艾沙度林使用说明书.docx

1、艾沙度林使用说明书Viberzi(eluxadoline艾沙度林)使用说明书2015年第一版批准日期：2015年5月27日；公司：Actavis plcFDA的药品评价和研究中心中药物评价III室主任Julie Beitz，M.说：“对有些人，IBS可能十分致失能，和患有这种胃肠道疾患所有患者没有一种药物起作用，”“批准这两种新治疗强调了FDA对IBS患者和他们的医生提供另外治疗选择的承诺。”Viberzi，其中含一种新活性成分，是与食物口服给药每天2次。Viberzi激活在神经系统中受体可减少肠道收缩。Viberzi旨在治疗成人IBS-D。http:/www.accessdata.fda.g

2、ov/drugsatfda_docs/label/2015/206940s000lbl.pdf处方资料重点这些重点不包括安全和有效使用VIBERZI所需所有资料。请参阅VIBERZI完整处方资料。VIBERZI(eluxadoline)片，为口服使用，C-X美国初次批准：2015适应证和用途VIBERZI是一种-阿片受体激动剂，适用在成年为有腹泻肠易激综合征(IBS-D)的治疗。(1)剂量和给药方法在成年中推荐剂量是100 mg每天2次与食物服用。(2)在以下患者中推荐剂量是75 mg每天2次与食物服用：o 没有胆囊(2，5.1)o 不能耐受100 mg剂量(2，6.1)o 是同时接受OATP

3、1B1抑制剂(2，7)o 有轻或中度肝受损(2，8.6)在发生严重便秘共超过4天患者中终止VIBERZI(2)如丢失一剂，在规定时间服用下一次剂量；一次不要服用2剂量(2)剂型和规格75 mg和100 mg片(3)禁忌证有以下患者：已知或怀疑胆道梗阻，或Oddi括约肌疾病或功能障碍(4)酗酒，酒精滥用，酒精成瘾，或喝超过3含酒精饮料/天(4)胰腺炎病史; 胰腺结构疾病, 包括已知或怀疑胰管梗阻(4)严重肝受损(Child-Pugh类别C)(4，8.6) 严重便秘或便秘后遗症，或已知或怀疑机械性胃肠道梗阻(4)警告和注意事项Oddi括约肌痉挛和胰腺炎：对新或恶化腹痛，有或无恶心和呕吐，或急性胆痛

4、有肝或胰腺酶升高监视患者无胆囊; 如症状发生终止VIBERZI和寻求医学关注(5.1，5.2)不良反应最常见不良反应(5%)是便秘，恶心和腹痛。(6.1)报告怀疑不良反应，联系Forest Pharmaceuticals，公司电话1- 800- 678-1605或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch.药物相互作用见完整处方资料。(7)完整处方资料1 适应证和用途VIBERZI是适用在成年中为有腹泻肠易激综合征(IBSD)的治疗.2 剂量和给药方法VIBERZI的推荐剂量是100 mg与食物口服每天2次。以下患者中VIBERZI推荐剂量是75 mg与食

5、物口服每天2次： 没有胆囊见警告和注意事项(5.1)，不良反应(6.1)。 不能耐受100 mg剂量VIBERZI见不良反应(6.1)。 是同时接受OATP1B1抑制剂见药物相互作用(7)。有轻度(Child-Pugh类别A)或中度(Child-Pugh类别B)肝受损见在特殊人群中使用(8.6)，临床药理学(12.3)。在发生严重便秘共4天以上患者中终止VIBERZI。如丢失一剂指导患者服用规定时间的下一次剂量和不要为丢失剂量在相同时间服用2剂。3 剂型和规格 75 mg片：胶囊形片涂上浅黄色至浅棕色的颜色在一侧凹陷有“FX75”。每片含75 mg eluxadoline。 100 mg片：胶

