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1、整理毒理学重点人卫第六版毒理学第一章 绪论要点：掌握毒理学的基本概念 熟悉毒理学的研究领域和研究方法 了解毒理学的过去、现在和未来发展趋势 外/内源化合物、毒物、毒性、毒作用；毒理学、现代毒理学；外源性化合物：在人类生活环境中存在，可能与机体接触，并进入机体，在体内呈现一定生物学作用的化学物质。内源性化合物：机体内原已存在的或代谢过程中形成的产物或者中间产物毒性：化学物质引起损害的能力。同等剂量，损害能力越强的其毒性越高；相对同一损害，剂量越小毒性越大。毒作用：化学物本身或代谢产物在作用部位到一定量并停留一定时间，与组织大分子相互作用的结果。又称为毒效应，是化学物对生物体所致的不良或者有害的生

2、物学改变-不良效应、损害效应毒物：较低剂量进入生命体能够引起疾病或者危及生命的物质毒理学:从生物医学角度研究外源化学物对生物机体的有害作用及其机制的科学。现代毒理学：以毒物为工具，在实验医学和治疗学基础上，发展为研究化学、物理、生物因素对机体的损害作用、生物学机制、危险度评价和危险度管理的科学基础学科、和生命大科学同步发展研究领域（分类）：描述毒理学、机制毒理学、管理毒理学研究方法：体内试验、体外试验、人体观察、流行病学研究毒理学替代法(3R原则)：优化、减少、替代、责任第二章 毒理学基本概念目的要求：掌握毒物、毒性和毒效应的基本概念和意义；掌握剂量、量反应与质反应、剂量量反应关系与剂量质反应

3、关系的概念；熟悉剂量反应关系曲线的形式和转换；掌握常见毒理学参数的概念和意义；熟悉安全限值的有关概念。重难点： 毒性与毒效应的概念区别；损害作用与非损害作用的划分；剂量效应关系与剂量反应关系的概念和意义；LOAEL与NOAEL的概念和意义； 外源化学物：在人类生活的外界环境中存在、可能与机体接触并进入机体，在体内呈现一定的生物学作用的一些化学物质，又称为“外源生物活性物质”。内源化学物：机体内已经存在的和代谢过程中形成的产物或中间产物。毒物：在一定条件下以较小剂量进入机体，能干扰正常生理功能或生化过程，引起暂时或永久性病理改变，甚至危及生命的物质（毒物无绝对）损害作用：指影响机体行为的生物学改

4、变、病理损伤、功能紊乱，或者降低对外界环境的反应能力。选择性毒性：在一定条件下，毒物对机体毒作用具有一定选择性。一种毒物对某一种生物或组织有损害，而对其它生物或组织器官无毒性作用，这种毒物对生物体的毒性作用称为选择性毒性。受到损害的生物或组织器官称为靶生物或靶器官。选择毒性的原因：1、物种和细胞学差异2、不同生物或组织器官生物转化过程的差异3、不同组织器官对化学物亲和力的差异4、不同组织器官对化学物所致损害的修复能力的差异靶器官：进入人体的毒物或环境污染物，对机体各器官的毒作用并不相同，有的只对部分器官产生毒作用。 靶器官不一定是效应器官。 毒作用：指化学物本身或代谢产物在作用部位达到一定数量

5、并与组织大分子互相作用，对机体产生不良或有害的生物学改变，也就是毒性作用。毒性是化学物本身所固有的、不变的生物学性质，取决于物质的化学结构，毒性是无法改变的。 毒效应是化学物毒性在某些条件下损害机体健康的表现，改变条件就可能影响毒效应。毒效应分类：1速发性与迟发性作用2局部与全身作用3可逆与不可逆作用4超敏反应5高敏感性与高耐受性6特异质反应毒效应谱：机体接触外源性化合物后，由于化学物的性质和剂量不同，引起机体的多种变化。表现为：机体对外源性化学物负荷增加意义不明的生理生化变化亚临床改变临床中毒（三致作用）死亡 适应易感性降低 抗性-遗传学改变主动选择 耐受获得抗性生物学标志：指针对通过生物学

