经皮给药研究进展.docx

1、经皮给药研究进展经皮给药研究进展文献名单位作者皮肤的结构特点和药物经皮转运机理第二军医大学药学院高申透皮给药系统的研究方法和质量评价第二军医大学药学院高申贴片基质的种类及其研究进展第二军医大学医学院丁学鹰贴片的制备方法及工艺技术第二军医大学药学院高申透皮促进技术研究进展第二军医大学医学院丁学鹰皮肤的结构特点和药物经皮转运机理摘要： 药物透皮给药系统是药剂学中的一个新兴的领域，被认为是第四代制剂研究重点。经皮给药即药物应用于皮肤上后，以恒定速度（或接近恒定速度）穿过角质层，扩散通过皮肤，由毛细血管吸收进入体循环, 产生全身或局部治疗作用。由于皮肤的结构和生理特点，经皮给药存在独特的优势；同时皮肤

2、渗透性受个体差异影响。经皮给药制剂可以是软膏、硬膏、贴片，还可以是膜剂、涂剂和气雾剂等。 关键词： 透皮(给药) 经皮给药 软膏 硬膏 贴片 膜剂 涂剂和气雾剂 首过效应一、概述经皮给药是药物通过皮肤给药方法的一种新方法，药物应用于皮肤上后，以恒定速度（或接近恒定速度）穿过角质层，扩散通过皮肤，由毛细血管吸收进入体循环, 产生全身或局部治疗作用。通常文献上称为经皮治疗系统(transdermal therapeutic system, 简称TTS)或经皮给药系统(transdermal drug delivery system, TDDS)。经皮给药制剂可以是软膏、硬膏、贴片，还可以是膜剂、涂

3、剂和气雾剂等。经皮给药的新制剂一般是指皮肤贴片（patch），而广义的经皮给药系统可以包括以上这些经皮给药制剂。药物透皮给药系统是药剂学中的一个新兴的领域，被认为是第四代制剂研究重点。自从1981年第一个经皮给药系统东莨菪碱经皮吸收贴剂上市以来，国外市场上已相继有近十种产品脱颖而出，特别是硝酸甘油、消心痛、烟碱、雌二醇、芬太尼、可乐定和睾酮等透皮制剂的问世，显示出这种新剂型的优越性和发展潜力。从商业发展的角度来看，药物透皮吸收制剂的发展极其迅速。1992年仅尼古丁戒烟贴片，在美国市场上的销售额就高达10亿美元。有人对2000年世界市场透皮吸收制剂的销售额作如下表的估计。表1 对2000年世界市

4、场各类制剂销售额的估计按给药途径区分市场销售量 （亿美元）年平均增长率（%）1993199720031993199719972003口服112711031152注射255345388局部用107120155粘膜吸收87120155透皮吸收163491总计159217221941经皮给药系统研究和开发的迅速发展，是由于经皮给药具有独特的优点： 经皮给药可避免肝脏的首过效应和药物在胃肠道的降解，药物的吸收不受胃肠道因素的影响，减少用药的个体差异。 一次给药可以长时间使药物以恒定速率进入体内，减少给药次数，延长给药间隔。 可按需要的速率将药物输入体内，维持恒定的有效血药浓度，避免了口服给药等引起的血

5、药浓度峰谷现象，降低了毒副反应。 使用方便，可以随时中断给药，去掉给药系统后，血药浓度下降，特别适合于婴儿、老人或不宜口服的病人。经皮给药系统的研究主要集中于心血管药物、抗组织胺药、平喘药、非甾体抗炎镇痛药和激素类药物，除了已上市的药物之外，正在研究开发的有噻吗洛尔、布拉洛尔、氯苯那敏、阿扎他定、曲普立啶、普萘洛尔、沙丁胺醇、丙咪嗪和氯硝西泮等。 二、皮肤的结构特点皮肤由表皮、真皮和皮下组织三部分组成，此外还有汗腺、皮脂腺、毛囊等附属器。表皮由内向外可分为五层，即基层、棘层、粒层、透明层和角质层，如图2所示，其中表皮中的角质层性质与其它各层有较大差异，是药物透皮吸收的主要屏障，而表皮的其它四层

