化验室数据超标或异常的处理程序.docx

1、化验室数据超标或异常的处理程序一、 目的制定处理化验室测试数据超过制定标准的标准程序。二、 范围本OOS程序适用于以下超过标准的数据：最终产品（原料药和中间体）放行数据和起始原料放行数据；最终中控测试数据；稳定性数据；使用或/和OOS数据有关的其他放行批次；工艺验证。三、 责任者：QC实验员负责对OOS数据进行初步复核和调查，QC主管或QC经理负责对OOS数据进行再次复核和调查，QC经理和QA负责对OOS过程中产生的数据进行评估，QA经理负责涉及批次的放行或拒绝。生产技术部负责对OOS发生批次进行生产调查。四、 正文1. 定义OOS (out of specification)：测试数据不符合

2、设定的接受标准/指标。OOT (out of trend)：稳定性数据不符合之前该批/其他批次积累的稳定性数据得到的趋势，或者测试数据不符合积累的相同方法测试数据得到的趋势。OOT不需要进行OSS调查，但需要给予足够的关注，同样也需要启动调查。异常值（Atypical result）：测试数据符合标准但是异常的。比如色谱图中出现异常杂质峰。推断性测试(Hypothesis/Investigative testing)：用来帮助确认或者排除OOS发生原因的测试。使用数第一阶段第二部分的调查和第二阶段的调查。再测试(Retest)：使用最初取样的样品进行的重复检测。重新取样测试(Re-sample

3、)：从最初取样产品包装（比如：袋，桶等）中重新取样进行测试，此种情况一般发生在原始样品不够或者已经证明原始样品受到污染的情况下。2. 发现OOS/OOT/异常值当化验室（包括履行中间控制职责的实验室）检验人员发现OOS/OOT/异常值结果之后，首先应向QC主管或经理报告，引起主管/经理对该批次正常放行数据/稳定性数据的注意。分析人员应立即保存样品溶液等实验使用的溶液待进行调查。整个调查流程参见附件1.3. 第一阶段：实验室调查 第一阶段第一部分的调查 调查目的第一阶段第一部分的调查主要是调查在检验过程中是否有明显的实验室错误，比如过程中的断电，配置样品错误，计算错误等等。当发现有上述的一些实验

4、室偏差导致的OOS，处理程序应参考偏差调查程序。并能与此OOS交叉追溯。 调查程序原分析人员首先进行自查，具体表格参见附件2。如果在调查中能够得到OOS发生的原因，相关检查结果需要得到QC主管/经理的复核，最终原因由QC经理批准后关闭此OOS调查。如果不能得到OOS发生的原因，那需要进行第二部分的调查。 下列情况属于明显的错误错误情况处理办法计算错误需由原分析员和主管/经理两个人进行复核，复核的内容包括原始数据和日期动力系统错误由原分析员记录当时发生的情况，并由主管/经理进行确认。需要在初始的记录上注明“动力系统发生错误，需要重新测试。”或相同意思的文字。检验设备错误由原分析员记录当时发生的情

5、况，并由主管/经理进行确认。需要在初始的记录上注明“检验设备发生错误，需要重新测试。”或相同意思的文字。测试错误，比如样品溶液配置错误等原分析员应立即记录相关情况。参数设置错误由原分析员记录当时发生的情况，并由主管/经理进行确认。需要在初始的记录上注明“参数设置错误，需要重新测试。”或相同意思的文字。 化验室错误不能多次重复发生，如在一定时间内重复多次发生明显错误，应进行人员的针对性培训。在发现实验室错误后应进行错误原因的累计，考察是否某一种原因的发生频次，并针对性地提出纠正和预防措施。OOS发生原因的趋势分析应包括在产品质量年度报告中。 第一阶段第二部分的调查 调查目的由原分析员和QC主管/

6、经理进行的逐项的全面的化验室调查，仅限于化验室部分的调查，调查方面严格于数据、设备、试剂、分析过程。 调查程序详细的调查内容参见附件3。此过程可以由QC主管进行调查，原实验员配合其进行调查。如果可以得到OOS原因，之前的OOS数据作废，根据实际情况判断是否需要进行推断性测试（详情参见4.2.2）；并根据发生的原因提出纠正和预防措施。最终得到的原因在被QC经理批准后该OOS关闭。如果不能得到明确的原因，通知QA，进行第二阶段的调查。 注意点不能在没有明显数据的支持下进行OOS原因的推断，并进行推断性测试。在有明显数据的支持下推断得到的OOS原因，方可以进行初步的推断性测试。需要注意的是，测试样品