6、屏障进入组织或体液的化学物或其代谢产物、以及它们所引起的生物学效应而采用的检测指标。 分类： 暴露生物学标志、效应生物学标志、易感生物学标志暴露特征包括：暴露途径、暴露期限、暴露频率机体接触外源化学物的途径为:经口（胃肠道）、吸入（呼吸道）、经皮肤吸收、各种注射途径 首过消除：经口染毒时，化学物在胃肠道吸收后经由门静脉系统到达肝脏被代谢转化，再进入体循环，其代谢产物的毒性直接影响化学物对机体的损害能力。经静脉注射染毒时，化学物直接入血，吸收系数为1，即完全被吸收，通常表现出的毒性也最高。其它途径染毒，一般吸收系数都小于1，表现出的毒性也相对较低。效应：是量反应，表示暴露于一定剂量外源化学物后，

7、引起的一个生物个体、器官或组织的生物学改变。反应：是质反应，指暴露于某外源化学物的群体中出现某种效应的个体在群体中所占的比率，一般以百分率或比值表示，如死亡率、患病率、肿瘤发生率等。剂量-效应关系：表示外源化学物的剂量与个体中发生的量反应强度之间的关系，即随着化学物的剂量增加，对机体的毒效应的程度增加。（如空气中的CO浓度增加，导致红细胞中碳氧血红蛋白含量随之升高。）剂量-反应关系：表示外源化学物的剂量与某个群体中质反应的发生率之间的关系，即随着化学物的剂量增加，出现某种效应的个体在群体中所占比例增加。（如急性吸入毒性实验中，随着苯的浓度增高，各试验组的小鼠死亡率也相应增加。）(看懂，选择)强

8、度：指相等效应时剂量的差别。效能：指效应的差别，以引起的最大效应（Emax）代表效能的高低。 强度 AB，CD效能 A=B，CD毒物兴奋性剂量-反应关系：基本形式是U型反U型 见于终点为生长情况，如重金属在低剂量条件下对植物生长状况的影响； 存活情况，如射线在低剂量条件下对啮齿类动物寿命的影响。 J型 见于终点为发病率的研究，如突变、肿瘤和畸形。 Hormesis 的功能主要有：(1) 尽快修复胁迫引起的损伤； (2) 保护生物体在其后的胁迫中免受或少受伤害,即使是其后不再遭遇相同胁迫,也有利于生物体抵御环境中其他不利因素的影响。在低浓度的外源性因素作用造成轻微的损伤时，如(化学) 兴奋效应机

9、制被激活发挥作用，则机体很快恢复；但如果兴奋效应机制被抑制，则损伤进一步扩大、恶化，形成更大范围的损伤。半数致死剂量或浓度LD50 or LC50：指化学物引起一组受试对象中半数成员出现死亡所需要的剂量或浓度，又称致死中量。（LD50或LC50是评价化学物急性毒性大小最重要的参数，也是对不同化学物进行急性毒性分级的基础标准。化学物的急性毒性与LD50或LC50呈反比，即急性毒性越大，LD50或LC50的数值越小。）观察到作用的最低水平LOAEL：指在规定的暴露条件下，通过实验和观察，与适当的对照机体比较，一种化学物引起机体出现某种作用（非有害作用，如治疗作用）的最低剂量或浓度。未观察到有害作用

10、的水平NOAEL：与阈值的情况类似，损害作用能否检出主要与检测方法及样本大小有关。因此，使用未观察到有害作用的水平显得更为妥当。指在规定的暴露条件下，通过实验和观察，一种外源化学物不引起机体可检测到的有害作用的最高剂量或浓度。各种毒性参数和安全限值的剂量轴急性毒作用带：为半数致死剂量与急性阈剂量的比值，表示为：Zac= LD50Limac 。Zac值小，说明化学物从产生轻微损害到导致急性死亡的剂量范围窄，引起死亡的危险性大；反之，则说明引起急性中毒死亡的危险性小。慢性毒带作用：为急性阈剂量与慢性阈剂量的比值，表示为：ZchLimacLimch 。 Zch值大，说明 Limac与 Limch之间