6、统称为活性表皮。图2 皮肤结构模式图（一）表皮 表皮由各种形态、大小不同的上皮细胞构成，这些细胞从基层发育而成，该层细胞不断地进行分裂、产生新的细胞，逐渐向外推移分化成棘层、粒层、透明层和角质层，这个过程即为角化过程。角化过程的后一阶段，粒层细胞的细胞核趋向退化，其它结构消失，变为扁平角质细胞，最后脱离体表。 皮肤最外层的角质层是由死亡的角化细胞组成，角化细胞形状似扁平的小片，长约30m。角质层由1012层角化细胞构成，细胞间依靠变性的结缔组织粘连，最外23层疏松易剥落，内层致密，能起到很好的屏障作用。角质层细胞内细胞器消失，内含有直径为68nm的角蛋白丝及镶嵌在无定形基质中的纤维蛋白。每个细

7、胞有一个类脂厚膜，细胞间充满类脂，构成有效的保护部分。角质层细胞相互重叠与吻合，可以看作亲水性成分与类脂形成的镶嵌体。它可以防止角质层以下各层和全身的水分过度地向外渗出，使机体与周围环境保持平衡，防止有害物质的吸收和体内营养物质的丧失。角质层约含40%蛋白质、40%水和15%20%的类脂。蛋白质主要由角蛋白组成，类脂有磷脂、胆固醇和甘油三酯。 角质层的厚度随身体不同部位而异，眼睑、包皮、额部、腹部、肘部和腘窝等部位较薄，而掌和跖部最厚。表皮中活性表皮的厚度亦随身体部位而不同，一般厚度为50100m，它持续更新形成角质层细胞。活性表皮中含有酶，能降解通过皮肤的药物。（二）真皮 真皮位于表皮和皮下

8、脂肪组织之间，厚约12mm，主要由结缔组织构成，含有胶原纤维、弹力纤维、网状纤维和无定形基质，并有皮肤附属器及神经、血管和淋巴管。由于毛细血管网存在于真皮上部，所以药物渗透到达真皮后，就很快被吸收。 三、药物在皮肤内的转运（一）药物通过皮肤的途径药物渗透通过皮肤吸收进入体循环的途径有二：一是透过角质层和表皮，进入真皮被毛细血管吸收进入体循环，即表皮途径，这是药物经皮吸收的主要途径。在这途径中，药物可以穿过角质层细胞到达活性表皮，也可以通过角质层细胞间到达活性表皮。由于角质层细胞扩散阻力大，所以药物分子主要由细胞间扩散通过角质层。角质层细胞间是类脂分子形成的多层脂质双分子层，类脂分子的亲水部分结

9、合水分子形成水性区，而类脂分子的烃链部分形成疏水区。极性药物分子经角质层细胞间的水性区渗透，而非极性药物分子经由疏水区渗透。药物通过皮肤的另一条途径是通过皮肤附属器的吸收，即通过毛囊、皮脂腺和汗腺（图3）。图3 药物通过皮肤的途径药物通过皮肤附属器的穿透速率要比表皮途径快，但皮肤附属器在皮肤表面所占的面积只有0.1%左右，因此不是药物经皮吸收的主要途径。当药物渗透开始时，药物首先通过皮肤附属器途径被吸收，当药物通过表皮途径到达血液循环后，药物经皮渗透达稳态，则附属器途径的作用可被忽略。对于一些离子型药物及水溶性的大分子，由于难以通过富含类脂的角质层，表皮途径的渗透速率很慢，因此附属器途径是重要

10、的。离子导入过程中，皮肤附属器是离子型药物通过皮肤的主要通道。药物应用到皮肤上后，药物从制剂中释放到皮肤表面。皮肤表面溶解的药物分配进入角质层，扩散穿过角质层到达活性表皮的界面，药物从角质层分配进入水性的活性表皮，继续扩散通过活性表皮到达真皮，被毛细血管吸收进入体循环。在整个渗透过程中，富含类脂的角质层起主要的屏障作用。当皮肤破损时，药物很容易通过活性表皮被吸收。（二）皮肤的代谢与储库作用皮肤内存在着一些代谢酶，主要在活性表皮内，它们能代谢渗透通过皮肤的药物，使药物到达体循环之前经受“首过效应”，但皮肤内的首过效应比肝内弱得多。药物在皮肤内的代谢作用包括氧化、水解、还原、甲基化和葡萄糖醛酸结合

