ISPE虫害控制手册全面制药行业的虫害管理.docx

1、ISPE虫害控制手册全面制药行业的虫害管理ISPE虫害控制手册-全面制药行业的虫害管理1 简介 ISPE 虫害控制手册，考虑在制药生产现场虫害控制和管理的基本概念和策略。 这个手册的目的，是协助管理机构满足GMP法规的要求，这些要求涉及制药生产和相关质量管理标准的基本管理。 这个手册不是虫害控制标准规定的法规要求。如果基于合理的证据表明替代的方法是合适的，这些替代方法也适合应用。1.1 围 这个手册应用于制药生产现场的虫害控制。1.1.1 目标区域（建筑和设施）1. 原料和产品的接收、发放和贮存的区域2. 原料和产品的验收、称重、加工和包装的区域3. 样品贮存和检验的区域4. 人员更衣和休息的

2、区域5. 临近药品生产的厂房或地点的室外区域（建筑物周围及临近该区域的绿化区）6. 废弃物等的暂存区域，例如机房、供水设施，食堂，及上述区域的周边区域等1.1.2 此手册的受众这个手册适合于：1. 虫害控制的管理专员和顾问。2. 从接收原料到产品发送的各个环节的工厂职员3. 建筑和设施的管理人员这个手册，还被用于虫害控制的专员的入门培训，这些专员包括：药品生产设施管理计划开始此类工作的人员2 重点概念2.1 虫害控制的目的 制药企业的虫害控制，应该防止药品被昆虫和老鼠污染。通过了解在制药生产场所的昆虫和老鼠的栖息、繁殖和入侵状况，提供证据以确保生产设施的正确管理。调查昆虫栖息、繁殖，能成为一种

3、有用的方式：在卫生控制区域证实霉菌的爆发，和粉尘的存在评估卫生管理的适用性（包括清洁程序，物品接收和发送的程序，更衣间的管理程序等）虫害控制能够核实，在药品生产现场的厂房和设施的虫害控制功能是否被恰当地维护。2.2 虫害控制活动中的PDCA 原则PDCA 循环是一个包括四个连续步骤的活动：1. 计划2. 行动3. 检查4. 纠偏这些步骤以一个循序渐进的方式实施。1. 计划(P)：基于历史情况和未来预测等，制定可执行的计划建立和修订虫害控制标准和流程指南规划定期的虫害控制的可操作计划（包括定期监控，化学喷洒处理，自检，审，培训及操作会议等）2. 行动(D)：根据计划执行通过对昆虫种群的监控和定期

4、监控，了解虫害的种群数量规律执行已计划好的化学处理、自检、审及培训、管理会议等计划3. 检查(C):核实操作和计划是否一致对所捕获的虫害的数量和种类进行分析对涉及工厂建筑及设施和虫害控制程序相关的风险进行评估4. 纠偏(A):识别出与计划不符的操作，并进行管理 基于对管理进程及结果做的评估所做的策划及措施 执行和培训（包括，通过加深人员对虫害的理解，使有组织的系统的虫害控制活动更具实际操作性） 通过PDCA 工具的合理应用，以及对PDCA 循环的系统的、可持续的管理，使虫害控制达到上述目标2.3 定义本手册使用术语的定义在附录（第九部分）3 虫害控制治理组织3.1 治理组织和控制管理人员 虫害

5、控制在GMP中一般会给予高的优先级别。考虑生产场所能够提供的资源（比如人员、设施和设备、技术、专业知识），治理机构应建立于现有的GMP组织机构的一个分支，或做为一个独立的治理机构。负责虫害控制管理的人员应该：对工厂及设施设备、以及昆虫及老鼠有所了解来自药品生产企业的各个部门由治理组织和管理人员所做的、或要推动的工作，如：起草和修订与控制标准和程序指南相关的文件行动计划的设计、执行和持续管理定期监控，识别和趋势分析异常虫害爆发出现时，纠偏措施的制定以及改进措施的核实预防措施检查（自检）运作会议及活动报告培训记录的保存与虫害控制服务商的合作3.2 供应商服务 制药企业应该调查可能有详细本地经验的当