11、的剂量范围大，由轻微的慢性毒效应到较为明显的急性中毒之间的剂量范围宽，发生发展过程较为隐匿，易被忽视，故发生慢性中毒的危险性大；反之，则说明发生慢性中毒的危险性小。第三章 化学毒物在体内的生物转运和生物转化内容 ：熟悉生物转化和转运过程机理与特点，外源化学物的吸收、分布和排泄的途径及特点；掌握相反应和相反应的概念、内容和意义，以及相反应和相反应之间的关系；掌握代谢活化的基本概念和意义；熟悉氧化、还原和水解反应的内容和意义；熟悉结合反应的类型和意义；了解毒物代谢酶的诱导和抑制，以及毒物代谢酶的多态性了解生物转化和转运的影响因素。重难点 ：1化学物吸收、分布和排泄的主要途径、特点及影响因素；2分布

12、与再分布的概念及其毒理学意义；3生物转化的类型及其毒理学意义；4MFO的构成与生物转化的机理。ADME步骤（化学毒物处置）：吸收、分布、代谢、排泄化学毒物在胃肠道吸收的主要方式：简单扩散脂水分配系数:脂/水分配系数是当一种物质在脂相和水相的分配达到平衡时，其在脂相和水相中溶解度的比值。影响气态物质吸收的因素：血气分配系数、水溶性、肺通气量、血流量等血/气分配系数:气态物质在血液中的浓度与在肺泡气中的浓度之比。影响肺吸收的因素器官或组织的血流量和对化学毒物的亲和力是影响化学毒物分布的最关键的因素。 影响化学毒物分布的因素：1与血浆蛋白结合 2 特殊屏障：血脑屏障、胎盘屏障、血眼屏障、血睾丸屏障

13、3 贮存库 进入血液的化学毒物在某些器官组织蓄积而浓度较高，如果化学毒物对这些器官组织未显示明显的毒作用，称为贮存库 4 特殊的膜转运机制贮存库：（l）肝和肾作为贮存库 （2） 脂肪组织作为贮存库 （3） 骨骼组织作为贮存库 （4） 血浆蛋白作为贮存库 化学毒物在体内的贮存具有两重意义：a) 一方面对急性中毒具有保护作用，可减少在靶器官中的化学毒物的量；b) 另一方面可能成为一种游离型化学毒物的来源，具有潜在的危害。肠肝循环：化学毒物及其代谢物由胆汁进入肠道。一部分可随粪便排出，一部分由于肠液或细菌的酶催化，增加其脂溶性而被肠道重吸收，重新返回肝脏，形成肠肝循环。 肝脏是生物转化作用的主要器官

14、，在肝细胞微粒体、胞液、线粒体等部位均存在有关生物转化的酶类。相反应：指经过氧化、还原和水解等反应使外源化学物暴露或产生极性基团，如-OH、-NH2、-SH、-COOH等，水溶性增高并成为适合于相反应的底物。 包括：氧化反应、还原反应、水解反应化酶（MFO）：主要由三部分组成: 血红素蛋白类（细胞色素P-450和细胞色素b5）、 黄素蛋白类（NADPH-细胞色素P-450还原酶和NADH细胞色素b5还原酶） 磷脂类。其中以细胞色素P-450最为重要。P-450的命名：1.用斜体词根CYP代表除小鼠之外所有物种的细胞色素P-450的基因和cDNA（小鼠用Cyp）2.词根后的阿拉伯数字代表基因族，

15、3.大写英文字母代表基因亚族，4.字母后的阿拉伯数字代表基因亚族中的一个基因。 例如 CYP1A1表示P-450的 1基因族 A亚族第 1基因。 相反应：指具有一定极性的外源化学物与内源性辅因子(结合基团)进行化学结合的反应结合作用的主要类型：葡萄糖醛酸结合、硫酸结合、谷胱甘肽结合、甲基化反应、乙酰化作用、氨基酸结合代谢活化：化学毒物经过代谢转化，大部分是毒性减低，但有的化学毒物却可使毒性增强，甚至产生致癌、致突变、致畸胎作用，又称为代谢活化。 遗传多态性：在群体中出现了大于1%的多种等位基因形式。第五章毒作用影响因素 毒效应：也称为毒作用，指外源化学物对机体健康引起的有害作用，即机体接触化学

