24二氟联苯合成工艺改进年产60吨中试可行性研究报告.docx

1、24二氟联苯合成工艺改进年产60吨中试可行性研究报告2，4-二氟联苯合成工艺改进（ 60 吨/ 年中试）2006 年 9 月一、 概况本项目产品 2，4- 二氟联苯系合成非甾体消炎镇痛药氟苯水杨酸 和氟罗布芬的重要中间体。氟苯水杨酸由美国默克（ Merck）公司于1975年研制成功上市，已正式收入英美药典，并在 80 余国上市。本 品对治疗背、肩、膝、颈部劳损或扭伤以及骨关节炎，术后和肿瘤引 起的疼痛有较好疗效。在国际市场上，非甾体消炎镇痛药（NSAID近20年来发展迅速， 其销售额占到了解热、消炎镇痛的 1/3 强，并有不断扩大之势，随着 此类药物的迅猛发展，作为此类药物中间体的需求也会越来

2、越大。2003 年，我公司建了一套年产 30 吨 2， 4- 二氟联苯装置，在 2 年多的中试生产过程中，碰到了许多问题，原生产工艺劳动强度大， 生产周期长，职业危害较大，产品收率很低，生产成本居高不下，直 接影响工业化批量生产， 投资无法获得利益。 经过一年多的探索实验， 我们找到了一条全新的合成工艺路线，新工艺解决了原工艺中的问 题，产品收率和产品质量大大提高，小试工艺已通过鉴定，现急需中 试，以便实现工业化生产，创造经济效益。项目产品 2， 4-二氟联苯合成新工艺是以 2， 4-二氟苯胺及苯为 主要原料，采用自制的复合催化剂，以低碳醇亚硝酸酯为重氮化剂， 在同一反应器内，一步完成重氮化、

3、偶联反应而制得，收率以 2， 4- 二氟苯胺计大于 80%，含量达到 %。本工艺解决了原工艺成本高、环 境污染大、不利于工业化生产的难题。新工艺已于 2006年5月18日通过了江西省科技厅组织的科技成 果鉴定，研制开发的复合催化剂，实现了芳胺与苯一步完成重氮、偶 联反应从而制得目标产物，工艺路线新颖，有创新性，达到国内领先 水平。产品经法定机构检测，质量符合 Q/JLY012-2004 企业标准，用 户试用后反映良好，质量达国际先进水平。新工艺有利于提高 2，4-二氟联苯在市场上的竞争力，而且也可 以应用于生产系列卤代联苯产品，将具有更好的经济和社会效益。二、 市场前景2，4-二氟联苯系用于合

4、成非甾体镇痛药氟苯水杨酸的重要中间 体，氟苯水杨酸抑制环氧合酶，不含有乙酰基，不会造成不可逆性抑 制，因而对血小板功能影响较小，镇痛作用可长达 8-12 小时。对治 疗背、肩、膝、颈部劳损或扭伤，以及骨关节炎、术后和肿瘤引起的 疼痛有较好疗效。解热、消炎镇痛药是产量大、应用广，在医疗事业中居重要地位 的一大类药物。在国际市场上，阿司匹林、扑热息痛、非甾体消炎镇 痛药各占年销售额的 1/3，非甾体消炎镇痛药物 （NSAID ）近 20 年获 得迅速发展， 随着国民经济的发展和人民生活水平的不断提高， 国内 患者对新型非甾体消炎镇痛药的需求将不断增加， 并达到国际市场比 例额。氟苯水杨酸的专利保护

5、到期， 开发生产此药的国家和地区厂商不 断增加，制药企业对中间体的需求大部分来自市场采购，因此，近年 来对中间体 2，4-二氟联苯的需求不断增长。目前，在国际市场上， 2，4-二氟联苯的年需求总量约为 300-350 吨/年，在国内市场上，预计中间体2, 4-二氟联苯的年需求量将稳步 增长，并达到如下规模：2，4-二氟联苯：60-100吨/年近两年来，氟苯水杨酸的开发、生产异常活跃，国外许多公司都在国内市场放单，寻求2, 4-二氟联苯以及其他的含氟联苯。其中2，4-二氟联苯有：意大利KAMI公司：年需求量30吨法国罗地亚（Rhodia）公司：年需求量100吨美国默克公司，年需求量 200吨左右

6、等。随着非甾体解热镇痛药的迅猛发展，作为此类药物中间体的需求 量将会越来越大。由于本项目产品主要是外销为主， 将会受到下游药 物需求量的变化，国际国内市场竞争以及人民币汇率升值等因素的影 响，市场波动性客观存在，但总的趋势不会改变。本项目产品我公司于2002年就已经中试，产品已售往国外用户 使用，用户对我们的产品质量表示非常满意， 只是由于老工艺工艺复 杂、成本太高，无利润可言，使工业化生产未能正常进行，但产品质 量一直都非常稳定，与外商建立了良好的合作伙伴关系。 通过此次工 艺改造后，产品质量将进一步提咼，同时产品收率大大提咼，成本将 大辐度下降，价格上将会有较大优势，相信市场份额会越来越大

