第七章 化学治疗药物药理.docx

1、第七章 化学治疗药物药理第七章 化学治疗药物药理教学目的要求：掌握重要抗菌药的作用机制；了解细菌的耐药性及抗菌药的合理应用。掌握常见内酰胺类抗生素、大环内酯类、林可霉素类、氨基甙类抗生素、四环素类及氯霉素类抗生素以及人工合成抗菌药的抗菌作用、作用机理、临床应用及不良反应。课时数：8。第一节 抗微生物药物概论抗微生物药（Antimicrobial drugs）：用于治疗由病原微生物感染引起的疾病，包括：抗菌药（antibacterial drugs）、抗真菌药（antifungal drugs）、抗病毒药（antiviral drugs）。化学治疗药物（chemotherapy drugs）：应

2、用于临床的一切具有化学结构（含尚未阐明者）的药物统称。化学药物治疗（chemotherapy）：对病原体所致疾病的药物治疗，简称化疗。化学治疗的概念最早是在1908年由德国医学、生物学家欧立希（Ehrlich）提出的。用于化学治疗的药物包括：抗微生物药、抗寄生虫药、抗肿瘤药。国际上有很多有关“化疗”的杂志和会议，其中内容主要或专门讨论抗微生物治疗，而对抗肿瘤治疗的介绍仅占较小的比例。前面各章的内容主要介绍药物和机体之间的关系：药物机体产生药效学：在药物的影响下，机体细胞功能如何发生变化，即药物疗效、机体不良反应；机体药物产生药动学：机体对药物的处理，即药物在体内的生物转化过程。化疗药物由于涉及

3、到病原体，所以在了解了病原体的致病作用（微生物学）和宿主的抗病能力（免疫学）后，要学习掌握药物产生的药效学是指药物如何攻击病原体及病原体对药物产生耐药性的理论知识。药物对于机体只产生防治作用与不良反应，所以，在化疗过程中应注意机体、病原体及药物三者之间的关系。对于化疗药物的药理学任务是研究药物与病原体、药物与宿主、病原体与机体之间的相互作用、作用规律及原理，包括：药物对病原体的作用、作用强度、作用机制；病原体对药物产生耐药的过程、耐药机制，预防和克服耐药的措施；药物对宿主可能产生的毒副作用；宿主对药物的处理过程；药物的临床应用。一、常用术语1抗菌谱 antibiogram，antibacter

4、ial spectrum药物抑制或杀灭病原菌的范围。仅作用于单一菌种，或局限于一属细菌的药物称窄谱抗菌药物；抗菌谱广泛的药物则称为广谱抗菌药。2抗菌活性 antibacterial activity药物抑制或杀灭病原微生物的能力。1）最小抑菌浓度 minimal inhibitory concertration ，MIC：能够抑制培养基内微生物明显生长的最低药物浓度。2）最小杀菌浓度 minimal bactericidal concentration ，MBC：能够杀死培养基内99.9%的供试微生物所需的能最低药物浓度。MIC、MBC均为离体试验（in vitro），MIC可在液体或固体培养

5、基中测定，MBC只能在固体培养基中测定。利福平对金黄色葡萄球菌的MBC注：液体培养基，一种抗生素一次只能检测一种微生物；固体培养基，一种抗生素一次可以检测多种微生物；MIC数值越小，则药物对微生物越敏感；由于以肉眼观察试验结果，故所得MIC并不是一个非常准确的数据，但对临床抗生素的选用还是有参考价值的。MIC和MBC还可以评价微生物对药物的耐药性，如受试药物对供试微生物的MBC32倍的MIC，可判定该微生物对受试药物产生了耐药性。 药敏试验：临床上为了解引起感染的微生物对哪些抗生素敏感，往往需要做药敏试验，药敏实验的方法很多，最常用的方法是琼脂扩散法（纸片发），该方法操作简单，所费材料、人力和

6、时间都较少，是目前临床上最广泛使用的药敏测定方法：在琼脂培养皿上均匀地涂抹一层稀释的待检微生物悬液，将含有不同抗生素的滤纸片间隔一定距离放在培养皿上，37C，培养16-20h。抗生素在琼脂内由纸片中心向四周扩散，其浓度呈梯度递减，因此在纸片周围一定距离内的细菌生长受到抑制，形成抑菌圈，根据抑菌圈直径大小，判断药物对细菌的敏感性。目前的检测方法的发展趋势：微型化（采用96孔板，200ul/孔，可以大大减少培养基、抗生素、样品的用量）；自动化（检测方法与结果与计算机联网），使实验数据更准确。3抑菌药 bacteriosatatic drugs仅有抑制微生物生长繁殖而无杀灭作用的药物。4杀菌药 ba

