QA手册2.docx

1、QA手册2Q A 手册周俊 整理编制2007年9月13日目录第一节 质量管理发展简史 3一、质量管理发展简史 3二、全面质量管理的简介 3三、质量管理各阶段的比较 4四、全面质量管理与GMP的异同 4第二节 GMP的来源及发展简史 5第三节 QA、GMP与全面质量管理的关系 7第四节 从药品的特殊性看实施GMP的必要性 13一、药品种类复杂性 13二、药品医用专属性 13三、药品质量的严格性 14四、药品质量检验的缺限性 14五、检验项目的局限性 14六、药品使用两重性 15七、药品应用的特殊性 15第五节 质量名人及其主要言论简介 16一、克劳士比及质量管理四项基本原则 16二、戴明博士及质

2、量管理十四法 17三、朱兰 18第六节 GMP的三大目标要素和十项基本原则 20一、GMP的三大目标要素 20二、GMP的十项基本原则 21附：GMP十七项基本原则 26第七节 QA应具备的基本知识和能力 26一、精益求精的质量意识 27二、良好的沟通协调能力 27三、良好的学习能力 28四、丰富的微生物知识 28五、熟练的操作技能和丰富的工艺知识 28六、丰富的质量检验知识 28七、良好的自我调节能力 29第八节 GMP对QA的职责要求 29一、质量管理部门的职责和机构设置 29二、GMP对QA的职责要求 30三、QA在现场应扮演的三大角色 32第九节 QA的价值与发展 33一、QA在质量管

3、理体系中的地位和作用 33二、QA的价值如何体现 34三、企业的质量目标与QA的关系 34四、QA与质量文化 34五、QA的职业发展 35第十节 车间QA日常主要工作内容 36第十一节 仓库及外围QA日常主要工作内容 39第十二节 QA应承担的其他主要工作 41第一节 质量管理发展简史一、质量管理发展简史质量管理的产生和发展过程走过了漫长的道路，可以说是源远流长。人类历史上自有商品生产以来，就开始了以商品的成品检验为主的质量管理方法。根据历史文献记载，我国早在2400多年以前，就已有了青铜制刀枪武器的质量检验制度。质量管理从诞生至今主要经因了以下三个发展阶段。一）、质量检验阶段世纪年代末以前，

4、是质量管理的初级阶段。其主要特点是以事后检验为主体。二）、统计质量控制阶段世纪初美国泰勒（F.W. Taylor)提出科学管理理论，要求按照职能的不同进行合理的分工，首次将质量检验作为一种管理职能从生产过程中分离出来，建立了专职质量检验制度。三）、全面质量管理阶段从世纪年代至年代末，其主要特点是从单纯依靠质量检验事后把关，发展到工序控制，突出了质量的预防性控制与事后检验相结合的管理方式。从世纪年代至今。提出全面质量管理的代表人物是美国的费根堡姆与朱兰等。二、全面质量管理的简介一）、全面质量管理的主要有以下特点：1、全员参加的质量管理2、全过程的质量管理3、管理对象的全面性4、管理方法的全面性5

5、、经济效益的全面性二）、全面质量管理的核心观点：1、一切为了“顾客”2、一切凭数据说话3、一切以预防为主4、一切按PDCA循环办事三）、PDCA循环简介PDCA:是最早由美国质量管理专家戴明提出来的，所以 又称为“戴明环”。PDCA的含义如下：P（ PLAN）-计划；D（Do)-执行；C（CHECK)-检 查；A（Action)-行动，对总结检查的结果进行 处理，成功的经验加以肯定并适当推广、标准化 ；失败的教训加以总结，未解决的问题放到下一 个PDCA循环里。以上四个过程不是运行一次就结束，而是周而复始的进行，一个循环完了，解决一些问题，未解决的问题进入下一个循环，这样阶梯式上升的。PCDA