7、溶液可以从OOS发生时样品贮备液稀释得到，不能用原样品进行重新测试。4. 第二阶段：全面调查 调查目的适用于第一阶段实验室调查未发现实验室原因的OOS调查。第二阶段的调查应按照全面的被批准的 方案进行，在进行实验室额外测试之前，首先应进行生产方面的调查。 调查程序第二阶段的调查有QA、生产部门和QC共同完成。 生产方面的调查 调查内容主要从该批产品涉及的原辅材料、生产操作、生产工艺控制、包装和贮存、生产环境控制、工艺用水控制、生产设备使用状况等方面进行调查。在调查前应起草全面的详细的调查方案，得到生产技术部经理和QA经理批准后方可进行。 调查结果如果在上述过程中，发现有与既定规程不一致导致此O

8、OS，启动偏差调查或另一OOS调查。 批次的处理发生OOS的批次应进行返工或销毁处理，不得作为合格原料药/中间体进行销售。 化验室方面的调查 调查内容化验室调查从两方面进行，一方面是根据生产方面的调查结果进行一些额外的测试来证实OOS产生的原因，另一方面是当生产没有发现明显OOS原因时，在化验室进行范围更加广泛的调查，比如取样过程，来确认OOS产生的原因。在进行化验室方面调查时，必须先制定出全面的、详细的、书面的调查方案，比如样品的再测和重新取样测试。A. 推断性测试在进行推断性测试前，应该起草一个详细的书面方案，并由QA批准。测试方案应包括：-需要证明的推断得到原因-需要进行测试的样品-准确

9、的测试程序-数据评估的方式推断性测试的数据不能用来取代或推翻原始测试数据（OOS数据），一般只能用于确认OOS产生的原因。B. 再测试如果在上述调查中都不能找到OOS发生的原因，可以进行再测试。-只能用原样进行测试-如果原样剩余数量不足够进行重新测试，可以重新取样，但必须得到QA的批准。重新取样的过程必须详细记录在调查报告中。-在再测试前，应起草一个测试方案并得到QA 的批准。-再测试样品数量为7次，测试过程和原始测试过程保持一致（获得OOS数据时）-再测试由另一分析员进行，此人员应和原来的分析人员（获得OOS数据）具有同样的资质C. 重新取样测试-在原始样品数量不足的情况下方可放生，其余情况

10、几乎不会发生重新取样-如果发现样品不能够代表发生OOS批次产品的质量，或者配制溶液错误-如果发生重新取样，必须有充足的理由说明原因。-必须得到QA的批准-必须和原始样品的取样方法保持一致。如果调查结果推断性的认为原因是取样方法的不足，取样方法可以改进，但必须得到验证和记录。 调查结果以下方面是结果判断的指导性意见，最终原因仍然要根据具体的数据和测试项目方可确认。如果再测试结果（7个）均符合质量标准，且之间的偏差符合附录？的规定时，可以判定是第一次OOS数据的原因来源于化验室，比较原始测试和再测试过程的不同确认产生的原因。如果调查结果可以得到OOS原因或者较大程度上能够确认OOS产生的原因，之前

11、的OOS数据作废，并根据发生的原因提出纠正和预防措施。如有可能，经QA评估后，该批次的数据由再测试或者重新取样的结果作为最终放行数据，最终得到的原因在被QC经理批准后该OOS关闭。如果不能得到明确的原因，通知QA，进行第三阶段的调查。 批次的处理如果最终原因说明该批次产品质量符合既定要求，那该批次产品放行；如果最终原因/数据说明该批次产品质量不符合决定要求，该批产品不得放行，等待返工或销毁。 第三阶段调查在没有找到确切的或可以很大程度上可以肯定的原因时，需要进行第三阶段调查。QA应评估第一阶段的调查结果/数据和第二阶段的调查结果/数据，来判断发生OOS批次的产品是否可以放行。如果同意或拒绝放行