6、地公司，决定谁可以提供所要求的服务。 如果要形成合同，应该包含覆盖潜在的质量关注点的文字部分（例如，协议中的质量部分），以便使用的程序和资料中的任何变更，都能事先批准，确定人员培训的需求，对供应商与制药机构的共同愿景的理解，所以，培训需求的确定，可以管理人员变化的情况。服务商工作的例子包括：昆虫物种的调研定期监控（设置并收集诱饵装置）所捕捉的昆虫的确认和计数昆虫鉴定昆虫控制措施可操作的虫害控制工作的执行建筑物结构的判断人员培训4.监控4.1 监控的基本原则 监控不仅是调研昆虫和老鼠的栖息、繁殖和入侵，也用来对药品生产场所物理方面（虫害控制结构和其它物理硬件）和程序方面（清洁方面和其它软性流程）

7、的评估。 虫害监控的方法，是周期性的调查栖息、繁殖和入侵药品生产场所虫害的类型、分布和捕获的数量。调研的结果用来做为参考材料，以降低产品被生物衍生的外来物的污染风险，并维护一个高质量的生产环境。 鼠害监控，要求进行周期性的调查，以确保老鼠没有进入或生活在药品的生产场所。老鼠已经进入或生活在现场的痕迹的地方，应该被识别、监控，要求快速采取应对措施。4.2 昆虫监控方法昆虫监控包括：昆虫种群的监控周期性监控专项监控后续的调研每项调研进行的时间和活动的顺序在表4.1 中 昆虫的种群监控，是在制药生产现场正在建设或扩建时，或者当昆虫调研启动的时候。此外，在整个制药生产现场使用诱捕器进行诱捕调研，现场的

8、物理性（硬件）和程序性（软性）方面都应该被调查。 随着昆虫种群监控，现场的情况需要由周期性的监控来检查。如果结果和控制标准有偏差，或者超趋势的事件持续提升，应进行下一步的调研。在卫生控制区域，因建设方面或者引入新设备而发生一个暂时区域的虫害暴发事件，应进行专项监控。 周期性和专项监控，都使用诱捕设施进行诱捕调研。在制药生产现场关于物理性（硬件）和程序性（软性）方面的周期性调研在第六部分“检查”会阐述。每种类型调研的详细容，会在4.3 部分“昆虫种类的监控”进行阐述。表4.1：昆虫监控4.3 昆虫监控的类型4.3.1 昆虫种群监控 在昆虫种群监控中，会通过洞中调研方式进行综合调研，如，为了了解昆

9、虫的种群特征，在整个制药生产工厂使用尽可能多的监控点。另外，还需要包含对硬件及软性管理的调研，以便于确定虫害控制和周期性监控的位置，以达到建立及维护卫生环境的目的。昆虫种群监控调研方法，结合其他的调研包括：爬行和飞行昆虫的诱捕调研生存在污垢中的昆虫的调研利用昆虫引诱剂的昆虫调研 硬件方面，指药品生产现场相关区域的部状态通常是封闭的，例如凹陷处，废水罐，配电柜，控制柜，通过天花顶或墙壁接入的管道与天花顶或墙壁之间的密封状态，例如，通风管和电灯框等，设施设备中形成的缺口的密封状态，以及建筑上的缺陷（密封胶脱落、破裂的缝隙、没有完全密封的排污口等） 软性管理方面：指清洁方法、封闭区域的管理方式、从外

10、界带入原料的方法等为理解全年的昆虫种群数量规律，昆虫种群监控最初时应每年进行几次，并要考虑季节的变化，此后，根据需要的次数持续进行。 基于昆虫种群监控的结果，建立监控方案，并对此方案做适用性评估。通常情况下，此类调研持续1 周（7 天）、或者1 个月。4.3.2 定期监控 定期监控，是按照指定的方法、监控点、检查频率等，基于一年时间周期以连续监控昆虫种群数量为目的，进行计划和实施。监控点的确定，应考虑以下因素：昆虫种群监控中捕获数量较高的点过去问题的发生点外来物质进入的高风险点 定期监控的其他目的包括，快速识别一些特别的状况，例如：霉菌的产生，建筑中的缝隙缺口等，这些地方一旦捕获了特定环境指示

