公卫执业医师之卫生毒理学重点.docx

1、公卫执业医师之卫生毒理学重点第一单元卫生毒理学基本概念毒理学是研究外源化学物对生物机体的损害作用及其作用机制的科学。毒理学的职能主要有二：外源化学物对机体产生有害作用的性质；评价有害作用在特定接触条件下发生的机会。目的：为制订防止外源化学物对机体产生危害的措施提供科学依据。一、毒物、毒性和毒性作用（一）概念1.外源化学物、毒物和毒性（1）外源化学物、毒物外源化学物是存在于人类的环境中，可由外界环境通过一定的途径与机体接触并进入机体，并呈现一定的生物学作用。外源化学物、化学物和外源化学毒物在此具有相同的含义。毒物在一定条件下，以较小剂量进入机体就能干扰正常的生化过程或生理功能，引起暂时或永久性的

2、病理改变，甚至危及生命的化学物质称为毒物。在毒物与非毒物之间并没有绝对的界限，使二者之间发生互变的重要条件是剂量。只要达到一定数量，任何物质对机体都具有毒性。Paracelsus说：化学物质本身并非毒物，只有在一定剂量下才变成毒物。毒性还与物质与机体接触的途径和频率有关。按化学物的用途及分布围，可将毒物分为：工业毒物、环境污染物、食品中有毒成分与添加剂、农用化学物、嗜好品与日用化学品、天然毒素、医用药物、军事战剂、放射性核素等。（2）毒性是物质对机体造成损害的能力。（3）中毒是生物体受到毒物作用而引起功能性或器质性改变后出现的疾病状态。根据病变发生的快慢，中毒分为急性中毒、慢性中毒、亚急性中毒

3、。2.有害作用外源化学物的毒性作用又称为毒效应或损害作用，是外源化学物对机体所致的不良或有害的生物学改变。损害作用具有下列特点：（1）机体的正常形态学、生理学、生长发育过程受到影响，寿命可能缩短。（2）机体功能容量降低或机体对外加应激的代偿能力降低。（3）机体维持稳态能力下降。（4）机体对其他某些环境因素不利影响的易感性增高。（二）研究方法1.体试验也称为整体动物试验。实验多采用哺乳动物，常用8种：大鼠、小鼠、家兔、豚鼠、仓鼠、狗、雪貂（白鼬）和猴等。其结果原则上可外推到人。2.体外试验利用游离器官、培养的细胞进行，多用于外源化学物对机体急性毒作用的初步筛检、作用机制和代转化过程的深入研究。体

4、外试验系统缺乏整体毒物动力学过程，并且难以研究慢性毒作用。3.人体观察（急性中毒事故、受控的临床实验），可以直接获得关于人体的毒理学资料，临床毒理学主要研究仅限于低浓度、短时间的接触，并且毒作用应有可逆性。4.流行病学研究对人群的直接观察中取得动物实验所不能获得的资料，优点是接触条件真实。但流行病学研究干扰因素多。（三）选择毒性和靶器官1.选择毒性系指一种化学物只对某种生物产生损害作用，而对其他种类生物无害；或只对机体某一组织器官有毒性，而对其他组织器官不具毒性作用。2.靶器官外源化学物可以直接发挥毒作用的器官。毒作用的强弱主要取决于该物质在靶器官中的浓度。但靶器官不一定是该物质浓度最高的场所

5、。（四）毒性作用分类化学物的毒性作用可根据其特点、发生的时间和部位进行分类。1.速发与迟发作用速发作用指某些化学物与机体接触后在短时间出现的毒效应。迟发作用指机体接触化学物后，经过一定的时间间隔才表现出来的毒效应。2.局部与全身作用局部作用指发生在化学物与机体直接接触部位处的损伤作用。全身作用是指化学物吸收入血后，经分布过程到达体其他组织器官所引起的毒效应。3.可逆与不可逆作用可逆作用指停止接触化学物后，造成的损伤可以逐渐恢复。不可逆作用是指停止接触化学物后，损伤不能恢复，甚至进一步发展加重。4.过敏性反应过敏性反应也称变态反应，是一种有害的免疫介导反应。该反应与一般的毒性反应不同，需要有致敏

6、和激发两次接触，不呈典型的S型剂量 -反应曲线。5.特异体质反应特异体质反应是指某些人有先天性的遗传缺陷，因而对于某些化学物表现出异常的反应性。（五）生物学标志生物学标志（biomarker）是指外源化学物通过生物学屏障并进入组织或体液后，对该外源化学物或其生物学后果的测定指标，可分3种。1.接触生物学标志是测定组织、体液或排泄物中吸收的外源化学物、其代物或其与源性物质的反应产物，作为剂量（吸收剂量）、靶剂量或生物效应剂量的指标，提供关于暴露于外源化学物的信息。2.效应生物学标志指机体中可测出的生化、生理、行为或其他改变的指标，对健康有害效应的信息，包括反映早期生物效应标志、结构和或功能改变标