6、囊形片涂上粉红色，橙色蜜桃色一侧凹陷有“FX100”。每片含100 mg eluxadoline.4 禁忌证有以下患者禁忌用VIBERZI： 已知或怀疑胆道梗阻；或Oddi括约肌疾病或功能障碍。这些患者处于增加对Oddi括约肌痉挛风险见警告和注意事项(5.1)。 酗酒，酒精滥用或酒精成瘾，或每天喝超过3酒精饮料患者中. 这些患者是处于急性胰腺炎风险增加见警告和注意事项(5.2)。 胰腺炎的病史；或胰腺结构性疾病，包括已知或怀疑胰管梗阻。这些患者是处在对急性胰腺炎增加风险见警告和注意事项(5.2)。 严重肝受损(Child-Pugh类别C)。这些患者处于血浆eluxadoline浓度显著增加风险

7、见在特殊人群中使用(8.6)来自便秘慢性或严重便秘或后遗症病史，或已知或怀疑机械性胃肠道梗阻。这些患者可能处于肠梗阻阻严重并发症风险。5 警告和注意事项5.1 Oddi括约肌痉挛VIBERZI的阿片受体激动作用，有潜能增加Oddi括约肌痉挛的风险，导致胰腺炎或肝酶升高伴随急性腹痛(如，胆型痛)用VIBERZI。在临床试验中，接受VIBERZI患者中低于1%发生Oddi括约肌痉挛。这些患者的多数在治疗第一周内出现和事件在VIBERZI的终止解决。无胆囊患者处于增加风险见不良反应(6.1).无胆囊患者在使用VIBERZI前考虑另外治疗和在这些患者中在他们的症状严重程度的情况下评价VIBERZI获益

8、和风险。在无胆囊患者中VIBERZI的推荐剂量是75 mg每天2次见剂量和给药方法(2)。在这类患者中如使用VIBERZI，告知他们可能处于对不良反应增加风险和监视他们Oddi括约肌痉挛的症状，例如肝转氨酶升高伴随腹痛或胰腺炎，特别是在治疗的头几周期间。指导患者停止VIBERZI和寻求医学关注如他们经历提示性Oddi括约肌痉挛症状例如腹痛急性恶化，(如急性胃脘或胆即，右上腹痛)，可能放射至背或肩有或无恶心和呕吐，伴随胰腺酶或肝转氨酶升高。当服用VIBERZI发生胆道梗阻或Oddi括约肌痉挛患者不要再开始VIBERZI 见禁忌证(4)。5.2 胰腺炎当服用IBERZI时有对胰腺炎的风险增加潜能，

9、不伴随Oddi括约肌痉挛。在临床试验中低于1%的接受VIBERZI患者报道另外胰腺炎病例，不伴随Oddi括约肌痉挛。多数是伴随过量饮酒。所有胰腺事件，是或不是伴随Oddi括约肌痉挛，VIBERZI的终止解决；患者没有器官衰竭或局部或全身并发症见不良反应(6.1)。指导患者当服用VIBERZI时避免慢性或急性过量饮酒。监视对新或恶化腹痛可能放射至背或肩，有或无恶心和呕吐。指导患者to stop VIBERZI和寻求医学关注如他们经受症状提示胰腺炎例如急性腹部或胃脘痛放射至背伴随胰腺酶的升高见禁忌证(4).6 不良反应在说明书中其他处描述以下不良反应包括： Oddi括约肌痉挛见警告和注意事项(5.

10、1) 胰腺炎见警告和注意事项(5.2)6.1 临床试验经验因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。在对照试验中超过1700例有易激综合征(IBS-D)患者曾用75或100 mg的VIBERZI每天2次治疗。来自在成年有易激综合征(IBS-D)患者安慰剂-对照临床试验暴露包括1391例暴露共3个月，1001例暴露共6个月和488例暴露共一年。在治疗组中人口统计特征是有可比性见临床研究(14)。下面描述数据展示跨越随机化试验与安慰剂比较合并数据。Oddi括约肌痉挛在临床试验中，在接受75 mg患者中发生O