11、性的害虫品种，要核实之前同样的地方并没有出现过这样的品种。 为保持数据的一致性，除非有充分的考虑，监控点将不会改变。4.3.3 专项监控 由于建筑改造、或者设备的移入移出等原因，一旦在卫生控制区发生暂时性的虫害爆发情况，则根据爆发的程度或规模、以及虫害控制的风险，来确定是否需要专项监控。 如果确定需要进行专项监控，那其计划阶段需要考虑到从爆发区域进入的目标害虫的生物习性、以及能够藏在地板下、墙、缝隙的害虫物种等。专项监控的监控点，需要从定期监控单独来确定，并且专项监控需在爆发期间、或者在爆发后的一周（7 天）进行。4.3.4 后续调研 如果定期监控识别出了偏离标准的偏差，或者偏离趋势的偏差，那

12、么在进一步对目标昆虫的生物习性和行为方式了解后，应当识别出其繁殖源和侵入路径。后续调研的一个方法，是在偏差发现点周围增加监控点数量，然后持续监控一周。其他方法，包括利用胶带监控、分区调研、搜寻霉菌生长点、细微观察等。为达到目的这些方法会被一起应用。 后续调研，会帮助强化监控系统，同时减少问题点，实施措施，以阻碍昆虫的栖息、繁殖和进入。4.4. 定期昆虫监控的方法这部分讨论定期昆虫监控的一些简单的方法。4.4.1 昆虫监控中使用的诱捕装置4.4.1.1 粘板诱捕 非吸引性的粘板诱捕设施，设置在地板上，主要捕获爬行昆虫。因其是非吸引性的，所以比较容易显示爬行昆虫的种群数量。这些诱捕设施，是由纸板或

13、塑料制成。塑料粘板较贵，但在牢固方面有优势，不易产生异物，也适用于消毒的环境中。 监控点（粘板设置点），应在考虑制药生产现场的特性、监控点处的卫生水平、生产区的结构和物品等容后制定。监控点的数目应足以满足对昆虫的栖息、繁殖和进入的监控。所有的监控点都应包含在程序指南中。4.4.1.2 捕蝇灯 捕蝇灯，主要利用灯来吸引大多数的驱光性飞行昆虫，它们被灯的粘板所捕获。由于这些是吸引性的诱捕设施，所以在将其放置在高的卫生水平的房间前，需进行充分考虑。此外，基于控制标准，这种方式很难了解昆虫的种群数量、或对精确的评估可能会有一定难度。 监控点应设置在飞行昆虫进入的高风险点处，以及其他认为有需要的地方（例

14、如有排污口的房间等）。所有的监控点都应包含在程序指南中。4.4.2 定期监控的频率 为了获得对年度的昆虫种群数量的了解，需要在监控前做好计划，并在每年昆虫活动的高峰期，即每年的5-6 月和9-10 月，进行至少两次的定期监控，或者进行足够的监控次数以便能够监控昆虫的数量统计学。 调研时长（诱捕器存在期间）一般为一周或者一个月，但最好在需要时检查捕获情况。4.4.3 定期监控的程序4.4.3.1 利用粘板监控爬行昆虫1. 材料：粘板、油性记号笔、塑料袋2. 设置粘板的方法：a) 每个粘板写上监控点的编号、设置日期和计划的回收日期（在没有写的地方，用油性的记号笔在粘板上写好）b) 打开粘板，撕开粘

15、合区的防护纸，然后组装顶盖c) 每个监控点处设置一个粘板d) 所有的粘板都设置好后，确认每一个监控点处都有一个粘板3. 设置粘板时和设置好后，需要考虑：A. 如果粘板要设置在墙附近，把它们放在与墙接触的地方B. 如果放置了粘板的房间要进行清洁，暂时把粘板移到不会被打湿的地方，等水干了以后，将其放回原处。C. 如果粘板被压坏、或者被打湿了，在用油性记号笔对原粘板和替换粘板标记了替换日期后进行替换。捕获的昆虫的数量，应是原粘板和替换后粘板的总数。4. 回收方法A. 在回收日期，用塑料袋回收所有的粘板B. 粘板全部回收后，确认没有未回收的粘板落在现场。4.4.3.2 利用捕蝇灯监控飞行昆虫1. 材料

