风速、风量及换气次数监测规程SOP-ZL-00903是否是否洁净室（区）压差监测规程SOP-ZL-01003是否是否洁净室（区）尘埃粒子监测

26、规程SOP-ZL-01103是否是否洁净室（区）沉降菌监测规程SOP-ZL-01203是否是否洁净室（区）表面微生物监测规程SOP-ZL-01303是否是否洁净室（区）尘埃粒子及微生物数发生偏差的处理措施SOP-ZL-01401是否是否工艺用水质量监控规程SOP-ZL-01503是否是否中药材净选质量检查规程SOP-ZL-02101是否是否中药材清洗质量检查规程SOP-ZL-02201是否是否中药材切制质量检查规程SOP-ZL-02301是否是否中药材干燥质量检查规程SOP-ZL-02402是否是否中药材包装质量检查规程SOP-ZL-02601是否是否煎煮岗位质量检查规程SOP-ZL-02701是否是否浓缩岗位质量检查规程SOP-ZL-03101是否是否沉降岗位质量检查规程SOP-ZL-03201是否是否过滤岗位质量检查规程SOP-ZL-03301是否是否乙醇蒸馏岗位质量检查规程SOP-ZL-03401是否是否蒸馏岗位质量检查规程SOP-ZL-05301是否是否理瓶质量检查规程SOP-ZL-05701是否是否洗瓶过程质量检查规程SOP-ZL-05902是否是否安瓿清洁度检查规程SOP