7、。三、产品及主要原材料物化性质1、2, 4-二氟联苯分子式：C12H8F2， F白色结晶体，熔点62-64 C，沸点298-300 C,不溶于水，溶于苯、丙酮、氯仿等溶剂。2、 2, 4-二氟苯胺分子式：G2H5NF2 F结构式： NH无色或浅黄色液体，沸点192-195 C，不溶于水，溶于乙醇、苯、 丙酮等有机溶剂。3、 苯分子式：G6H6结构式：无色透明液体，易燃、易挥发，熔点 5.5 C，沸点80.1 C，相对 密度（20C）,难溶于水，能与乙醇、丙酮、四氯化碳及醋酸混溶。4、 甲醇分子式：CHO结构式：CHkOH无色透明易挥发，易燃液体，具有特殊的气味，凝固点 -97.8C,沸点64.

8、7 C，相对密度（15C）,甲醇与水混溶。四、工艺过程简介目前，国内外合成2, 4-二氟联苯的工艺路线，主要有以下（3）种:NOi NQt NOi(1) NOi/o NB NO2 N：BF；kNH, N2BF4 FNII2 BF.-Ni+ K1/DF2/X1方法（1）步骤冗长，产品收率极低，已淘汰方法（2）由于重氮氟硼酸干燥时易分解，以及重氮盐所带入的 水份，对产品的收率影响很大，且劳动强度大，操作人员因接触重氮 盐产生的职业危害也较大，因此，也很少有人采用。方法（3）是GombenBachmann禺联反应的改良，是目前国内 外研究的重点，主要是提高反应的选择性和收率，以及提高产品质量。 收率

9、低是工业生产中遇到最大难题，国外文献报道最高收率仅为 %.旧工艺采用方法（2）： 2，4-二氟苯胺与亚硝酸钠，盐酸在低温 下进行重氮化反应后，重氮液过滤后与氟硼酸在低温下反应生产重氮 氟硼酸盐，离心机过滤得固体重氮氟硼酸盐，干燥；干燥后的重氮氟 硼酸盐在催化剂作用下与苯发生取代反应生成 2, 4-二氟联苯，再经 水洗、蒸馏、精制得产品2，4-二氟联苯。2, 4二氣苯胺十匱氮呼眩滤离心过滤Hf璨03去废水池一嶽 斗厢一两卜廊两阉Tr *庖产 品回收議 港到 回收瘠刑新工艺采用方法（3）:低碳醇与亚硝酸钠、盐酸在低温下反应， 得到液体低碳醇亚硝酸酯，2，4-二氟苯胺，低碳醇亚硝酸酯和苯在 自制催化

10、剂存在下，一步反应合成 2，4-二氟联苯，经水洗、蒸馏、 精制得产品2，4-二氟联苯。亚硯Kf納赴駿 2,4*二龍苯嚴* 去废水池 瀋剂 回收箱刑I I亚硝酸萌 I I I II低碳醇厲 化| 岸 取代卜疗吊“蒸taHhf 制一际亦怜 燥P庖閒产 品 回收蒼旧工艺中，重氮液过滤非常困难，需要经常地清洗过滤器劳动强 度大，生产周期长；重氮氟硼酸盐离心过滤、干燥、投料以及重氮液 过滤过程中，工人接触重氮化物后，手上皮肤会变成黄色并逐渐加深，数天后才会消失，职业危害较大，产品收率只有4-二氟苯胺计）。40-50%左右（以2,米用新工艺后，工人直接接触不到重氮化物，生产步骤大大缩短，劳动强度和职业危害

11、显著减小，且产品收率大于80% （以 2, 4-二氟苯胺计)，产品质量达到%.工艺创新分析：(1) 新工艺采用自制的催化剂，现实了以 2, 4-二氟苯胺、苯为原料在同一反应釜内，重氮化和偶合反应同时完成，合成了 2,4-二氟联苯，产品收率有很大提高，从旧工艺的 40-50%提高到了大于80%产品质量达到%该工艺有创新性，达国内领先水平，为产 生良好的经济效益奠定了基础。(2) 新工艺操作单元共8个，旧工艺操作单元共12个，相 比较减少了 4个，能较大地缩短生产周期，减少设备投资，有利于实 现产业化。(3) 新工艺避免了旧工艺中工人直接接触重氮化物的过程， 从而大大减轻了工人的劳动强度和职业危害