11、ddi括约肌痉挛0.2%(2/807)和接受100 mg VIBERZI每天2次患者为0.8%(8/1032)。接受75 mg患者中，1/807(0.1%)患者经受Oddi括约肌痉挛存在腹痛但有脂肪酶升高低于正常上限(ULN)3倍和1/807(0.1%)患者经受Oddi括约肌痉挛表现为升高的肝酶伴随腹痛。接受100 mg患者中，1/1032(0.1%)患者经受Oddi括约肌痉挛表现为胰腺炎和7/1032(0.7%)患者经受Oddi括约肌痉挛表现为升高的肝酶伴随腹痛。在无胆囊患者中，2/165(1.2%)和8/184(4.3%)患者分别接受75 mg和100 mg，经受Oddi括约肌痉挛相比在有

12、胆囊接受或75 mg或100 mg治疗患者0/1317(0%)。那些经受Oddi括约肌痉挛患者中，80%(8/10)报道他们的首次症状在治疗的第一周内发作。Oddi括约肌痉挛诱发胰腺炎发生情况在服用首次VIBERZI剂量几分钟内。没有Oddi括约肌痉挛发生病例在治疗开始大于1个月后。所有事件在VIBERZI终止解决，症状典型地在接着天改善。胰腺炎在临床试验中接受75 mg患者2/807(0.2%)和接受100 mgVIBERZI每天2次3/1032(0.3%)患者报道胰腺炎不伴随Oddi括约肌痉挛另外病例。这些5病例中，3例伴随过量饮酒，1例伴随胆泥，和1例患者终止VIBERZI 2周前症状发

13、作。VIBERZI的终止所有胰腺事件解决与脂肪酶正常化，有80%(4/5)治疗终止的1周内解决。Oddi括约肌痉挛-诱导胰腺炎病例终止24小时内解决。常见不良反应表1 提供 2%1易激综合征(IBS-D)患者在或VIBERZI治疗组和发生率大于安慰剂组报道的常见不良反应的发生率。在这些试验在VIBERZI-治疗患者中便秘是最常报道不良反应。约50%的便秘事件发生在治疗的头2周而多数发生在治疗的头3个月内。在接受75 mg和100 mg VIBERZI患者中严重便秘发生率是低于1%。阳性和安慰剂臂间超出治疗的3个月便秘发生率相似。不良反应导致终止用75 mg治疗患者的8%，用100 mg VIB

14、ERZI治疗患者的8%和用安慰剂治疗患者4%由于不良反应永久终止。在VIBERZI治疗组中，由于不良反应为终止最常见理由是便秘(对75 mg为1%和对100 mg为2%)和腹痛(对75 mg和100 mg都是1%)。与之比较，安慰剂组由于便秘或腹痛撤出低于1%患者。不太常见的不良反应下面按机体系统列出 2% VIBERZI-治疗患者不良反应。胃肠道：胃食道反流疾病一般疾病和给药部位情况：醉酒感觉调查：增加AST神经系统：镇静，嗜睡精神疾患：欣快情绪呼吸：哮喘，支气管痉挛，呼吸衰竭，喘息7 药物相互作用尚未明确确定eluxadoline被CYP途径代谢。此外, 尚未确定eluxadoline在肠

15、道抑制CYP3A4潜能。表2和3包括药物显示与VIBERZI临床上重要相互作用有或它潜在地可能导致临床相关相互作用。8 在特殊人群中使用8.1 妊娠风险总结用VIBERZI在妊娠妇女中没有研究告知任何药物关联风险。不知道对适应证人群重大出生缺陷和流产背景的风险。但是，重大出生缺陷在美国一般人群背景风险是2至4%和流产是临床公认怀孕的15至20%。在动物生殖研究中，在器官形成期口服和皮下给予大鼠和兔的eluxadoline在剂量分别人单次口服剂量100 mg后人暴露的约51和115倍时，显示无致畸胎效应。在大鼠出生前和出生后发育研究中，在子代用口服给予eluxadoline在剂量人暴露约10倍时