12、，应书面起草报告说明原因。对于最终的产品处理结论，还有以下注意点：-当再测试结果刚好达标时，如果没有在第一阶段和第二阶段中发现明显的实验室错误和计算错误，不能作废OOS结果。所有的结果应报告给QA，由QA评估后方可作出是否放行的结论。-如果调查结果显示，取样方式不适用于产品。应开发一个新的取样方法，并进行确认。同时应对其他采用此种取样方式的批次进行评估。-应评估此OOS的原因和结果是否对其他批次和产品造成了影响-确认之前确定的纠正和预防措施是否实施-可以将没有发现原因的OOS或者没有确定OOS结果的情况定义为没有结论的OOS-如果在没有发现明显原因的情况下放行发生OOS批次的产品，在放行之前应

13、进行详细的调查评估说明该OOS没有影响到产品的质量。该调查评估可以包括该批次其他测试结果和其他批次的历史数据。在此种情况下QA应非常谨慎地作出放行的结论。5. 注意点 再测试和重新取样测试应有合适的理由方可进行，在实施前必须得到QA 的批准。 第二阶段实验室调查前，应进行生产方面的调查排除或确认生产方面的原因。附件1：OOS调查流程附件1（续）：OOS调查流程附件2：OOS报告及第一阶段第一部分调查OOS报告及调查表I. OOS报告产品名称批号OOS项目及标准：OOS结果：检测日期：报告人/日期：QC主管给予编号： 签名/日期： II. 第一阶段第一部分调查（由原分析员进行）项目可能产生的现象

14、结果备注配制溶液过程样品/溶液撒出或称量/稀释错误导致浓度不准确是 否有此现象电力系统在检测过程中出现断电现象是 否有此现象检验设备设备不符合检测要求是 否有此现象设置参数参数设置不准确，比如：理化测试：温度，压力HPLC/GC：色谱柱，波长，检测器是 否有此现象计算计算错误是 否有此现象调查结果： 是 否找到导致OOS的原因，详情见下：调查人/日期：调查结果的复核复核人职位日期：复核结果 是 否同意上述调查结果，如不同意，原因是：第一阶段第一部分结论 是 否得到OOS产生的原因如是，此OOS产生的原因是：如否，应进行第二部分的调查。起草人/日期：批准人/日期：第 页 共 页OOS报告及调查表

15、（编号： ）基础信息产品名称批号OOS项目及标准： 结果：III第一阶段第二部分调查（由原分析人员和QC主管共同完成）检查内容结果备注分析员是否被培训是 否在和该分析员交谈后，员工是否能很好地理解此检测方法和程序是 否是否按照正确的检验操作规程或检验记录上的要求进行操作是 否是否使用了正确的样品（实验室范围内）是 否样品在QC流转过程中，是否有足够的措施保证其质量没有受到影响，比如正确的包装形式，规定的温度，很好的管理是 否样品在QC流转过程中，是否有可能被污染是 否测试中涉及的所有设备是否都在校验周期内是 否审核设备使用记录，确认其是否被正确使用是 否是否使用了正确的标准品/对照品是 否标准

16、品/对照品的保存在上次标化至今是否出现超过标准的事件是 否标准品/对照品的标化或控制结果是否符合既定标准是 否系统适应性是否符合结果（首次和再标化）是 否是否使用了正确刻度的移液枪、容量瓶、移液管是 否使用的试剂或溶液是否在有效期内是 否如有可能，目测产生OOS结果时使用的试剂或溶液是否出现异常是 否是否参考了正确的质量标准是 否是否参考了正确的数据接收标准是 否复核原始数据和图谱，是否有错误是 否在进行此OOS项目时，是否同时进行了影响此测试的其他测试项目是 否检查OOS项目测试时的环境温湿度，是否适合仪器的使用是 否如有可能，检查该分析人员进行的其他批次的该项目的监测，是否出现了同样的问题

17、，或有OOS的趋势是 否该批次是否有其他项目产生了OOS结果是 否分析方法是否得到了充分的验证是 否结果： 是 否找到导致OOS的原因，详情见下：如有数据/证据可以推断出产生的原因，是 否需要进行推断性测试，如需要，填写下述推断性测试方案：测试人：样品/样品溶液来源：对照品/对照品溶液来源：系统适应性溶液来源：设备名称： 设备编号：进样顺序：按照上述测试方案得到结果：结论：调查人：职位日期：调查结果的复核复核人职位日期：复核结果是 否同意上述调查结果，如不同意，原因是：第一阶段第二部分结论是 否得到OOS产生的原因如是，此OOS产生的原因是：如否，应向QA报告进行第二阶段的调查。起草人/日期：批准人/日期：第 页 共 页