11、等，代谢速率与酶的活性与药物的浓度有关。有人用离体皮肤研究硝酸甘油的代谢，硝酸甘油软膏应用于皮肤上后，隔一定时间测定接受液中透过皮肤的硝酸甘油及其代谢产物的量。结果发现开始阶段，代谢产物约占总硝基物的30%，11小时时下降至18%。将新鲜剥离的皮肤浸于接受液中2小时，然后再将硝酸甘油加入接受液中1小时，在接受液中没有测得代谢产物。这说明硝酸甘油在通过皮肤时被代谢，开始渗透速率低时代谢物水平高，渗透速率大时代谢物所占比例降低。皮肤的代谢作用亦可用来设计前体药物，以促进药物的经皮吸收。当药物的经皮渗透速率小，不能达到治疗要求时，可以合成渗透速率大的前体药物。前体药物通过皮肤时被代谢成具有治疗活性的

12、母体药物，继而被机体吸收。药物经皮吸收过程中可能会在皮肤内产生积累，形成储库，其主要积累部位是角质层。储库的形成是由溶解在角质层中的游离药物与结合于角质层中的药物所引起的，而后者起主要作用。皮肤的储库作用已有较多的报道，亲脂性与亲水性药物都可能由于与角质层结合，或由于很小的扩散系数而积蓄于角质层中，然后非常缓慢地扩散出。有人在志愿者皮肤上应用二醋酸双氟拉松霜剂，24小时后37.5%的药物进入皮肤，仅有1.1%的药物在尿和粪便中排泄，应用后22天在用胶带剥离的角质层中仍残存着药物。（三）药物在皮肤内的扩散动力学一般认为药物通过皮肤的渗透是一个被动扩散过程，常用Fick扩散定律来描述。它将皮肤看作

13、是一个均质膜，药物通过皮肤很快被毛细血管吸收进入体循环，因此药物在皮肤内表面的浓度很低，即符合扩散的漏槽条件。假如应用于皮肤表面的药物是饱和系统，在扩散过程中药物浓度保持不变，则通过皮肤的药物的累积量M与时间t的关系为： 式中D是药物在皮肤内的扩散系数，单位为cm2/s；Co为皮肤最外层组织中的药物浓度；h是皮肤厚度；是常数；n是从1到的整数，根据计算的精度要求而定。从该式中可见M-t关系是条曲线，如图4。 图4 药物累积渗透量-时间曲线当时间充分大时，式1中的右边第三项可忽略，此式表达药物通过皮肤的扩散达到稳态时的M-t关系，即图4中的直线部分。由于皮肤最外层组织中的药物浓度Co一般不能测得

14、，而与皮肤接触的介质中的药物浓度Co可知，当Co与C0达平衡时，可由分配系数k求得Co，即将式3代入式2，并进行微分，可得稳态透皮速率J，J就是药物累积渗透量时间曲线得直线部分的斜率。式4中的Dk/h称作渗透系数P，单位是cm/s或cm/h，它表示透皮速率与药物浓度之间的关系，即如果皮肤内表面所接触的不是“漏槽”，则渗透速率与皮肤两边的浓度差C成正比，即图4中的直线部分延伸与时间轴相交，得截距，即M=0的时间，称为时滞T1实际上皮肤不是一个均质膜，它是由角质层、活性表皮和真皮组成的多层组织，每层组织的渗透性能不一样，各有一个渗透系数，将渗透系数的倒数称作扩散阻力R，皮肤总扩散阻力RT是每层组织

15、扩散阻力之和，即式中sc、E和D分别表示角质层、活性表皮和真皮。由于角质层的扩散阻力比其它二层组织大得多，即角质层决定了整个皮肤的屏障性能，则假如考虑药物渗透通过皮肤时有二个平行途径，即通过表皮途径及通过附属器途径，则药物总透皮速率是两个途径速率之和。因活性表皮与真皮的性质相近，可合称为活性组织，药物的稳态透皮速率J为式中F为渗透途径的面积分数，sc、vt和f分别表示角质层、活性组织与附属器途径。方括号内第一项是通过表皮途径的作用，第二项是附属器途径的作用，二项之和是总的渗透系数P。（四）皮肤渗透性的差异皮肤的渗透性是影响药物经皮吸收的主要因素，皮肤的渗透性存在着个体差异，年龄、性别、用药部位

16、和皮肤的状态都可能引起皮肤渗透性的差异。（1）年龄不同引起皮肤生理条件的不同。老年人因皮肤较干燥、萎缩和附属器功能下降，皮肤渗透性差。（2）身体的不同部位皮肤存在渗透性差异，这主要是由于角质层厚度与皮肤附属器密度不同引起的，一般渗透性的大小为阴囊耳后腋窝区头皮手臂腿部胸部。（3）g/cm2h。（4）皮肤的水合作用使皮肤渗透性变大。皮肤水化后不但可使亲水性的药物透皮速率增大，亦可使亲脂性药物的透皮速率增大，但二者增加的倍数可能有差异。皮肤的用药部位上覆盖敷料如塑料薄膜等，或使用具有封闭作用的软膏基质如凡士林、脂肪及油等，能防止水分的蒸发，使汗在皮肤内积蓄，引起皮肤的水化，继而使药物的经皮吸收增加