7、cteriocidal drugs不仅能抑制微生物繁殖，而且能杀灭微生物的药物。5化疗指数 chemotherapetic index动物半数致死量（LD50）和治疗感染动物的半数有效量（ED50）之比；或5致死量（LD5）与95（ED95）有效量之比这种比例关系称药物的化疗指数。注：化疗指数越大，药物毒性越小，一般认为化疗指数大于3-5才有临床意义。但化疗指数不能反应药物的不良反应。如：青霉素的化疗指数较大，但有过敏反应的危险。6选择性毒性 selective toxicity药物对病原微生物表现出抑制及/或杀伤作用，而对宿主细胞无害。注：理想的化疗药物必须具有选择性毒性作用，但这种作用只能

8、是相对的，即在药物的某一特定浓度下，机体尚能耐受药物对病原微生物、寄生虫、恶性肿瘤表现出足够的毒性作用。7抗生素经微生物作用得到的一种低分子量的代谢产物，在低浓度时能抑制其它微生物的生长。注：抗生素除天然代谢产物外，还包括半合成、全合成的产品，另外抗生素还包括一些抗寄生虫药和抗恶性肿瘤药，所以“抗菌素”一词已不用！目前全球可供临床使用的抗生素超过350种，常用的60-100种。8. 抗菌药物后效应 postantibiotic effect，PAE 撤药后仍然持续存在抗微生物效应，通常以小时表示。9. 初次接触效应 first exposure effect， FEE微生物首次接触抗菌药物即能

9、被迅速杀死，而未被杀死的微生物再次或多次接触同种抗菌药物时，杀死微生物的作用明显降低。一、抗菌药物分类按药物作用性质分类：1. 杀菌药： 静止期杀菌药 繁殖期杀菌药2. 抑菌药： 速效抑菌药 慢效抑菌药按药物来源分类：1天然抗菌药物从自然界生物中提取2半合成抗菌药物在天然药物的基础上进行改构获得3人工合成抗菌药物根据药物的化学结构进行人工合成根据化学结构分类：1. 内酰胺类2. 大环内酯类3. 氨基甙类（氨基糖苷类）4. 四环素类5. 人工合成类等二、抗菌药物作用机制细菌结构与抗菌药物作用部位。（一）抑制细菌细胞壁合成，使细菌不能生长繁殖细菌细胞壁是包裹在细胞外的一层刚性结构，决定细菌细胞形态

10、，保护细菌细胞不会因内部高渗透压而破坏。细胞壁的基础结构是一层复合三维结构的网状物，即肽聚糖（peptidoglycan 又称 胞壁粘肽 mucopeptide ）其基本组成单位是N乙酰葡萄糖胺（Glc）和含有五肽的N乙酰胞壁酸（Mur）。二个单位通过，14糖苷键连接，形成较长的丝状多糖链，N多的丝状多糖链，再由Mur上分支的肽链相互共价交联（cross linkage）形成三维结构。肽聚糖的生物合成分为三个阶段（胞浆内、胞浆膜、胞浆膜外），分别是不同抗菌药物的作用靶点。除金黄色葡萄球菌外，所有细菌种类的肽聚糖合成，都是按照大肠杆菌模式进行的。1. 胞浆内：形成尿苷二磷酸-乙酰胞壁酸-5肽（U

11、DPMur五肽，核苷）尿苷二磷酸N乙酰葡萄糖胺（UDPGlc）是Glc的激活形式，在丙酮酰转移酶的作用下，与磷酸烯醇式丙酮酸（penol pyruvate）缩合成尿苷二磷酸N乙酰葡萄糖胺烯醇式丙酮酸（UDPGlcenol pyruvate）。缩合物在NADPH的作用下，还原成尿苷二磷酸N乙酰胞壁酸（UDPMur）；接着L-丙氨酸（L-Ala）、D-谷氨酸（D-Glu）、消旋的二氨基庚二酸（m-Dap）相继加到UDPMur上，形成中间产物胞壁酸三肽；中间产物再与二肽（DAlaDAla，是由二个LAla消旋异构缩合而成）连接。形成UDPMur五肽又称为park核苷。2. 胞浆膜：完成单体聚合物1）