16、：捕蝇灯（带有吸引昆虫的灯光）、粘板、塑料袋2. 设置捕蝇灯的方法：A. 每个监控点设置一个捕蝇灯并安装粘板。如果使用的是永久安装的捕蝇灯，需检查确认其部是清洁的、并替换粘板。B. 开灯（在整个调研期间灯都是开着的）C. 所有的捕蝇灯都设置好后（包括安装了粘板），确保每一个监控点有一个捕蝇灯3. 设置监控点、以及设置好后，需要考虑：A. 为避免吸引室外的飞行昆虫，应将监控点设置在室或百叶窗，放置在室外不能见到该灯光的地方B. 应定期更换灯管，来维持其有效性C. 不要把灯设置在昆虫可能掉入产品的风险的位置。4. 回收方法A. 关灯B. 保护好粘板粘性的一面，将其从灯体上拿下来，然后放在塑料袋里C

17、. 所有粘板回收好后，确保没有捕蝇灯未被回收D. 如果使用的是永久安装的捕蝇灯，应确保其部的清洁，换上新的粘板，重新开灯4.5 昆虫监控结果的管理方法（指示结果的评估和分析/策略） 从监控设施收集的信息，应包括捕获的昆虫的数量和种类。昆虫的计数信息，可以被用作每个控制区昆虫种群数量的指标，而物种的信息，可被用作消除昆虫爆发的原因，或者制定对策的指示器。 在评估和管理监控结果时，根据可评估的昆虫计数信息评估控制标准是十分重要的。控制标准不固定，可以说是它的变化，反映了厂区的管理水平，它也可以被用作（某个）指标，以提升未来监控水平和管理水平。4.5.1 粘板的控制标准 每一个控制区域和每一个关键环

18、境指示物种的控制标准应该设立，监控结果应该同这些基准进行评估。涉及监控水平的策略应包括：1. 明确以昆虫捕获指数，设置行动基准值（平均值）；以最大值设置警戒基准值的方针优势：根据昆虫捕获指数（平均值），可以使控制区和相同卫生水平的区域进行对比，也可以和其他企业进行对比。最大值，有助于对当地昆虫爆发的了解劣势：管理数据的对比，需要更多的时间和精力2. 仅设行动限值，不设警戒限值的策略优势：当超控制标准时，可以做出迅速的响应劣势：要求更严格的方法规定控制标准。如果标准太严格，容易操作过度的措施，如果标准太松，可能会导致响应延迟。3为昆虫捕获指数和最大值同时设置行动限和警戒限的方针。优势：有助于精密

19、管理劣势：管理需投入巨大的时间和精力 基于昆虫捕获指数，需要考虑控制标准。昆虫捕获指数，是在室控制区域，展示捕获昆虫的平均值。一旦药企的区域较大，控制区域要包括室的地面或室房间。昆虫捕获最高值，是在超过一周的时间在某个独立的捕获器中的捕获数据。 昆虫捕获指数，是一个捕获器在一天捕获的昆虫的数值昆虫捕获指数（一天一个监控点所捕获的昆虫数）=总捕获数 / 监控的天数 /监控点个数 最大值用来比较每个监控点捕获到的数量，目的是消除昆虫爆发点和昆虫的进入点。由于昆虫的天性，在特定的地点集中繁衍，通过特定的路径进入而形成不均匀的分布。因此，对于消除问题点，最大值所提供的信息是极为重要的。 通过统计分析获

20、取的控制标准的例子在表4.1 中展示，但是因为依据制药生产现场的卫生水平的控制标准是变化的，所以通过对已经积累的好几年的监控结果的数据进行统计分析后，对每个现场相匹配的基准的重新制定是重要的。此外，类似的分析应周期性进行，控制标准的适合性也应定期评估。 一种使用累积的数据而设置控制标准而使用的统计方法，会使用分布图（参见引用参考5）。表4.1 控制标准的例子（参见引用参考2）4.5.2 捕蝇灯的控制标准 由于捕蝇灯是通过吸引飞行昆虫工作，很难设置统一标准。同粘板一样，如果有数年的监控结果的积累，对制药工厂有独特价值的基准值可以被设置，以及监控飞虫进入的任何迹象4.6 评估昆虫监控结果的方法4.