17、。（5）皮肤有病变时，屏障作用可能会发生改变。如牛皮癣与湿疹使皮肤的渗透性增加，皮肤有炎症时，药物吸收加快，烫伤的皮肤角质层破坏，药物很容易吸收。皮肤疾病还可引起皮肤内酶的活性改变，如牛皮癣患者病变皮肤中芳香烃羟化酶的活性比正常皮肤低得多，寻常痤疮皮肤中睾酮的分解比正常人高220倍。透皮给药系统的研究方法和质量评价摘要： 经皮给药系统的开发象其它制剂一样，可分为三个阶段：处方前工作，处方设计与实验室评价和临床评价与生产。透皮给药的药物需要有合适的特殊物理化学性质。质量评价主要由评价方法和评价标准组成。评价标准可分为体外和体内评价两部分。体外评价包括含量测定、体外释放度检查、体外经皮渗透性的测定

18、及粘着性能的检查等。其中，粘着性、稳定性和释放度是中国药典2000版所要求的。体内评价主要是生物利用度测定和体内外相关性的研究。 关键词： 非临床药理 临床药理 透皮给药 体外 体内评价 TTS 皮肤来源 皮肤保存 粘着性 稳定性 一、 透皮给药系统开发的步骤经皮给药系统的开发象其它制剂一样，包括基础研究和临床研究。经皮给药是一种独特的给药方法，所以其开发过程亦有其特点，可分为三个阶段：（一）处方前工作 确定要开发的药物以后，首先要进行可行性分析。对药物的理化性质和药物动力学性质进行文献调查，从药物Mr、分子结构、溶解性能、油水分配系数、解离常数和化学稳定性，来估计该药物经皮渗透性能；根据药物

19、的剂量、生物半衰期、消除速率常数、分布容积、最小有效血药浓度、静脉滴注治疗的有效剂量和剂量-效应相互关系等，分析经皮给药的可能性。如有药物的经皮渗透研究报告，则给可行性分析提供更有用的资料。如果经文献调查，药物经皮给药是可能的，则确定药物分析的方法是进行实验研究的第一步。药物经皮渗透速率一般较小，所以测定样本中的药物浓度较低，体外经皮渗透实验中皮肤的浸出成分，可能进入样本干扰测定，因此一般需要采用放射性标记、高效液相色谱法等分析方法。如果没有可利用的文献分析方法，则需要设计分析方法，并进行方法学的研究。设计经皮给药系统之前，需要了解药物的经皮渗透速率，一般要进行体外经皮渗透研究，测定药物的透皮

20、速率与时滞。如果药物的透皮速率达不到临床治疗要求，应该筛选合适的经皮吸收促进剂，或合成透皮速率大的前体药物。研究药物在皮肤内的代谢、结合或吸附能力，为经皮给药速率的设计提供参考。考察敷料及pH值等条件对药物透皮速率的影响，为给药系统处方设计提供依据。（二）处方设计与实验室评价 根据生产设备与材料供应情况，确定经皮给药系统的类型，设计给药系统的结构。以体外释放试验与体外透皮试验为依据，筛选给药系统处方组成，如药物储库组成、高分子材料和压敏胶等。按选择的最佳处方，制备样品，进行药效学试验及毒理学试验（皮肤刺激性与过敏性）。制定质量指标，如鉴别试验、含量测定、含量均匀度、释放度、释药面积大小指标、溶

21、剂残留量、粘着性能等。进行加速稳定性试验，除了含量与释放度稳定性外，还应注意透皮吸收促进剂、透皮速率和粘着性能的稳定性。经皮给药系统需要进行药物动力学研究，在进行此项研究前，应建立稳定、专一的血药浓度分析方法是关键。选择常用的参考剂型，与之比较血药浓度-时间曲线，求算药物动力学参数。按常规给药方案重复应用经皮给药系统与参考剂型，比较稳态血药浓度及波动系数。研究经皮给药系统体外释放度和透皮速率与体内吸收速度的关系，验证释放度指标的合理性。（三）临床评价与生产 临床研究经皮给药系统与参考剂型的药效动力学，考察皮肤部位、年龄、性别引起的药物动力学差异及同一部位皮肤重复给药可能产生的药物动力学变化。设