12、核苷脱去UMP与十一聚异戊二烯磷酸（lipidP，脂载体）形成二磷酸二酯；2）通过，14糖苷键，将Glc与Mur连接完成单体聚合物；3）单体聚合物转移至膜外。4）脂载体经脱磷酸化作用，恢复活性。3. 胞浆外（细胞壁）：肽聚糖链的组装及三维结构的构建肽聚糖链的组装及三维结构的构建，主要是由不同的酶作用完成的，包括：转糖基酶、转肽酶、D羧肽酶 、内肽酶。药物作用部位：磷霉素：化学结构与磷酸烯醇式丙酮酸相似，可与磷酸烯醇式丙酮酸竞争丙酮酸转移酶，并与其共价结合，使该酶发生不可逆失活，使核苷合成的第一个反应受到抑制。环丝氨酸：其结构与DAla的特别构象相似：抑制消旋酶使LAla不能转换成 DAla；抑

13、制二肽合成酶使DAla不能缩合成DAlaDAla。杆菌肽：抑制UDPMur五肽与脂载体结合；抑制聚合物转运至膜外；抑制脱磷酸反应。万古霉素：与UDPMur五肽末端的D-丙氨酰-D-丙氨酸结合，使被运输到细胞膜外的前体物不能与细胞壁的肽聚糖链结合，造成前体物堆积，使肽聚糖的进一步交叉连接受阻。内酰胺类抗生素：通过抑制转肽酶transpeptidase，使肽聚糖合成最后一个关键步骤 共价交联（cross linkage）不能完成，而干扰细菌细胞壁形成。金黄色葡萄球菌合成细胞壁肽聚糖与大肠杆菌不同之处在于：五肽中第三位氨基酸是Lys双糖五肽形成后，还要另外再接一个由五个Gly组成的五肽，形成双糖十肽

14、聚合物。转肽反应发生在五肽次末端D-Ala的羧基和Gly的氨基之间。抑制细菌细胞壁合成的药物作用特点：1）对繁殖期的细菌有较强的杀菌作用，繁殖期细菌需要合成大量的胞壁粘肽；2）对静止期细菌作用小，非繁殖期细菌细胞壁粘肽已经形成；3）对缺乏细胞壁的微生物没有作用，如：支原体、L型细菌、原生质体。（二）影响细菌细胞膜功能 细菌的各种膜性结构主要是由类脂质和蛋白质分子构成的一种半透膜，具有渗透屏障及物质交换功能。如果膜的通透性增加，可导致氨基酸、核苷酸、蛋白质、糖、盐等细胞内物质外漏，使细菌死亡。多粘菌素（多肽类）：其分子有两极性，亲水性部分可与细胞膜的蛋白质部分结合；亲脂性部分能选择性地与细菌胞浆

15、膜上磷脂的磷酸根相结合，使细胞膜裂开。两性霉素B、制霉菌素（多烯类）：与真菌胞浆膜中固醇类物质结合，使真菌胞浆膜形成孔道。咪康唑、酮康唑（咪唑类）：抑制真菌细胞色素P450依赖性的14-去甲基酶，使14-甲基固醇堆积，不能合成细胞膜麦角固醇。氨基糖苷类:可竞争性地取代细菌生物膜中连接多糖与脂多糖分子的Mg2+、Ca2+，导致细胞膜破坏，在细胞壁形成空洞，造成细胞内重要物质外漏，细菌迅速死亡。由于原核细胞、真核细胞的细胞膜在化学和结构上有相似之处，所以影响细胞膜功能的抗菌药物的选择性一般较差，及对原核细胞及真核细胞的细胞膜都有作用，且通常毒性较大，一般只作局部给药。（三）抑制细菌蛋白质合成蛋白质

16、是由氨基酸按一定的顺序，在核糖体上连接而成。药物作用于细菌的核糖体，极有效地抑制细菌蛋白质合成，而对哺乳类细胞作用甚弱，主要基于这二类细胞的核糖体、化学组成亚单位结构的不同。蛋白质的合成有三个阶段：起始阶段、延长阶段、终止阶段。起始阶段：30S亚基和50S亚基上分别有A位点（结合位点或受体位点）和P位点（接受位点或供给位点），起始阶段是30S亚基和50S亚基结合形成70S起始复合物，此时在50S亚基P位点已接上第一个氨基酰-tRNA。延长阶段：新的氨基酰-tRNA按mRNA的密码要求，接在核糖体30S亚基的A位点上；接着结合在P位点上的氨基酸被输送到A位点，起羧基与新接上的氨基酸以肽链结合，此

