他汀类药物的合理应用.docx

1、他汀类药物的合理应用他汀类药物的合理应用血脂异样，包括低密度脂蛋白（low-density lipoprotein, LDL）升高和高密度脂蛋白（high-density lipoprotein, HDL）降低是冠心病（Coronary Heart Disease,CHD）的一个重要危险因素1，降低LDL是医治CHD的最有效方法之一 2。血脂异样的医治包括医治性生活方式改变、药物医治、血浆净化疗法、外科医治及基因医治。药物医治是最常被利用的方式，其中又以他汀类利用最普遍，已有充分的证听说明他汀类药物是降低动脉粥样硬化性心脏病高危患者LDL水平的一线用药3、4。本文就当前他汀类药物应用中的一些问

2、题做一综述。一、回忆他汀类药物是一类被普遍应用的降胆固醇药物，通过作用于肝细胞3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶（催化胆固醇生物合成中的限速步骤），抑制胆固醇合成，并上调LDL受体，加速清除循环中的LDL颗粒，从而降低血浆LDL水平。 Grundy SM. HMG-CoA reductase inhibitors for treatment of hypercholesterolemia. N Engl J Med, 1988,319:24-33自从1987年首获批准后，专门是上世纪90年代5项具有里程碑意义的大规模临床实验发表以来，诸多以他汀类作为医治组进行的高质量的随机

3、实验已经明确说明：他汀类药物具有降低血管性死亡、非致死性心肌梗死、卒中和动脉血运重建风险的能力，Cholesterol Treatment Trialists(CTT) Collaborators. Efficacy and safety of cholesterol-lowing treatment: prospective meta-analysis of data from 90056 participants in 14 randomised trials of statins. Lancet,2005,366:1267-78 并为有关指南的制定、修改提供了充分的科学依据。循证医学证明

4、了他汀类降脂医治的临床益处，降低LDL 30%-40%、使CHD的发病率降低24%-36%，并明确了他汀类降脂药物在推荐剂量下长期应用具有良好的耐受性和平安性。综观2004年NCEP ATP的最新报告、欧洲心脏病学会（ESC）及美国ADA指南能够看到，尽管因各国家和地域的具体情形不同而使其各自的标准有所不同，但都强调降脂医治的首要目标是降低LDL水平。当前全世界降脂趋向是：针对高危人群；首选他汀类降脂药；LDL水平“越低越好”。有证据显示：不管受试者LDL的基础水平如何（即便L或已达到ATP推荐的靶标），通过他汀药医治都能取得明显的临床益处，降至更低仍可获益，另外老年人和糖尿病患者一样受益，如

5、HPS 5、6、PROVEIT7 实验。他汀药物不仅可改善CHD患者的生存率，而且相关于低C反映蛋白（CRP）患者而言，高CRP者应用他汀药物不仅能更大获益，且能引发更早、更显著的绝对生存获益8。关于动脉粥样硬化患者，强化的、踊跃的他汀药物医治比常规医治加倍具有降低脂蛋白和CRP、延缓动脉粥样硬化进展的作用9、10、并可逆转动脉粥样硬化的进展11。尽管他汀类干与心房纤颤的研究结果尚存不合，但有些研究说明他汀类具有减少心房纤颤发生和复发的作用，可能部份与其抗炎和抗氧化作用有关12。二、降脂策略及手腕 值得注意的是，尽管已明确将降低LDL作为调脂医治的首要目标，但在决定将LDL降至何种程度时，需考

6、虑是不是同时归并存在其他CHD的要紧危险因素，分析这些CHD的要紧危险因素将有助于判定患CHD的危险程度，并由此决定降低LDL的目标值。专门是ATP的报告，加倍强调了心血管危险因素的评估及操纵，对人群进行细致的分层，并提出新的血脂异样分层医治的建议，即要依照患者的危险因素分层，来确信个体化医治方案，针对不同的人群，给予不同的医治，达到不同的降脂目标，以取得更好的临床效益。例如，对心血管高危（包括CHD或CHD等危症）和中度高危患者的医治建议提出了更为严格的降脂目标，其目标值为LDL100mg/dl；对心血管事件的极高危患者，推荐进行初期、大剂量的强化医治，将LDL降至70mg/dl能够作为一种