21、6.1 对昆虫进行鉴定并计数 应对现监控点所捕获的昆虫进行识别和计数。在评估监控结果前，在识别和计数昆虫的时候，应考虑以下几点：1、应将昆虫识别至生物学分类水平，在此水平上可以决定昆虫的环境指标信息（参阅表4.2），并确定它们的饮食习性。2、如果鉴定较困难，应对被混入产品的风险进行评估，例如爬行昆虫和飞行昆虫是不同的。3、对每个监控点的鉴定结果和计数进行整理及核对，并制作数据一览表，此时，粘板和捕蝇灯的结果应单独进行整理。表4-2 昆虫的环境指示指标（见引用及参考3）4.6.2 昆虫捕获指数的计算 由于监控点的数量和时长的设置取决于调研的地点，所以应对昆虫捕获指数进行计算（看4.5.1 部分的

22、粘捕监控点控制标准），昆虫指数指的是每天每个监控点所捕获的昆虫数。基于一致的比例，这个指数有助于全厂区的捕获数的比较。每一个控制区（或每一层，每个房间）、或每一个环境指示器种属昆虫都要进行昆虫捕获指数的计算。4.6.3 数据分析 为了解昆虫的趋势，需要进行数据分析，从监控结果中提取出问题点。除了定量分析外，另外一个分析方法是，在平面图上标注每一个监控点，圈出捕获的数量，从而了解到环境指示器昆虫物种的进入路径、集中的程度、以及分布的趋势。4.6.4 评估结果 监控结果的评估，涉及到对所捕获昆虫的种类和数量的评估。计数的评估的执行，取决于数量是否满足每一个控制区、及关键的环境指示昆虫物种所规定的控

23、制标准（昆虫捕获指数和最大值）。 做为替代方式，对捕获的昆虫评估（是否是环境指示器的物种）、或评估趋势的偏差、以及评估爆发的原因。4.7 昆虫监控结果的利用，以及超出控制标准时所采取的措施 昆虫监控的目的，是调查制药工厂厂区昆虫的栖息地、繁衍以及进入情况，并识别出问题点，以便快速实施PDCA 的方式，有效推进鉴定、虫害控制、以及对繁衍源和进入路径的持续监控，并完善管理项目。 该部分考虑到了利用监控结果的方法（当超出控制标准、趋势分析以及文库的建立的时候，所采取的措施） 如果监控结果超出控制标准，就应该毫不迟疑的立即实施本部分所说的纠偏措施（相对于PDCA 循环中的“C”和“A”），与PDCA

24、循环一致。4.7.1 超出控制标准时所采取的措施（纠偏措施）4.7.1.1 粘板监控点 如果某个控制区（某个楼层或某个房间）的监控结果的平均值超出了控制标准，需立即进行问题点的现场检查，并根据4.3.4 章节所述的后续调研对问题的源头和昆虫的进入路径进行识别，然后采取第5 章虫害控制中所述的措施。 此外，如果单个监控点的监控结果的最大值超出控制标准，需在此超出标准的粘板监控点附近再多设置不少于两个的粘板监控点，每个粘板监控点之间的距离约为1-2 米，并进行为期一周的后续调研。 一周后检查捕获状态，如果单个监控点的最大值在控制标准之，那么可得出结论：这只是在数量方面的暂时性增加。 但是，如果认为

25、持续监控是必要的，那么该地点应该被指定为定期监控点。 作为另外替代的结论，如果单一的监控点的最大值超出了控制标准，它可以得出结论：所设的监控点附近有虫害爆发或者有害虫进入的途径，需按照4.3.4 章节中所述的后续调研，进行问题点的现场检查，以识别出爆发的源头和进入路径，然后实施第5 章虫害控制中所述的措施。 在纠偏措施之后，应将偏差发生的地点，加入到定期监控的监控点的列表中，或者从目前的设置点处转移，并进行持续监控。4.7.1.2 捕蝇灯 如果，监控结果的平均值（昆虫捕获指数）或者最大值超出了控制标准，需立即进行问题点的现场检查，并根据4.3.4 章节所述的后续调研对问题的源头和昆虫的进入路径