12、。(4)新工艺较旧工艺减少设备一览表:序号名称规格材料数量1重氮盐过滤器5M微孔316L12成盐反应釜2000L不锈钢13氟硼酸高位槽1000L不锈钢14离心机SS-1000不锈钢15真空旋转干燥机1000L不锈钢16真空泵2SK-3碳钢1(5)新、旧工艺物料消耗及经济效益对比:现中试旧工艺经济效益分析原料名称单耗（T/T）单价（元/T）金额（元）2, 4二氟苯胺1.5105000157500苯2.4900021600亚硝酸钠0.825002000盐酸30%5.6610005660氟硼酸40%2.81600016860催化剂0.075800006000甲醇1.526003900精制溶剂0.36

13、0001800活性炭0.058500425纯碱0.31800540尿素0.11800180小 计216465水、电.汽3000030000其他（工资、税收、折旧、管理费等）50000合 计296465新工艺经济效益分析原料名称单耗（T/T）_ 1 一 一 单价（元宀）金额（元2, 4二氟苯胺0.8110500085050苯L2900010800三辙乙酸1.222300028060无水硫酸镁0.4072200S95.4催化剂0.04 12000008000低碳醇0.45120005400亚硝酸钠0.56250014001 K !盐酸30%1.810001800纯碱0.21800360.精制溶剂0

14、.360001800H 尿素0.11800180双氧水（27.5%）1.514102115活性矣0,058500425 小 计146285.4水*电.汽F戡左亶I15000 f其他（工资.税收、折旧管理费等45000合计206285 4 J产品售价为28-30万元/吨，旧工艺生产的产品没有利润甚至亏 损，而新工艺产品的利润每吨有 7-10万元，经济效益可观。五、投资估算及资金筹措拟建60吨/年生产装置一套，产品售价 29万/吨（一）原材料消耗一览表:原料名称单耗（T/T）单价（元/T）金额（元）2,4-二氟苯胺10500085050苯900010800三氟乙酸2300028060无水硫酸镁22

15、00催化剂2000008000低碳醇120005400亚硝酸钠25001400盐酸30%10001800纯碱1800360精制溶剂60001800尿素1800180双氧水（%）14102115活性炭8500425小 计（二）设备投资估算新增设备一览表:序号设备名称型号规格材质数量单价（万元）总价（万元）1反应釜2000L4KW 机械密封搪玻璃5台2反应釜1000L4KW 机械密封搪玻璃4台3反应釜500L3KW 机械密封搪玻璃3台4蒸馏釜2000L搪玻璃4台5蒸馏釜1000L搪玻璃2台6蒸馏釜500L316L1台7片式冷、/匕z帜凝器20平方米搪玻璃4台8热风循环烘箱CT-C-I不锈钢1台9计

16、量罐500L不锈钢4台10计量罐300L聚丙烯5台11授受罐2000L不锈钢6台612授受罐1000L不锈钢4台613冷冻机组LN8AS1045KW碳钢1台14真空机组JZJS600-41碳钢1台15真空泵18KW碳钢2台16循环水泵IS1-80-1254KW铸铁3台17循环水泵IS50-32-1253KW铸铁4台18离心机SS-1000碳钢衬塑2台19微孔精 密过滤器PGH-5L316L-不锈钢2台20气相色谱仪An gile nt-68201套1521工艺自控仪表温度、压力、流量1套25合 计（三）固定资产投资估算项目名称金额（元）设备投资安装费20土建30技术开发费5合计（四）流动资金估

17、算本项目流动资金需要120万元。（五）总投资估算本项目总投资350万元，其中固定资产投资230万元，流动资金120万元。（六）资金筹措方案项目名称金额（万元）资金来源固定资产投资180企业自筹50申请经费流动资金60企业自筹60银行借款六、技术经济可行性的综合评价（一）产品年总成本估算序号项目名称金额（万元）1原材料2水、电、汽603工资604折旧费5修理费106财务费用57管理费用458销售费用20合计：其中：可变成本固定成本经营成本（二）经济效益估算序号项目名称金额（万元）1销售收入17402年总成本费用3销售税金及附加4利润总额5所得税6税后利润（三）经济技术指标计算税后利润1、投资利润

18、率二 x 100%= x 100%=%总投资 350利润总额+销售税金及附加2、投资利税率二x 100%总投资x 100%=%3、盈亏平衡点X 100%年固定成本BEP年销售收入-年可变成本-年销售税金及附加= X 100%=%（四）综合性评价采用改良Gombeng-Bachman偶联法新工艺合成2, 4-二氟联苯，工艺简单，工业化生产风险小，产品收率和质量稳定，经济效益显著， 具有很强的市场竞争力。本项目产生的含酸废水，经碱中和至PH后, 排放至江西江氨公司废水池集中处理， 达标后排放，对环境不会造成 危害，符合环保政策。以江西省化学药物中间体工程技术中心和中试基地为依托， 充分利用江氨公司的公用工程，是完成本项目的有利条件。本项目总投资350万元，建成后年净利润万元，投资利润率 % 投资利税率181%项目产品经济效益好，投风险能力强。因此，项 目是可行的。