17、时P位上的tRNA被释放，回到细胞内转运其他的氨基酸。接下来30S亚基在mRNA上发生移位，把带有肽链的tRNA从A位移到P位；A位上又接受新的氨基酰-tRNA。如此周而复始，肽链不断延长。终止阶段：当mRNA的密码出现终止信号时，表示蛋白质合成已结束，终止因子R与A位结合，肽链从核糖体上释放出来，70S核糖体又解离为30S和50S亚基，重新参与蛋白质的合成。在蛋白质合成的过程中有两个重要的酶：肽酰基转移酶：将P位上的氨基酸连接到A位；移肽酶：将A位上的肽链转移到P位。药物作用部位：氯霉素：与50s亚单位可逆性结合，通过抑制肽酰基转移酶阻止核糖体肽链延长。大环内酯类：与50s亚单位可逆性结合：

18、 干扰起始复合物形成； 阻止氨基酸从A位P位（转位反应）。四环素：与30s亚单位可逆性结合，阻止氨基酰tRNA与A位点结合，使肽链无法延长。氨基糖苷类：与30S亚单位结合，破坏A位点，阻止氨基酰tRNA定位，破坏蛋白质合成起始复合物的正常功能；阻碍终止因子R与核蛋白体A位结合，使已合成的肽链不能释放。阻止70s核蛋白体的解离，使核糖体循环不能正常进行。（四）抑制细菌遗传物质的复制或转录1. 影响核酸代谢1）制核酸聚合这类药物多为DNA模板功能抑制物，干扰DNA模板功能，从而抑制复制和转录；与模板DNA形成无功能复合物或者使模板DNA结构发生化学变化（链缺口、碱基的剪切、双链间形成共价键等）。特

19、点：与原核、真核细胞DNA结构均可结合，选择性差、毒性大；同时抑制DNA和RNA合成；多作为抗肿瘤药，少数也用抗原虫药。2）酶抑制物复制酶抑制物喹诺酮类：药物与细菌的促旋酶（gyrase）亚基结合，使DNA不能形成超螺旋或不能解旋，阻止了细菌DNA合成。聚合酶抑制剂利福平：与RNA聚合酶亚基形成不可逆的复合物，抑制了转录的延伸。转录酶抑制剂药物取代天然单体，作为核酸类似物抑制病毒DNA合成所必须的转录酶终止病毒的复制。阿糖腺苷是脱氧腺苷的合成类似物- -抗单纯疱疹病毒药物。齐多夫定（AZT）是胸苷类似物 - 抗HIV病毒。2. 影响叶酸代谢叶酸在叶酸还原酶作用下转化为二氢叶酸，再经二氢叶酸还原

20、酶的作用转化为四氢叶酸，活化的四氢叶酸是核酸合成过程中的一碳传递单位。细菌不能利用天然的叶酸，只能利用二氢蝶和对氨基苯甲酸在二氢叶酸合成酶作用下合成的二氢叶酸。磺胺类药物抑制二氢叶酸合成酶，甲氧苄啶（TMP）抑制二氢叶酸还原酶，导致细菌缺乏四氢叶酸，影响需四氢叶酸作一碳传递体的生化反应。四、细菌的耐药性 随着抗菌药物在临床的广泛应用，细菌常常会对药物产生耐药性。有人很形象地形容抗生素与耐药性的关系，如同一对孪生兄弟，只要使用抗生素，细菌就会出现耐药性，这给临床治疗带来很大的困难，因此我们有必要了解掌握细菌耐药性产生的机制，及耐药性的预防和控制，以提高临床抗感染的疗效。当对抗生素敏感的细菌菌株不

21、被抑制该菌株生长的最低抗生素浓度能抑制时，称为细菌对该药物产生耐药性(resistance)。交叉耐药性 cross resistance：对一种抗生素耐药的细菌，对同类其它抗生素也产生耐药。 多重耐药性 multipe resistance 又称多药耐药性 multidrug resistance，MDR：细菌通过互不联系的耐药机制对两种或两种以上抗生素产生耐药。耐药性概念应用范围：特定的细菌菌株；特定的抗生素；特定的药物浓度。（一）耐药性种类1. 固有耐药性（intrinsic resistance）固有耐药性是由染色体介导的、代代相传的天然耐药性。其原因可能是由于细菌缺少对药物敏感的靶位