16、未观察到不良效应见数据。数据动物数据器官形成期时对大鼠和兔Eluxadoline作为组合口服给予(1000 mg/kg/day)和皮下(5 mg/kg/day)剂量(暴露分别约人单次口服剂量100 mg后人AUC的24 ng.h/mL的51和115倍)没有致胚胎胎儿发育不良影响。一项大鼠围产期发育研究显示在口服剂量eluxadoline直至1000 mg/kg/day(用暴露约单次口服剂量100 mg后人AUC 24 ng.h/mL的10倍)对围产期发育无任何不良影响的证据。在相同研究中，在给予口服剂量的100，300和1000 mg/kg/day(有暴露约人单次口服剂量100 mg后分别人A

17、UC 24 ng.h/mL的1.8，3和10 倍)在哺乳大鼠的乳汁中检测到eluxadoline。在哺乳第12天从每组6只哺乳雌性采集乳汁样品。在剂量100，300和1000 mg/kg/day，哺乳12天哺乳大鼠乳汁的eluxadoline均数浓度分别是2.78，5.49和44.02 ng/mL。8.2 哺乳风险总结关于在人乳汁中eluxadoline的存在，eluxadoline对哺乳喂养婴儿的影响，或eluxadoline对乳汁生成的影响不能得到数据。但是，在大鼠乳汁中存在见在特殊人群中使用(8.1) 。应一起考虑哺乳喂养的发育和健康获益与母亲对VIBERZI的临床需求和哺乳喂养婴儿来自

18、VIBERZI或来自母体所患情况任何潜在不良效应。8.4 儿童使用尚未确定在儿童患者中的安全性和有效性。幼年毒理学数据Eluxadoline被口服给予幼大鼠在500，750，和1500 mg/kg/day(分别约人单次口服剂量100 mg后人AUC 24 ng.h/mL的16, 54和30倍)共4周。没有与eluxadoline相关的不良生理学效应。根据这些结果，对雄性和雌性幼大鼠的NOAEL无可见不良效应水平为1500 mg/kg/day(人单次口服剂量100 mg后人AUC 24 ng.h/mL的约30倍)。8.5 老年人使用在临床试验中1795例易激综合征(IBS-D)患者接受VIBER

19、ZI 75 mg或100 mg每天2次，139(7.7%)是至少65岁，而15(0.8%)是至少75岁。这些患者和较年轻患者间未观察到有效性总体差别。老年人和较年轻患者间观察到的不良反应类型无总体差别；但是，老年患者比较年轻患者经受较高比例不良反应(66%相比59%)，严重不良反应(9%相比4%)，和胃肠道不良反应(39%相比28%).8.6 肝受损在有肝受损患者中血浆eluxadoline浓度增加见临床药理学(12.3)。在有严重肝受损(Child-Pugh类别C)患者禁忌VIBERZI因血浆eluxadoline浓度显著地增加(16-倍)和在这些患者中没有支持VIBERZI安全性信息。在有

20、轻度(Child-Pugh类别A)或中度(Child-Pugh类别B)肝受损患者，血浆eluxadoline浓度 增加至较低程度(分别4-和6-倍)。对这些患者给予减低剂量75 mg每天2次的VIBERZI见剂量和给药方法(2)。监视有任何程度肝受损患者对于执行有潜在危险的活动例如驾车或操作机械需要的精神障碍或身体能力和对其他eluxadoline-相关不良反应见不良反应(6.1)。9 药物滥用和依赖性9.1 控制物质在等待时期9.2 滥用在猴中一项药物辨别研究，静脉给予盐酸eluxadoline产生对吗啡暗示morphine cue的完全泛化。在猴中一项自身判别研究，盐酸eluxadolin