6、循环实际上是有效进行任何一项工作的合乎逻辑的工作程序。在质量管理中，因此有人称其为质量管理的基本方法。三、质量管理各阶段的比较、从管理的深度：单纯检验检验与预防控制与提高、从管理的广度：前两个阶段局限在制造过程；第三阶段向前延伸到设计与试制过程，向后延伸到使用过程。项目一二三生产特点手工半机械化大量生产现代化大生产质量概念狭义质量向广义质量过渡广义质量管理范围检验制造过程全过程管理对象产品产品和工序质量产品和工作质量管理依据质量标准质量标准、控制标准用户需要管理方法技术检验方法数理统计方法运用一切有效手段参加人员检验人员技术部门、检验人员企业全体员工四、全面质量管理与GMP的异同GMP只是国家

7、要求的强制性的技术管理规范，而做GMP不是为做GMP而做GMP，也不是单纯为了应付国家的检查，其根本目的在于保证药品的质量，所以，做GMP只是手段。实施GMP的主要目的是为了保证药品生产过程的质量，这在药品质量是很重要的一环。而全面质量管理则是国外发展起来的一种质量管理理论，他的内涵和外延都非常广泛，适合于各行各业，包含了任何产品的设计，制造，销售，服务等等的所有环节。事实上，GMP是全面质量管理理念在制药行业的特殊应用，或者说GMP只是全面全面管理在制药行业的具体化。在后面的章节我们将继续讨论两者之间的关系。第二节 GMP的来源及发展简史GMP是英文名Good Manufacturing P

8、ractices for Drugs或者Good Practice in the Manufacturing and Quality Control of Drugs的缩写。GMP可以直译为“优良的生产实践”；当然这里我们主要指的是药品的生产。食品、化妆品等也应参照GMP进行生产，那就是“for Food”、“for Cosmetic”。由于“GMP”已像“TV”等外来词缩写习惯应用除官方文件外，大家已约定俗成，成为国际间通用词汇。我国的GMP全称为“药品生产质量管理规范”。国家药品监督管理局1999年6月18日颁布药品生产质量管理规范(1998年修订)。GMP是人类社会科学技术进步和管理科学

9、发展的必然产物，它是适应保证药品生产质量管理的需要而产生的。GMP起源于国外，它是由重大的药物灾难作为催生剂而诞生的。回顾20世纪医药方面的重大发明，有阿司匹林、磺酰胺、青霉素、胰岛素、避孕药等代表药物具有划时代的意义，它们在人类医疗保健方面发挥了重大作用：可是人们在认识药物的不良反应方面也付出了重大的代价。磺酰胺(SN)是第一个现代化学疗法化合物。1935年生物学家格哈特多马克发观了其抑菌特性。红色百浪多息作为磺酰胺的前体物也曾应用于临床10多年.1937年在美国田纳西州有位药剂师配制了磺胺酏剂，结果引起300多人急性肾功能衰竭，107人死亡。究其原因系甜味剂二甘醇在体内氧化为草酸中毒所致，

10、美国为此于1938年修改了联邦食品药品化妆品法（Federal Food，Drug，Cosmetic Act）。再次修改此法是1962年，那是因为在世界上发生了20世纪最大的药物灾难“反应停”事件.20世纪50年代后期原联邦德国格仑南苏制药厂生产了一种声称治疗妊娠反应的镇静药Thalidomide(又称反应停、沙利度胺、肽咪哌啶酮)。实际这是一种100%的致畸胎药。该药出售后的6年间，先后在原联邦德国、澳大利亚、加拿大、日本以及拉丁美洲、非洲的共28个国家，发现畸形胎儿12000余例。患儿无肢、短肢、肢间有蹼、心脏畸形等先天性异常，呈海豹肢畸形。目前尚有数千人存活，给社会造成很大的负担。反应停