22、，或细菌具有天然屏障使药物无法进入细菌体内。如：万古霉素不能穿透革兰氏阴性杆菌的外膜进入菌体，所以革兰氏阴性杆菌对万古霉素天然耐药。 2. 获得耐药性 (acquired resistance)获得耐药性主要由质粒（plasmide）介导，携有耐药基因的质粒又称为R因子（R factor），其携带的耐药基因往往是编码某些破坏性酶的基因。也可由染色体介导，当微生物接触抗菌药物后，通过改变自身的代谢途径而产生的耐药性。获得性耐药是目前临床面临的最主要的耐药问题。（二）耐药机制1. 产生灭活酶细菌可产生破坏抗生素或使抗生素失去抗菌作用的的酶，使药物在作用于菌体前即被破坏或失效。这些酶包括：内酰胺酶（

23、-lactamase）内酰胺抗生素革兰氏阳性菌中葡萄球菌是产内酰胺酶的主要致病菌，此种酶主要水解青霉素类。几乎所有的革兰氏阴性细菌均可产生某些染色体介导的内酰胺酶，其中多数对头孢菌素类抗生素具有水解能力。目前已报道的各种内酰胺酶有300余种，而且每年还不断有新的内酰胺酶发现。氨基糖苷类钝化酶氨基糖苷类抗生素是细菌对氨基糖苷类抗生素产生耐药性的最常见最重要的机制。氨基糖苷类抗生素分子结构中都有2个或3个氨基糖分子和脂环族，由配糖键相连接。许多革兰氏阴性杆菌、金葡菌、肠球菌属等均可产生钝化酶，对这些氨基糖分子的活性基团进行修饰使之失去抗菌作用。目前已知有三类钝化酶：乙酰转移酶（AAC），使游离氨基

24、乙酰化；磷酸转移酶（APH），使游离羟基磷酸化；核苷转移酶（AAD或ANT），使游离羟基核苷化。三类酶又可按照所破坏的抗生素不同和作用点的不同而分为许多钟，目前已知至少有15种氨基糖苷类钝化酶，每一种还包括多种异构酶和不同酶蛋白组分。氯霉素乙酰转移酶氯霉素某些金葡菌、表皮葡萄球菌、D组链球菌和革兰氏阴性杆菌可产生氯霉素乙酰转移酶，使氯霉素转化为抗菌活性的代谢物，此酶是一种胞内酶，由质粒或染色体基因编码。红霉素酯化酶（酯酶I，II）大环内酯类抗生素细菌对红霉素和其他大环内酯类抗生素的耐药机制主要是细菌核糖体的靶位发生改变所致。但最近已分离获得数种灭活酶，如从大肠埃希菌分离到红霉素酯化酶可以水解红

25、霉素结构中的内酯环，使药物失去抗菌活性。核苷酸转移酶林可霉素是从溶血性链球菌、金葡菌中分离获得质粒介导的灭活酶，可使大环内酯类、林可霉素类、链阳性菌素类抗生素核苷化、乙酰化或水解而灭活。2.改变靶位结构改变靶蛋白，使其与抗生素的亲和力降低；如：革兰氏阳性菌可改变其青霉素结合蛋白，导致与青霉素的亲和力减低，产生耐药。增加靶蛋白的数量，在药物存在的同时仍有足够量的靶蛋白可以维持微生物的正常形态和功能；如：金葡菌对磺胺药的耐药菌株，其对氨基苯甲酸（PABA）的产量可以是敏感菌的20倍。新合成敏感菌所没有的、功能正常的、与抗生素亲和力低的靶蛋白。金葡菌的一些菌株可诱导产生新的青霉素结合蛋白，导致与内酰

26、胺类抗生素的亲和力显著降低，造成耐药。3.抗生素的渗透障碍改变细菌细胞壁或细胞膜通透性由于细菌细胞壁或细胞膜通透性的改变，使药物不能进入菌体到达作用靶位发挥抗菌效应。这一机制可能导致细菌对一种或多种抗生素耐药。如：革兰氏阴性杆菌的外膜上存在多种孔蛋白，是抗菌药物进入菌体的通道。当细菌发生突变，失去某种特异性孔蛋白，即可导致药物不能进入菌体而产生耐药。主动外排系统active efflux system近年的研究发现细菌中普遍存在主动外排系统，能将进入细胞内的多种抗菌药物主动泵出细胞外，导致细菌获得耐药性。主动外排系统首先是在大肠埃希菌对四环素的耐药机制研究中发现的。外排系统由3个蛋白组成：运输