21、e被自身给予程度是低于海洛因但大于盐水。在易激综合征(IBS-D)评价75 mg和100 mg剂量VIBERZI临床试验中报道欣快感和醉酒感觉不良反应。对75 mg欣快感率为0%和对100 mg为0.2%(2/1032)而对75 mg醉酒感觉率为0.1%(1/807)和对100 mg为0.1%(1/1032)。相反，在娱乐阿片样物质经历个人进行两项人滥用潜能研究，超治疗口服剂量的VIBERZI(300 mg和/或1000 mg)和鼻内给药VIBERZI(100 mg和/或200 mg)产生欣快感的不良反应(发生率范围从14%至28%)是大于安慰剂(0%至5%)但低于羟考酮oxycodone(4

22、4%至76%)。在两项人滥用潜能研究中，超治疗口服和鼻内剂量VIBERZI产生与安慰剂比较小但显著增加阳性主观性测量例如药物喜好及高Drug Liking and High。超治疗口服和鼻内剂量VIBERZI也产生小但显著显著增加与安慰剂比较阴性主观性测量例如药品不喜欢和烦躁不安Drug Disliking and Dysphoria。在相同研究中, 羟考酮(30 mg和60 mg口服，和15和30 mg鼻内)产生被eluxadoline和安慰剂对阳性和阴性主观性测量显著更大反应。9.3 依赖性在猴和大鼠研究中其中eluxadoline和盐酸eluxadoline被慢性地给予，药物的终止不导致

23、撤药行为体征，一种身体依赖性的测量。但是，盐酸eluxadoline在猴中诱导自身给药的能力提示药物足够产生加固回报。在两项娱乐阿片样物质经历个人用VIBERZI进行的人滥用潜能研究报道欣快感率为14%至28%。这些数据提示eluxadoline可能产生精神依赖性。10 药物过量无用VIBERZI药物过量报道。在急性过量事件中，应排空胃和保持充足水分。 应仔细观察患者和需要时给予标准支持治疗因给定eluxadoline作用于阿片受体，应考虑给予一种麻醉性-阿片拮抗剂，例如纳洛酮naloxone。考虑到纳洛酮的短半衰期，可能需要重复给药。在纳洛酮给药事件中，受试者应被严密监视过量症状的复现，这可

24、能指示需要重复纳洛酮注射。11 一般描述在VIBERZI中活性成分是eluxadoline，一种-(希文)阿片受体激动剂。英文名Eluxadoline别名JNJ 27018966产品名称Eluxadoline化学名5-(2S)-2-amino-3-4-(aminocarbonyl)-2,6-dimethylphenyl-1-oxopropyl(1S)-1-(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)ethylaminomethyl-2-methoxybenzoic acid。分子结构分子式C32H35N5O5分子量569.65CAS 登录号864821-90-9溶解度微溶 (0.07

25、4 g/L) (25 C), 计算值*密度1.2840.06 g/cm3(20 C 760 Torr), 计算值*可得到VIBERZI为口服给药的75 mg和100 mg片。除了活性成分，eluxadoline，每片含以下无活性成分：硅化微晶纤维素，胶体二氧化硅，交联聚乙烯吡咯烷酮，甘露醇，硬脂酸镁，和Opadry II(部分水解的聚乙烯醇，二氧化钛，聚乙二醇，滑石，氧化铁黄，氧化铁红)。12 临床药理学12.1 作用机制Eluxadoline是一种-(希文)阿片受体激动剂；eluxadoline也是一个-(希文)阿片受体拮抗剂和一个-(希文)阿片受体激动剂。Eluxadoline对人-和-阿

26、片受体的结合亲和力(Ki)分别为1.8 nM和430 nM。Eluxadolin对人-阿片受体的结合亲和力尚未测定；但是对豚鼠小脑-阿片受体的结合亲和力Ki是55 nM。在动物中，eluxadoline与肠道阿片受体相互作用。12.2 药效动力学心脏电生理学在剂量10倍于最大推荐剂量(100 mg)，VIBERZI不延长QT间期至任何临床相关程度。12.3 药代动力学在健康受试者中口服给予100 mg VIBERZI后，eluxadoline的Cmax约为2至4 ng/mL和AUC为12 至22 ngh/mL。Eluxadoline是接近线性药代动力学与每天2次 重复给药时无积蓄。.Eluxa