22、计与完善生产工艺，制定生产过程中的质量控制方法，完成自然存放过程中的稳定性试验。二、经皮给药的药物选择（一）选择药物的一般原则 设计经皮给药系统应考虑临床需要和剂型因素，经皮给药系统适用于慢性疾病治疗及预防的药物，半衰期短需频繁给药的药物，用常规给药途径达不到有效药效或有严重副作用，例如，首过效应强或胃肠刺激大的药物等。此外，制成经皮给药系统，可减少药物使用次数，使药物的血药浓度平稳地保持在最佳治疗范围内。但从剂型因素考虑，不是所有以上药物都能制成经皮给药系统，用于透皮吸收的药物，需要有合适的特殊物理化学性质。近十几年来，由于渗透促进剂的开发和一些物理促透方法的应用，虽然药物的理化性质已不是那

23、么绝对性的限制，但对经皮给药系统的开发，性质的限制仍是很有意义的。经皮给药系统的最适条件，见表1。表1 经皮给药系统选用药物的最适条件理化性质药理性质分子量1000剂量小口服20/天注射5/天熔点85半衰期短溶解度：在矿油及水中都大于1/ml治疗指数小分配系数：正辛醇/水为1000/1左右对皮肤无刺激和过敏反应 （二） 药物性质对透皮速率的影响 药物的经皮吸收受药物经皮给药系统和皮肤三方面的因素影响。药物的理化性质决定了它在皮肤内的渗透速率，不同药物的透皮速率差异很大。了解药物的各种理化性质，将有助于经皮给药药物的选择与对药物透皮性能的估计。 分配系数（Km） Km是影响药物经皮吸收的最主要因

24、素之一。角质层的细胞间隙充满了固醇、脂肪酸、脂质，细胞膜内也含有若干类脂，故角质层为疏水性。因此，一般脂溶性大的药物易通过。药物通过角质层后，需分配进入活性表皮，继而被吸收，因活性表皮是水性组织，脂溶性太大的药物难于分配进入活性表皮。许多化合物的油水分配系数同渗透性之间有良好的相关性，但这种相关性异常复杂，不可能用简单的数学公式，来圆满地解释所有药物的渗透性。Hansch和Clayton首先发现药物的经皮渗透与其Km可能显抛物线型的相关性。他们研究了水杨酸类和一些非甾体抗炎药的人体透皮吸收和Km的相关性，经多元回归分析得方程如下：式中%Abs为各药物0.4小时吸收的百分率。由方程易得Km最佳分

25、别为2.44和2.43，另外其它学者的研究结果表明药物透皮的最佳Km大约为23。梁栋等人研究了对氨基苯甲酸酯类化合物的Km与通过大鼠离体皮肤渗透系数P的关系，其回归方程如下： 分子量Mr 许多研究者提出分子量5000是经皮吸收的界限，但是肝素（Mr=17000）也可透过皮肤。因此，实际上没有明确的分子量的界限。但是药物在皮肤角质层内的扩散近似地遵循Stokes-Einstein定律式中KB是Boltzman常数，T为绝对温度，是扩散介质粘度，r是分子直径。从式中可见扩散系数D与药物分子直径成反比。由于r与分子体积V是立方根关系，因此V小时对D的影响不大，但Mr大时，显示出对D的负效应。因此经皮

26、吸收的药物以低分子量为宜。 熔点 一般情况下，低熔点药物很容易透过皮肤，这是因为在极性相同的药物中，低熔点物质在溶液中有较高的浓度，按浓度梯度变化的方向，透过的速度也最快。 化学结构的修饰化学结构的变化对经皮吸收会产生影响。例如，引入极性基团，与细胞膜或细胞成分相互作用会使扩散减慢，减少透过。酯化不但减少极性基团之间的相互作用，还可提高脂溶性，因而使透过增加。（三）药物经皮渗透性的预测了解了药物以上的一些性质后，可以预测药物的经皮渗透系数P，估计其经皮给药的可行性。基于对皮肤组织结构的认识，有些学者以药物在正辛醇-水的分配系数Koct，药物摩尔体积Mv，扩散系数Dm等物化性质为基础，建立了一些