27、子位于胞浆膜，在系统中起泵的作用。能够捕捉内膜胞浆侧及胞周间隙侧镶嵌于磷脂膜上的药物分子并将其转运到细胞外，即使积聚于胞周间隙的药物亦能被排至细胞外。外膜蛋白类似于孔蛋白，位于G-菌外膜或G+菌细胞壁，是药物被泵出细胞的外膜通道。附加蛋白位于运输子和外膜蛋白之间，起桥梁作用。主动外排系统的这三种结构蛋白功能必须均正常，而且必须正确组装在一起才能发挥主动外排作用。目前根据超微结构、转运机制和氨基酸序列的同源性将细菌中的主动外排系统分为四类： MF(major facilitator) 主要强化因子；RND(resistance-modulation-division) 耐受调节片段；Smr(st

28、aphylococcal multidrug resistance) 葡萄球菌多药耐受；ABC(ATP-binding cassette) ATP结合区。从表中可见，有主动流出系统的细菌：大肠杆菌、金葡菌、表葡菌、铜绿假单胞菌、空肠弯曲杆菌等；经主动流出系统外排的药物：内酰胺类、大环内酯类、四环素类、氯霉素、喹诺酮类等。4.细菌菌膜形成1994年美国各地有数百位哮喘患者受到一种神秘细菌的感染，任何抗菌药物都无济于事，导致100位患者死亡，其中50多位死者家属向法院提出了起诉，引起全美震惊。研究发现：所有患者都使用过普通的“舒喘灵吸入剂”，而在制被药物的容器中污染了铜绿假单胞菌，该菌不仅能够引起

29、肺炎，还能分泌粘液并相互聚集成菌膜，形成菌膜后的细菌对任何抗菌药物都产生耐药。细菌形成菌膜产生耐药性是一种群体保护措施，菌膜形成的机制尚未完全了解，但有一些初步的研究，如：细菌运动的驱动力，专一性外膜粘附物的作用及外聚多糖的作用等。这些理论知识属微生物学介绍的内容，但我们要了解细菌形成菌膜具有的特点：菌膜容易在惰性表面或坏死组织以及体内医疗装置上形成；菌膜也能在活组织上形成，如肺、心内膜等；菌膜形成速度缓慢，感染后出现症状的时间较长，但包裹在菌膜内的细菌一旦大量释放，便可引起急性感染；形成菌膜的细胞能释放抗原刺激机体产生抗体，但这些抗体不仅不能杀灭包裹在菌膜内的细菌，反而可能引起周围免疫系统的

30、破坏。因此，宿主的防卫系统也很难解决由菌膜引起的感染。从上述事件中，我们清楚地认识到：由细菌菌膜对抗菌药物产生的耐药，是对人类最大的危害。但是可以有很好的预防措施，如对体内植入物的灭菌要求非常严格（微生物学中有一章专门介绍消毒与灭菌）。现美国FDA已批准使用有抗菌药物的导管。（三）耐药基因的传递方式获得耐药性可通过突变或垂直传递，更多见的是水平转移，即通过转导、转化、接合、转座等方式将耐药基因从供体细胞转移给其它细菌。1.突变 mutation 在基因编码蛋白质过程中，使微生物结构改变，不再与药物结合。发生在负责转运的蛋白质、某个调节基因或启动子，从而改变靶位、转运蛋白或灭活酶的表达。2.转化

31、 transformation耐药菌溶解后释放DNA进入敏感菌，并与敏感菌内的同种基因重新组合。3.转导 transduction耐用菌通过噬菌体将耐药基因转移给敏感菌。4.转座 transposition耐药基因及两侧相连的插入顺序组成转座子，可以从质粒到质粒；质粒到染色体；染色体到质粒，这种方式可以增加耐药基因，易于传播。5.接合 conjugation耐药菌和敏感菌直接接触，通过性菌毛或桥接将耐药基因转移。五、抗微生物药的合理应用（一）抗微生物药临床应用的基本原则1.严格按照适应症，参考诸多因素合理用药临床诊断，细菌学诊断，体外药敏试验为重要参考因素根据病人全身情况；根据药物代谢动力学特点，不良反应，产生耐药性可能，价格等因素。2.病毒性感染和发热不明原因者不易用抗菌药；3.掌握抗菌药剂量及疗程；4.尽量避免局部应用抗菌药；5.严格掌握抗菌药物预防应用及联合应用适应症。（二）抗微生物药的联合应用1. 抗微生物药联合用药的意义发挥药物的协同抗菌作用，提高疗效；延迟或减少耐药菌的出现；扩大抗菌范围；减少单一用