26、进行识别，然后采取第5 章虫害控制中所述的措施。 问题处理后，发生偏差的地点应被加到定期监控点中，或者将定期监控点移到此处以便进行持续监控。4.7.1.3 仓库等 在与外界直接接触的区域（如仓库、车辆进入的场地等）设立控制标准可能会有难度。在这些区域，如果可能，应基于控制标准进行评估，但是如果不能的话，应通过鉴定和计数所捕获的昆虫来了解趋势。如果发现趋势有偏差，应采取第5章虫害控制所述的措施。 此外，从与外界相连的区域获得的数据，可被用作卫生控制区的后续调研（进入路径的识别）及其他调研。4.7.2 虫害控制中趋势分析结果的应用（预防措施（PA） 对一年或几年的监控结果进行整理，并画出比较图表来

27、分析每个控制区（或每个楼层或每个房间）或关键的环境指示性物种，一年的昆虫种群数量，以及几年来的趋势。（相对于PDCA 循环中的“C”） 如果是在冬天昆虫很少活动的月份进行的分析，那么在下一年的全年的虫害控制计划中很容易反应出分析结果。（相对于PDCA 循环中的“A”“P”）利用分析结果制定下一年的虫害控制的例子：十月份发现有带翅膀的蚂蚁进入公共走廊，所以，作为防治害虫进入的预防措施，应在九月底完成走廊窗户的缝隙堵缝工作；在5、6 月份捕获螨类害虫，所以作为防治害虫进入的预防措施，应在4 月中旬在全厂区的外围进行化学处理。 使用趋势分析结果来制定预防措施，防止控制标准出现偏差的方式被认为是恰当的

28、。4.7.3 准备昆虫档案库 整理监控所得的昆虫数据（照片、分类、生态学习性、捕获历史、识别时的特性，虫害控制方法等），并准备每个厂区的昆虫文库（相对于PDCA 循环中的“C”），被认为是良好的实践。这些档案，可被用来增加对昆虫的类型的了解，而这些昆虫可能成为全厂区的问题。这些档案，也能加速对害虫的识别和虫害控制，也可用于虫害控制的培训。4.8 老鼠监控的类型 老鼠监控，包括栖息地调研、定期监控和专项监控。老鼠很少会成为制药工厂厂区的问题，所以进行监控的目的是“捕获为零”和“没有进入或栖息的迹象”。4.8.1 栖息地调研 栖息地调研的目标地点通常是封闭的，例如建筑物周边的外围、深坑、废水罐、狭

29、小通道、电力配电柜、控制柜等，并且老鼠的生活踪迹是通过目视检查的。此外，老鼠监控点是用来判断老鼠进入路径、其在建筑物的住所、以及在建筑物周围的栖居环境。这个判断可被用做建立环境维护措施的基本参考材料。 栖息所的调研，应在考虑了地区的差异性和老鼠的种类的基础上进行，并且每年至少进行两次，分别初春和初冬，这也是大多数老鼠活跃的时节。此外，一旦发现进入或栖居的迹象也应进行调研。 根据需要检查的地点的情况，为寻求老鼠生活迹象的目视检查，应按必要的频次进行。监控点调研和食物引诱调研通常需要做一个月。4.8.2 定期监控 老鼠定期监控的目标地点，是具有侵入建筑的高风险区（入口、仓库、老建筑等），以及过去发

30、生过问题的地点。定期监控是确认状况处于受控状态（=捕获数为零）。由于老鼠很少会在厂区捕获，所以，除了监控点调研、食物引诱调研和生活踪迹调研也可能需要进行。 在监控点调研中，所使用的粘板，和捕获昆虫的粘板的结构相同，但是加强了粘合性。 在食物引诱调研中，带有诱饵的捕鼠笼，设置在建筑周围区域等，并对诱饵的取食状态进行检查。 该监控的频率是一年两次，初春和初冬，也是大多数老鼠频繁活动的时节。或者使用替代方案，根据提前准备好的计划进行调研，该计划中应规定了对老鼠种群数量监控的必要频次。 监控点调研和食物引诱调研通常要做一个月。4.8.3 专项监控和昆虫的专项监控一致4.9 老鼠监控结果的管理方法老鼠监控结果，通过回答以下3 个问题进行评估：诱捕器中是否有捕获物？是否发现诱饵被盗食的迹象？是否发现老鼠活动迹象（老鼠粪便、毛发、脚印、啃咬迹象等）？任一问题回答为是，则应将其作为偏离控制标准的偏差