16、物后所致的各种生物学变化。毒作用响因素包括：化学物因素、机体因素、环境因素、化学物的联合作用同系物当碳原子数相同时，直链化合物毒性大于异构体，成环化合物毒性大于不成环化合物。联合作用：外源化学物对机体的毒作用一般都不是单一的，往往是几种化学物同时对机体产生毒作用。在几种化学物同时作用于机体的情况下，毒作用的情形将表现的极为复杂，并可影响它们原来的毒作用，把两种或两种以上的外源化学物对机体产生的毒性效应称为联合作用。相加作用： 每一种化学物以相同的方式，相同的机制作用于相同的靶部位，仅仅它们的效力不同，它们对机体产生的毒效应等于各个化学物单独对机体所产生效应的算数总和，相加作用也称为简单的相似作

17、用、简单的联合作用、剂量相加作用。独立作用：两种或两种以上化学物作用于机体，由于其各自作用的模式和作用的部位不同，所引发的生物学效应也不相互干扰，各化学物表现为各自的毒效应，独立作用也称为简单的独立作用、简单的不同作用、反应（效应）相加作用。协同作用：外源化学物对机体所产生的总的毒效应大于各个化学物单独对机体的毒效应的总和，即引起毒性增强，协同作用又称为增强作用、增效作用、相乘作用。加强作用：一种化学物对器官或系统没有毒性，但和另一种化学物同时或先后接触时，可使其毒效应增强。拮抗作用：外源化学物对机体所产生的联合毒效应低于各个化学物单独毒效应的总和。如果一种化学物对某系统或器官没有毒性，但与另

18、一种化学物同时或先后暴露时使其毒效应降低，称为抑制作用。 第六章 外源化学物的一般毒性作用一般毒性作用：也称基础毒性作用，指外源性化学物在一定的剂量、一定的接触时间和一定的接触方式下对机体（实验动物和人类）产生综合毒效应的能力。可分为急性毒性、重复剂量毒性、亚慢性毒性和慢性毒性。特殊毒性作用：包括致突变、致癌、致畸，简称为“三致”。急性毒性：指机体（实验动物或人）一次接触或24小时内多次接触一定剂量外源化学物后在短期（最长到14天）所引起的机体的毒性效应（包括一般行为、外观改变、大体形态变化等），以及死亡效应。染毒方式：经呼吸道（静式、动式）、经消化道（灌胃、喂饲、胶囊）、经皮、注射（腹腔、肌

19、内、皮下、静脉）染毒柜（静式吸入）：缺点：接触环境密闭；O2分压下降，CO2分压升高，温度升高，湿度升高；受试物浓度逐渐降低（皮毛、桶壁等的吸附）；存在交叉接触（胃肠道、呼吸道、皮肤）；接触时间、放置动物数和染毒柜容积均有一定限制。优点：设备简单、操作方便、消耗动物少，目前仍较常用。急性毒性试验程序：1.受试物资料的采集：化学结构式、理化性质、纯度等，或查阅文 献，搜集与之相近的化学物毒性资料。 2.实验室的要求：GLP3.实验动物的选择原则，年龄和体重等。4.实验动物的分组的随机性与均衡性。5. 受试物剂量的分组确定。6.选定染毒途径，符合人类实际接触情况。 7.中毒表现的观察，相关参数的计

20、算。8.毒性分析。LD50 （LC50）的波动性与局限性（1）波动性：v LD50（LC50）是一个统计量，它受到许多因素的影响。v 因此，在比较不同实验室的LD50时要考虑到各种影响因素的存在，以及实验条件的等同性。另外，即使各个条件都相同，由于实验动物的抽样误差，LD50的差别依然存在。（2）局限性v LD50（LC50）虽然是一个重要的急性毒性参数， 但它只能表示一种外源化学物引起实验动物死亡一半的剂量(或浓度)，即一半死亡、一半存活的剂量界限，所以它是一个质反应。 LD50（LC50）给予有效信息较少，实用性有限，有其局限性，表现在它不能反映急性毒性作用的特征，也不能反映其毒作用带的宽

21、或窄。v 因此，为弥补LD50（LC50）的不足，实验中还要详细描述实验动物的中毒特征，并选择其它的参数，如急性毒作用带。急性毒作用带v 急性毒作用带（Zac）：即化学物急性毒性的上限与下限的比值，通常急性毒作用带中，死亡剂量用LD50表示，最低作用剂量采用急性阈剂量（阈浓度）(Limac)表示: Zac = v Zac反映了化学物质从产生轻微损害到导致急性死亡的剂量范围宽窄，Zac大，表示Limac与LD50的距离大，发生急性死亡的危险性较小。反之，危险性就大。 蓄积作用：外源化学物连续的反复的进入机体，而且进入机体的吸收速度或总量超过了其代谢转化排出的速度或总量时，化学物质就可能在体内逐渐