11、的另一副作用是可引起多发性神经炎，约有1300例。造成这场药物灾难的原因，一是“反应停”未经过严格的临床前药理实验，二是生产该药的格仑南苏制药厂虽已收到有关反应停毒性反应的100多例报告，但都被他们隐瞒下来。在17个国家里，反应停经过改头换面隐蔽下来，继续造成危害。例如日本直到1963年才停用反应停，造成很大的灾害。这次畸胎事件引起公愤，患儿父母联合向法院提出控告。被称为“20世纪最大的药物灾难”。厂家原先夸张性的宣传，遭到舆论的抨击，迫使一些国家的政府部门不得不加强对上市药品的管理。这家药厂也因反应停事件而声名狼藉不得不关闭。美国、法国、捷克斯洛伐克等少数国家幸免此灾难.美国吸取了1938年

12、磺胺醑剂事件的教训，没有批准进口“反应停”。当时的FDA(食品药品管理局，Food and Drug Administration)官员在审查该药时发现缺乏足够的临床试验数据而拒绝进口，从而避免了此次灾难。但此次事件的严重后果在美国引起了不安，激起公众对药品监督和药品法规的普遍兴趣，并最终导致了国会对食品药品和化妆品法的重大修改。1962年的修正案明显加强药品法的作用，具体有以下三个方面：(1)要求制药企业不仅要证明药品是有效的，而且要证明药品是安全的(2)要求制药企业要向FDA报告药品的不良反应。(3)要求制药企业实施药品生产和质量管理规范。按照修正案的要求，美国国会于1963年颁布了世界上

13、第一部GMP，是由美国坦普尔大学6名教授编写制定的，经FDA官员多次讨论修改，经过几年实施，确实收到实效。1967年世界卫生组织(the World Health Organization，WHO)在出版的国际药典(1967年版)附录中进行了收载，1969年第22届世界卫生大会WHO建议各成员国的药品生产采用GMP制度，以确保药品质量和参加“国际贸易药品质量签证体制” (Certificateion Scheme On the Quality Of Pharmaceutical Products Moving in International Commerce，简称签证体制)。1973年日本制

14、药工业协会提出了自己的GMP，1974年日本政府颁布GMP，进行指导推行。1975年11月WHO正式公布GMP，1977年第28届世界卫生大会时WHO再次向成员国推荐GMP，并确定为WHO的法规.GMP经过修订后，收载于世界卫生组织正式记录第226号附件12中. WHO提出的GMP制度是药品生产全面质量管理的一个重要组成部分，是保证药品质量，并把发生差错事故、混药、各类污染的可能性降到最低程度所规定的必要条件和最可靠的办法，1978年美国再次颁行经修订的GMP。1980年日本决定正式实施GMP。此后，英国、日本及大多数欧洲国家开始宣传、认识、起草本国的GMP，欧洲共同体委员会颁布了欧共体的GM

15、P。到1980年有63个国家颁布了GMP。目前，已有100多个国家实行了GMP制度。随着社会的发展，科技的进步，各国在执行GMP的过程中不断地对其进行修改和完善，并制订了各项详细规则和各种指导原则，1988年日本政府制定了原料药GMP，1990年正式实施。WHO在1990年对GMP修订后，1992年再次修订，其包括以下四方面内容:(1)导言、总论和术语介绍了GMP的产生、作用和GMP中所使用的术语(2)制药工业中的质量管理 宗旨和基本要素。这一部分包括QA， GMP， QC， 环境和卫生、验证、用户投诉、产品收回、合同生产与合同分析、自检与质量审查、人员、厂房、设备、物料和文件共14个方面。(

16、3)生产和质量控制 这部分包括生产、质量控制两项内容.(4)增补的指导原则 包括灭菌药品及活性药物组分(原料药)的GMP。GMP在我国是20世纪70年代末随着对外开放政策和出口药品的需要而受到各方面的重视，并在些企业和某些产品生产中得到部分的应用。1982年由当时负责行业管理的中国医药工业公司制订了药品生产管理规范(试行本)。1985年经修改，由原国家医药管理局作为药品生产管理规范推行本颁发；由中国医药工业公司等编制了药品生产管理规范实施指南（1985年版)，于当年12月颁发。1988年卫生部颁布药品生产质量管理规范，以后又进行修订，颁布了1992年修订版。1992年中国医药工业公司等颁布了修