27、药物通过角质层的模型，由于药物穿过脂质膜是一个溶解-扩散过程，因此药物的渗透系数P为：式中Km是药物在角质层中的分配系数，h是扩散途径，即皮肤的厚度，其中Km常用较易测得的Koct代替：系数是角质层和正辛醇的相对亲脂性。Dm与分子体积有指数相关：其中是常数，D0是假设MV=0的扩散系数，用分子量MW来代替MV，则方程6变为：式中=log e，经过大量的实验，测定了93个化合物（其中MW在18770之间，Koct在-3到+6之间）的渗透系数，通过多元回归分析得到了预测渗透系数的公式是：三、药物经皮渗透的研究方法（一）实验装置扩散池类型很多，常用的有单室、双室和流通扩散池。.水平（两室）扩散池两室

28、扩散池的最普遍形式是使用两个固定容积的半池，池内充满液体介质，薄膜夹在两半池中间。膜的一侧加入被测化学物质（供给室），定时从另一池取样并补充同体积新鲜介质，以累积量对时间作图。它可用于测定药物通过皮肤或膜的渗透速率，渗透系数和扩散系数。最常见的形式有：Durrheim扩散池、Valia-Chien扩散池、Ghannam-Chien扩散池，见图1。Fig1 静态扩散池Valia-Chien扩散池1.搅拌平台 2.星头搅拌子 3.水浴夹层 .立式（限量）扩散池Franz扩散池和改良Franz扩散池是最常用的单室扩散池，主要用于贴剂、软膏剂的透皮速率测定，也可用于实验过程中，供给室药物浓度基本不变，

29、如饱和液的透皮速率测定。图2 静态扩散池Franz小室1.顶盖 2.透皮系统 3.取样口 4.皮肤 5.接受器 6.水浴 7.磁力星头搅拌器 扩散池的接受室体积是很关键的问题，应保证符合漏槽条件，即在实验过程中药物的浓度始终低于药物溶解度的10%，这就要求接受池的体积要小，以使小室流出的体积容易控制。（二）皮肤的选择.人工合成膜人皮来源比较困难，且存在着渗透性的个体差异，而市售的合成膜稳定性好，批间均匀度高，使用方便，具有高度的应用价值。所用的膜材料有聚甲基硅氧烷、醋酸纤维素、聚氨酯、聚砜等。合成膜主要用于药物的理化性质、介质pH、药物与辅料的相互作用等对渗透的影响，不能用于影响皮肤渗透性因素

30、的研究。合成纤维素膜应用比较广泛。多孔薄膜的屏障功能主要受分子大小、形状、静电作用等制约。相反，无孔薄膜对渗透有一定的限速作用，因而更接近于生物组织中的扩散。通常，纤维素膜的通透性比生物膜和无孔合成膜高。硅橡胶薄膜为惰性的脂溶性化合物，其无孔径特性提供了某些限速功能，是最适合扩散池系统实验的合成膜。其渗透研究中最重要的参数是聚合物链的流动性及扩散分子在骨架中的溶解度。.动物皮肤1.皮肤来源 人体组织来源有限，且许多透皮研究的药物生物活性强烈，因此，常需用动物皮肤来代替，选择渗透性接近人皮肤的动物皮肤将使实验结果较有意义。用于经皮渗透研究的动物有：无毛小鼠、裸鼠、大鼠、无毛大鼠、豚鼠、兔、狗、猪

31、、猩猩、猴和蛇（蛇蜕）等。表2是根据一些研究者体外研究数据排列出的不同动物皮肤渗透性顺序，其渗透性从上而下降低。结果表明：实验室常用动物（家兔、大鼠和豚鼠）的皮肤渗透性比人皮肤大，小猪和猴的皮肤渗透性与人皮肤相近。选择动物模型时应格外小心。小鼠角质层太薄，渗透性大，利用价值有限。国外文献中用得较多的是无毛小鼠，可能因为它皮肤结构与人相近。Bronaugh等认为无毛小鼠的毛囊数目和直径与人类最为接近，其角质层厚度则相应减半。文献报道无毛小鼠皮肤的渗透性主要取决于渗透物的性质，一些化合物的实验结果与人体相似，而另一些却大相径庭。有人发现，无毛小鼠与人体渗透差异虽大，但在药物结构-扩散性关系的预实验筛选中很有意义。 表2不同类别动物体外皮肤渗透性大小的顺序据Tregcar据Marzulli等人据McGreesh家兔小鼠家兔大鼠豚鼠大鼠豚鼠小羊豚鼠人家兔猫 马山羊 猫猴 狗狗 猴猪 刚断奶的小猪 人 猩猩