22、的增加并贮留，这种现象就称为化学物质的蓄积作用.蓄积库：化学物蓄积的组织器官部位。包括：血浆蛋白、脂肪组织、肝脏、肾脏、骨骼脏器称重和脏器系数：又称脏器相对重量，指脏器湿重与单位体重的比值，通常是每100g体重中某脏器所占质量，表示为脏器质量(g)/体重(100g)。第七章 外源化学物致突变作用 外源化合物致突变类型：基因突变、染色体畸形、非整倍体和多倍体基因突变：指基因中DNA序列的变化。因为基因突变限制在一个特定的部位，故称为点突变。基因突变可分为两种类型：碱基置换、移码突变碱基置换分类：转换：指原来的嘌呤被另一个嘌呤所取代或原来的嘧啶被另一个嘧啶所取代。颠换：指原来的嘌呤被另一个嘧啶所取

23、代或原来的嘧啶被另一个嘌呤所取代。碱基置换的后果：同义突变、错义突变、无义突变、终止密码突变移码突变：发生一对或几对（3对除外）碱基减少或增加，以致从受损点开始碱基序列完全改变，形成错误的密码，并转译成为不正常的氨基酸。移码突变的结果： 错义突变：从原始损伤的密码子开始一直到信息末端的氨基酸序列完全改变。 无义突变：使读码框架改变其中某一点，形成无义密码 （UAA，UAG及UGA），不代表任何氨基酸，产生一个无功能的肽链片段。 移码突变较易成为致死性突变。染色体结构畸变：指染色体的结构改变，它是指遗传物质大的改变，一般可在细胞有丝分裂染色体结构异常的类型：缺失、重复、倒位、易位 基因库：某一物

24、种在特定时期中能将遗传信息传至下一代的处于生育年龄的群体所含有的基因总和。遗传负荷：指一种物种的群体中每一个携带的可遗传给下一代的有害基因的平均水平。致突变试验能反映的遗传学终点：1、基因突变； 2、染色体畸变；3、染色体组畸变；4、DNA原始损伤。致突变试验组合的原则：一组可靠的试验系统应包括每一类型的遗传学终点。体内试验与体外试验配合。配套实验应包括多种进化程度不同的物种。致突变试验与致癌试验的关系： 化学物按遗传毒性和致癌性分类：遗传毒性致癌物，非遗传毒性致癌物，遗传毒性非致癌物和非遗传毒性非致癌物四类。 致突变试验仅可检出遗传毒性致癌物和非遗传毒性非致癌物，有可能出现假阳性如遗传毒性非

25、致癌物和假阴性如非遗传毒性致癌物。 人类致癌物检测方法有三大类：短期试验，哺乳动物诱癌试验和人类流行病学观察。 致突变试验是短期致癌物检测试验中的一大类，它需与其他试验结合，互为补充，以获得可靠的结论。遗传多态性：是一个衡量遗传变异的数据，即多个群体中多态基因的比例。多态性的标准是，当一个基因座位最常见的等位基因频率不超过0.95时，这个基因座位即是多态性。第八章 外源化学物致癌作用 化学致癌过程至少可分为：引发、促长、进展1、 引发阶段引发阶段的主要特征:1、不可逆 2、需要通过细胞分裂加以固定 3、存在自发的引发作用 4、引发作用必须发生在促长作用之前， “纯”引发作用在无促长时不导致肿瘤

26、5、 剂量-反应显示无可测定的阈值，无可测定的最大反应6、 对外源性化学物质和其他化学因素敏感 2、 促长阶段：促长阶段的主要特征：1、可逆性 2、促长剂的有效性仅出现在引发作用之后3、促长细胞群的存在取决于促长剂的持续存在和反复暴露4、内源性促长剂可起自发促长作用5、剂量-反应显示有可测定的阈值，有可测定的最大作用6、对饮食和激素等因素敏感3、 进展阶段进展阶段的主要特征：1、不可逆2、 伴随细胞生长速率和侵袭性的增加出现核型异常3、 有可测定的和/或形态学可描述的细胞基因组结构的改变4、 进展剂可使已促长的细胞进入该阶段5、 可以发生自发的进展作用6、 进展的早期阶段对环境因素敏感7、遗传