17、订的药品生产管理规范实施指南。随着GMP的发展，国际间实施了药品GMP认证。我国卫生部1995年7月11日下达卫药发(1995)第53号文件“关于开展药品GMP认证工作的通知”。药品GMP认证(certification)是国家依法对药品生产企业(车间)和药品品种实施药品GMP监督检查并取得认可的一种制度，是国际药品贸易和药品监督管理的重要内容，也是确保药品质量稳定性、安全性和有效性的种科学的、先进的管理手段。同年，成立中国药品认证委员会(China Certification Committee for Drugs，缩写为CCCD)。1998年国家药品监督管理局成立后，建立了国家药品监督管理

18、局药品认证管理中心，并于1999年6月18日颁发了药品生产质量管理规范(1998年修订)。纵观GMP发展的历史，可以说经历过两个发展高峰。一是认识、接受和实施这一新的科学的管理制度；二是在已经建立起GMP制度的基础上，引入“证实(verification)”的概念。随着电子计算机应用，引入到控制药品生产的自动化操作，如灭菌F0值的自动控制等的操作，已经将GMP推向一个更高的层次。第三节 QA、GMP与全面质量管理的关系从某种意义上说，GMP是全面质量管理（Total Quality Control，TQC）在药品生产中的具体化。TQC与GMP都是企业管理科学化、现代化的标志。两者目的一致，都在

19、于保证产品质量，是既有区别又有联系的两个概念，都具有科学化、规范化的属性。按ISO/DIS8402-1质量管理和质量术语的描述，TQC是“一个组织以质量为中心，建立在全员（所有部门和所有层次的人员）参与基础上的一种管理，其目的是使顾客满意而长期赢利，包括本组织成员和社会的利益”。简言之，TQC是以质量为中心，由领导层负责，全员参与的生产、经营全过程的管理。TQC是研究产品质量产生、形成和实现以及与其相关因素运动规律的科学。TQC是一套质量管理的工作体系和基本方法，就是要求全员参加质量管理，生产全过程实行质量管理，达到全面质量管理而实现提高经济增长质量的效果。TQC包括质量管理原理、质量设计、质

20、量检验、质量经济、质量法制、质量心理以及可靠性、标准化等内容，是指导企业提高产品质量、增强竞争力、增加经济效益、提高企业素质的科学手段。工作体系包括了设计、研究、生产、销售、服务等企业生产经营活动的全过程。在这里，“全面”是相对于统计质量控制中的“统计”而言，即只用数理统计方法，是无法满足现代产品的质量要求的，必须综合应用多种方法，主要应用组织管理手段，系统地保证和提高产品质量。“全面”也是指产品质量所形成的全过程，而不是只注意制造过程。而质量管理的有效性应当以质量成本来衡量和优化。广义上的质量是指产品质量与工作质量的总和，工作质量是保证产品质量的手段，它反映了与产品质量直接有关的工作对于产品

21、质量的保证程度。归纳上述，我们可以把TQC的含义理解为：把专业技术、经营管理、数理统计和思想教育结合起来，建立起贯穿于产品质量形成全过程的质量保证体系，从而经济地生产用户满意的产品的全部活动，其核心是加强企业素质，提高质量、降低消耗，全面提高企业和社会经济效益。其特点是：从过去的事后检验“把关”为主，转变为以预防、改进为主；从管“结果”转变为管“因素”，找出影响产品质量的各种因素，抓住主要因素，发动全员、各部门参加，运用科学管理程序和方法，使生产经营所有活动均处于受控状态；在工作中把以分工为主，转变为协调为主，使企业联系成为一个紧密的整体。TQC的基本观点可归纳为：为用户服务；以预防为主；凭数