7、非强制性的选择13 。关于高危患者，需要强化调脂。他汀类药物是首选，降LDL的幅度应至少达到30%-40%。降LDL的方式有新药开发、剂量加大和联合用药。增加剂量有其局限性，而通过联合用药能够提高LDL达标率，同时也能够起到综合调脂的成效，既可降LDL，又能升HDL，但也受平安性的困扰。近来研究发觉缓释型烟酸降低LDL呈线形作用，而对TG和HDL的调剂作用那么呈曲线关系，即小剂量与最大剂量的作用不同不大14，利用这一特性研制出的缓释型烟酸与他汀的混合制剂取得了良好的成效15。胆固醇吸收抑制剂-艾泽庭（Ezetimibe）是个新一类的降脂药，能选择性地抑制小肠对食物和胆汁胆固醇及其有关植物固醇的

8、吸收，从而减少肠道胆固醇进入肝脏，使肝细胞胆固醇贮存减少，增进LDL受体合成，进而降低血清LDL；艾泽庭与他汀类合用，从理论上讲，两类药物互补，即抑制肝脏中胆固醇的合成，对降低LDL产生叠加作用；另外，小剂量他汀与10mg艾泽庭合用可幸免大剂量他汀引发的严峻反跳现象。目前已对艾泽庭与多种他汀类药物的联合医治进行了观看16、17，结果发觉：这种合用具有更好的降LDL作用，而且对降TG和提升HDL有利，最要紧的是发觉艾泽庭与低剂量他汀类药物的联合医治与最大剂量他汀类药物降LDL作用相同，而且这种联用并非增加肌病和横纹肌溶解的危险，但应监测转氨酶。三、有关平安性的问题随着最近几年来对那些心血管高危患

9、者的降脂目标进一步严格的背景下，即便大量的临床对如实验的理想结果确信了他汀类医治的益处3，其平安性问题仍受到普遍关注。另外，一些有关强化医治实验的结果也引发了人们对这些问题的关注，例如A to Z实验18、19结果显示；辛伐他汀20mg/d、40mg/d、80mg/d都能显著降低LDL-C的水平，但高剂量的辛伐他汀（80mg/d）较低剂量（20mg/d）的医治除显示要紧心血管事件有减少的趋势外，并非能显著减少心血管疾病引发的死亡事件，和AMI、ACS再入院和中风的发生率。而且，高剂量的辛伐他汀还伴有心肌病和横纹肌溶解(肌酶大于正常值上限10倍)的发生率增加（9例，% vs 0）；在TNT实验中

10、20，强化医治组（阿托伐他汀80mg/d）较对照组（阿托伐他汀10mg/d）发生一级终点事件的相对危险性减少22%（p80岁）、瘦小体弱、多系统疾病、围手术期、利用多种药物及酗酒者，应幸免或减少利用剂量。对这些人群而言，采取较小剂量的他汀类药物联合医治可能是加倍明智的选择 24。 必需依照几种因素来选择利用何种他汀类药物及其剂量，这些因素包括LDL达标、费用、依从性、药物的副反映及药物间彼此作用的可能性等，使获益与风险达到适当的平稳。 关于他汀药物的利用，要幸免走向两个极端，既不能片面地出于平安性的考虑，不敢利用或没有依照患者的血脂水平而再增加剂量，又要幸免盲目地、机械地给予强化医治或轻率的给

11、予联合用药，因为剂量加倍并非代表疗效加倍25，相反，不适当的大剂量利用或没有周密监测的情形下，会带来严峻的不良后果，专门是对联合用药尤其要审慎。四、展望今天，全世界已有数百万的高危人群在应用他汀类药物，同时还有很多人服用他汀类药物做为一级预防医治。数以百万计的患者从中收益，专门是在高危患者中能够专门大程度地降低冠状动脉事件的发生率26。整体上看，他汀类药物是有效的、平安的。但是，犹如其他药物一样，他汀类药物也有必然的副作用。临床医生有责任去了解、熟悉其在临床应用的所有药物的副作用，并最终选择一最正确的医治方案。相信，随着基础研究（专门是高胆固醇血症相关基因的研究）、药理学（包括新药的研制、开发

12、）、临床实验（循证医学的证据）的进展，咱们对血脂异样的熟悉和医治会进一步深切。另一方面，咱们决不能轻忽公共健康宣教的作用。因为，提倡健康的生活方式（或曰医治性生活方式）仍是最大体的医治步骤3，也是最有效、最经济的策略。参 考 文 献 SC. Primary prevention of coronary heart disease. Integrating risk assessment with intervention. Circulation. 1999; 100: 988-998.2. LaRosa JC, He J, Vupputuri HS. Effect of statin on

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