27、doline药代动力学参数变异性的范围从51%至98%。吸收尚未确定eluxadoline的绝对生物利用度。进食条件下中位Tmax值是1.5小时(范围：1至8小时)和在空腹条件下2小时(范围：0.5至6小时)。VIBERZI与一个含约800至1000总热量与50%热量来自脂肪含量的高脂肪餐给予减低eluxadoline的Cmax为50%和AUC为60%。分布Eluxadoline的血浆蛋白结合为81%。消除Eluxadoline的均数血浆消除半衰期范围从3.7小时至6小时。代谢Eluxadoline的代谢未清楚确定见药物相互作用(7)。有证据可能发生葡萄糖醛酸化形成一个葡萄糖醛酸酰代谢产物。排

28、泄在健康男性受试者中单次口服剂量300 mg14Celuxadoline后，在336小时内在粪中回收总放射性的82.2%和在192小时在尿中回收低于1%。特殊人群肝受损在有不同程度肝受损受试者和健康受试者中单次口服100mg剂量后，在轻度，中度，和严重肝脏受损(Child Pugh类别A，B，C)受试者与有正常肝功能受试者比较均数eluxadoline血浆暴露分别为6-倍，4-倍，和16-倍较高见剂量和给药方法(2)，禁忌证(4)，在特殊人群中使用(8.6).药物相互作用药物相互作用的体外评估体外研究表明eluxadoline在临床上相关全身浓度不是CYP1A2，CYP2C9，CYP2C19,

29、和CYP3A4的一种诱导剂，也不是CYP1A2，CYP2A6，CYP2B6，CYP2C9，CYP2C19，CYP3A4和CYP2D6的一种抑制剂。虽然CYP2E1稍微被eluxadoline抑制(IC50约20 micromolar11 mcg/mL)，很可能没有临床上有意义的相互作用。体外研究是不足以确定eluxadoline抑制肠中CYP3A4的潜能见药物相互作用(7)。体外研究提示eluxadoline是对OAT3，OATP1B1，BSEP和MRP2的底物，但不是对OCT1，OCT2，OAT1，OATP1B3，P-gp和BCRP的底物。根据体外研究, 很可能没有通过OCT1，OCT2，O

30、AT1，OAT3，OATP1B3，BSEP和MRP2抑制作用的eluxadoline临床上意义相互作用。但是，体外研究是不足以确定eluxadoline肠道中抑制P-gp潜能。药物相互作用的体内评估在健康受试者中研究以下药物相互作用：口服避孕药多剂量100 mg的VIBERZI与一种口服避孕药(炔诺酮norethindrone0.5 mg/炔雌醇ethinyl estradiol 0.035 mg)多剂量给予的共同给药任一药物暴露不改变。环孢素Cyclosporine单剂量100 mg VIBERZI与但剂量600 mg环孢素的共同给药导致eluxadoline的AUC和Cmax与单独VIBE

31、RZI比较分别增加4.4-倍和6.2-倍见药物相互作用(7)。丙磺舒ProbenecidCoadministration of a 单剂量100 mg VIBERZI与单剂量500 mg丙磺舒的共同给药导致eluxadoline的AUC和Cmax比单独给予VIBERZI比较分别增加35%和31%。这个eluxadoline暴露的变化预期没有临床上意义。瑞舒伐他汀Rosuvastatin多剂量100 mg的VIBERZI每天2次与单剂量20 mg瑞舒伐他汀的共同给药与单独瑞舒伐他汀给药比较导致瑞舒伐他汀在AUC(40%)和Cmax(18%)中增加。用活性，主要代谢物，n-去甲基瑞舒伐他汀观察到相似结果见药物相互作用(7)。13 非临床毒理学13.1 癌发生，突变发生，生育力受损癌发生曾用eluxadoline在CD-1小鼠在剂量至1500 mg/kg/day(在单次口服剂量100 mg后人AUC 24 ng.h/mL的约14倍)和在Sprague Dawley大鼠在口服剂量至1500 mg/