22、据说话；实行“三全”管理。“三全”是指全员、全过程、全面质量。企业全体职工都要根据各自岗位的特点，承担起保证和提高产品质量的职责。而企业领导是否重视和参与质量管理工作，尤为重要。在这里，“全过程”是指履行质量循环各环节的质量职能，只要其中一个环节“失控”，就会产生质量问题，它是“三全”管理的核心。全面质量包括了产品质量和工作质量。TQC的基本工作方法是PDCA循环，或者说是质量管理工作循环，按照计划（plan，P）、执行（do，D）、检查（check，C）和处理（action，A）四个阶段的顺序不断循环进行质量管理的一种方式。GMP是对药品生产过程中各环节、各方面实行严格监控而提出的具体要求。

23、企业和部门的生产技术活动都要有机地组织起来，注意经常研究，采取必要的良好的质量监控措施，形成和完善药品生产的质量保证体系。国内有家制药厂总结了一套主要的七个保证体系：生产工艺保证体系；物质动力保证体系；水电仪表保证体系；仓储运输保证体系；质量检验保证体系；试验研究保证体系；全员培训保证体系。TQC是一切用数据说话，GMP要一切有据可查。TQC贵在一个“全”字，GMP贵在一个“严”字。共同的特点是“优”字，都是使药品质量搞好，为了保证用药安全有效。TQC是GMP的指导思想，GMP是TQC的一个实施方案。质量保证（Quality Assurance，QA）是质量管理的精髓。关于QA曾有各种误解，例

24、如检查从严就是QA，实行“三包”就是QA等。随着TQC的进展才认识到严格的质量检验仅仅是QA的第一步，严格的检验和实行“三包”是QA的内容之一，但只靠这些是达不到QA的。什么是QA？中国质量管理协会的定义是：“企业为用户在产品质量方面提供的担保，保证用户购得的产品在寿命期内质量可靠。”美国质量管理协会（ASQC）则将QA定义为：“QA是以保证各项质量管理工作实际地、有效地进行与完成为目的的活动体系”。著名的质量管理权威、美国的质量管理专家朱兰（J.M.Juran）博士认为：“QA是对所有有关方面提供证据的活动这些证据是为了确立信任所需要的，表明质量职能正在充分地贯彻着。”由此可见，QA不仅仅是

25、对用户提供担保，更重要的是企业在用户中的信誉。QA对企业内部来说是全面有效的质量管理活动；对企业外部来说则是对所有的有关方面提供证据的活动。从上述QA的含义来看，QA与GMP的精神实质是完全一致的。对制药企业来说，GMP正是对所有的有关方面提供证据的活动表明质量职能正在充分地贯彻着。如美国的cGMP（c为current，意为最近的，现行的）要求：“所有生产、监控管理、销售记录在整个销售期间至少应保存到失效期后一年，以便查阅。”就是提供证据的一种方法。作为药品生产如果不实施GMP，不仅国家有关的法律法规的不允许，而且必将在用户中失去信誉，在激烈的市场竞争中被淘汰，因此实施GMP是直接关系到企业的

26、生存与发展的大问题。事实上，一个制药企业的GMP如果真正达到一定的水平，为国家质量认证机构认可，就会成为企业和产品的“金字招牌”，成为其产品通往世界的“通行证”。GMP给人们以信赖。当然，QA在内容和任务上比GMP要广泛得多，它包括从市场调查的QA到提供销售、服务的QA。而GMP“不禁止在生产药品时采用更好、更有效的方法”，鼓励采用新技术，可以说GMP是制造过程的QA，同时GMP强调“要有销售记录的管理系统以便于查出销售的具体批号和追回”，“建立申诉档案”等。国外药厂设QA经理。我们这里借助两个图解来弄清GMP与QA、QC的关系，以及QM、QA、QC、QS四个概念的关系。（1）GMP与QA、Q

27、C的关系。QA的主要工作是指文件制订审查、监督和成品签发。质量控制（Quality Control，QC）是指微生物学、物理学和化学检定等。QA和QC同属于质量体系（Quality System，QS）。国外药厂的QC实验室中，方法验证、仪器校正过程的标准操作规程（SOP）、规范化的实验记录、文件管理与计算机化已成为必须实施的通则。强调测试方法的专属性、精度与灵敏度，失败记录与验证等。GMP与QA、QC的关系是：QA包括GMP，GMP包括QC（图1）。QA是GMP+设计及开发。（2）QM、QA、QC、QS四个概念关系。此处借助于企业质量管理和质量保证的标准系列GB/T19000中几个概念关系图