27、易感性与化学致癌按作用模式把化学致癌物质分类：直接致癌物、间接致癌物、促癌剂直接致癌物：其本身直接具有致癌作用，在体内不需要代谢活化即可致癌。这类物质大多数为亲电子物。间接致癌物：其本身不能直接致癌，必须在体内经过化谢转化，所形成的代谢物具有致癌作用。前致癌物： 未经代谢活化的间接致癌物。促癌剂：本身不致癌，但对致癌物质有促进作用。 近致癌物：前致癌物在体内经代谢活化形成的一种或一系列中间代谢产物。其化学性质活泼但寿命短暂，需经代谢活代，转变为带正电子的亲电子物，与DNA等生物大分子发生反应。 填报内容包括四个表：终致癌物：不需代谢活化的直接致癌物和间接致癌物经代谢活化所形成的具有致癌作用的代

28、谢产物的总称。助致癌物：本身既不具有引发作用，也不具有促长作用，但可以促进引发作用和增强促长作用，即能促进或增强全部致癌过程。如乙醇、二氧化硫等。（1）基础资料、数据的真实性；疾病成本法和人力资本法是用于估算环境变化造成的健康损失成本的主要方法，或者说是通过评价反映在人体健康上的环境价值的方法。第九章 发育毒性与致畸作用一、环境影响评价的基础畸形：在胚胎发育过程中，由于受到各种理化因素的影响，使胚胎细胞的分化、器官形成和发育不能正常进行，以致出现器官的器质性缺陷，造成形态结构的异常（狭义）。广义的畸形还包括生理、生化以及精神（行为）发育缺陷。4.广泛参与原则。发育各阶段发育毒性作用的特点1、

29、2、 安全评价的基本原则是具备国家规定资质的安全评价机构科学、公正和合法地自主开展安全评价。着床前期 （2）防护支出法事件：发生受精、卵裂、进入子宫腔、囊胚形成、原肠胚形成及着床。时间：人类为受精后的第1112天；啮齿类动物为最初的天。2）间接使用价值。间接使用价值（IUV）包括从环境所提供的用来支持目前的生产和消费活动的各种功能中间接获得的效益。特点：此期受损的是早期胚胎的相对未分化细胞，可通过代偿性的细胞增生加以修补，不会产生局部缺陷，最多出现发育迟缓，若受损的细胞较多，可造成胚胎死亡，称为着床前丢失。这一发育阶段被称为早期不易感期。3、 器官形成期 事件：细胞增殖、移动和组合形成器官原基

30、，即细胞结构开始分化，并逐渐形成不同的器官和组织。时间：人类为第38周；啮齿类动物为第13周。特点：此期胚胎对致畸物特别敏感，细胞受损可导致结构畸形、生长迟缓或胚胎死亡。这一发育阶段被称为致畸敏感期或致畸作用危险期4、 胎儿期事件：主要是组织分化、生长和生理学成熟。环境影响的经济损益分析，也称环境影响的经济评价，即估算某一项目、规划或政策所引起的环境影响的经济价值，并将环境影响的经济价值纳入项目、规划或政策的经济费用效益分析中去，以判断这些环境影响对该项目：规划或政策的可行性会产生多大的影响。对负面的环境影响估算出的是环境费用，对正面的环境影响估算出的是环境效益。时间：人类是从第56-58天起，直到分娩。特点：胚胎的器官、系统的基本结构形成后，致畸物难以使之发生结构缺陷，通常是变形或异常而非畸形。5、 围生期和出生后的发育期 目前，获得人们的偏好、支付意愿或接受赔偿的意愿的途径主要有以下三类：从直接受到影响的物品的相关市场信息中获得；从其他事物中所蕴含的有关信息间接获得；通过直接调查个人的支付意愿或接受赔偿的意愿获得。围生期是一生中对致癌物最敏感的时期。三段生殖试验：. 生育力和早期胚胎发育毒性试验（一般生殖毒性试验） . 胚体-胎体毒性试验（致畸试验） . 出生前后发育毒性试验（围产期毒性试验）