28、来进行分析（图2）。QAGMPQC图1 GMP与QA、QC关系质量管理（方针）（组织结构）质量体系（作业技术和活动）质量控制内部质量保证（当合同要求时）外部质量保证（取得企业领导信任）取得买方信任图2 QM、QA、QC、QS四个要领之间的关系如果取一张纸，其大小代表一个企业的人武部管理领域，那么在这张纸的中心有一块正方形的区域，就属于全部管理职能中最重要的质量管理（Quality Management，QM）职能。正方形中第一个圆圈代表质量体系（Quality System，QS），它是为使整个质量管理领域中的质量职能活动能够切实有效地运转起来而建立的有机整体。QS最主要的工作内容：一是对具体

29、的作业技术和活动进行控制（即QC），二是使企业领导层信任而开展的内部质量保证活动，即内部QA。图中第二个圆圈，用S曲线分成两个部分，表明QC活动与内部QA活动界限不是十分明显，不能用一刀切的办法将它们截然分开，甚至是相互交叉，有着“相互依托、相互渗透”的意思。图2中右下角相互交叉的阴影部分，表示企业的外部QA活动部分。外部QA是指在合同环境下，需方要求供方在内部QA方面、QC方面以及质量管理其他环节上，再加强部分QC措施或增加QA活动，这样方能相信提供的产品能达到规定的要求。这些加强控制的措施或增加某些保证活动，就是外部QA活动。用图解来说明上述概念，不要简单地把“质量管理”仅看成“质量方针”

30、，把“质量体系”仅看成“组织结构”，把“质量控制”仅看成是“取得企业领导的信任”。正方形内的圆圈强调了这些要领是一环套一环的相互关系，即QM除了制订质量方针外，还需建立QS；而QS除了建立组织机构外，还包括QC和QA两方面内容，这些总起来才组成QM的一个整体。对制药企业来说，GMP是QA的重点和关键。一个药品生产企业如果实施的是不符合GMP的QA，就不能生产出符合质量要求的产品。质量保证体系的建立与完善是TQC向纵深发展的一个重要标示，其任务是企业的专业技术和管理技术有机地、高水平地结合起来，保证工厂方针目标的实施。企业以保证和提高产品质量为目标，运用系统的概念和方法，把质量管理各阶段、各环节

31、的质量管理职能组织起来，形成一个具有明确的任务职责、权限、互相协调、互相促进的有机整体。GMP正是企业质量保证体系中的一个重要组成部分，是TQC基本思想、理论在药品生产和质量管理上具体运用的产物。从质量管理的角度看，GMP与TQC两者之间有着密切的内在联系。如果从企业经营管理的角度进行比较，则可以发现两者之间又有很大的区别。总的来说，TQC的本质是进攻型的、开拓型的质量管理，其宗旨是经济地开发、研制、生产和销售用户满意的产品，其着眼点是改善和开发，重点是产品的更新换代，而不是满足于生产符合现行质量标准的合格品，不是满足于通过加强质量控制而确保生产过程质量的稳定。TQC的基本方法本身就体现了进攻、开拓的精神。相比之下，GMP在本质上是以预防为主的预防型的质量管理。WHO的GMP指出其目的是：“为保证消费者获得高质量药品”。美国FDA在解释cGMP时说：“GMP为生产规定”，“本规范务必适合现代化标准，并且更加明确，而不致产生不同的解释，保证所有制药工业的会员了解和遵守法令并达到应有的水平”。cGMP指出了应该做些什么，但更强调怎样来达到所制定的要求。GMP的宗旨本身就体现了预防的精神。再从GMP的基本内容来分析，无论是对“硬件”还是对“软件”的要求