7、志、疾病标志3类。3.易感性生物学标志是个体对外源化学物的敏感性异常增高的指标，即反映机体先天具有或后天获得的对接触外源性物质产生反应能力的指标。（四）损害作用与非损害作用损害作用是指引起机体的生物化学改变，功能紊乱或病理损害，或者降低对外加环境应激的反应能力，易感性增高。非损害作用指机体发生的生物学变化应在机体代偿能力围之，机体维持体稳定的能力不应有降低，机体对其他外界不利因素影响的易感性也不应增高。二、剂量-反应关系（一）剂量反应关系的概念1.剂量剂量可指外源化学物的数量：给予机体的数量，即接触的数量；吸收进入机体数量；在靶器官作用部位的浓度或含量。由于后两种剂量不易测定，所以剂量一般指给

8、予或接触的数量，剂量的单位是以mg/kg体重表示。提及剂量时，应说明接触途径。2.反应可分为两类 ：效应，即量反应，属个体反应，指化学物与机体接触后引起的生物学改变强度，此类效应的观察结果属于计量资料，可以某种测量数值表示。另一类反应属于计数资料，称为质反应，属群体反应，只能以“阴性或阳性”、“有或无”来表示，如死亡或存活、患病或未患病等。3.剂量反应关系剂量-反应关系表示化学物的剂量与反应（某个体生物学改变强度或某一群体中反应的发生率）之间的关系。4.剂量-反应（效应）曲线剂量-反应关系可以用曲线表示，即以表示反应强度的计量单位或百分率为纵坐标、以剂量为横坐标绘制散点图，可得到一条曲线。常见

9、的剂量 -反应（效应）曲线有直线、抛物线、S形曲线三种形式。（二）剂量反应曲线的转换s形曲线可以是对称还是非对称的。对非对称S形曲线，把横坐标改为对数剂量，再把纵坐标改为概率单位，即可成为一条直线。转换得到的直线可以建立数学方程，计算出曲线斜率及各剂量对应的反应率，全面反映化学物的剂量反应特征。三、表示毒性常用参数（一）致死剂量或浓度1.半数致死剂量（LD50）是指引起一组受试实验动物半数死亡的剂量或浓度。它是一个经过统计处理计算得到的数值。还要求出95%可信限。2.绝对致死量（LD100）是指引起一组受试实验动物全部死亡的最低剂量或浓度。3.最小致死剂量（MLD，LD01）是指一组受试实验动

10、物中，仅引起个别动物死亡的最小剂量或浓度。4.最大耐受剂量（MTD，LD0）是指一组受试实验动物中，不引起动物死亡的最大剂量或浓度。（二）观察到有害作用的最小剂量（LOAEL）是在规定的暴露条件下，通过实验和观察，一种物质引起机体（人或实验动物）某种损害作用的最低剂量。（三）未观察到有害作用剂量（NOAEL）是在规定的暴露条件下，通过实验和观察，一种物质不引起机体可检测到的损害作用的最高剂量或浓度。（四）有害作用阈值有害作用阈值为一种物质使机体刚开始发生效应的剂量，即稍低于阈值时效应不发生，而稍高于阈值时效应将发生。有害作用阈剂量应该在实验确定的NOAEL和LOAEL之间。（五）安全限值安全限

11、值是指为保护人群健康，对环境介质（空气、水、食物、土壤等）中与人群身体健康有关的各种因素（物理、化学）所规定的浓度和接触时间的限制性量值，在低于此值，对个健康的危险是可忽略的。安全限值可以是每日容许摄入量（ADI、最高容许浓度（MAC）、参考剂量（RfD）等。 制定安全限值是从得到LOAEL或NOAEL除以安全系数。而遗传毒性致癌物和致突变物通常认为是无阈值（零阈值），只能利用实际安全剂量（VSD）的概念。四、剂量-反应关系比较（一）暴露围和安全围1.暴露围（MOE）2.安全围（MOS）（二）毒作用带1.急性毒作用带（Zac）2.慢性毒作用带（Zch）A1型题1. 毒物是（）A.动植物中的天然

12、毒素以及有毒的矿物质B.对大鼠经口LD50500mgkg的物质C.凡能对机体产生功能和（或）器质损害的物质D.具有致畸、致癌、致突变的效应的物质E.一定条件下较小剂量即能对机体发生损害的物质 答疑编号501110010101正确答案E2.损害作用所致机体生物学改变不包括（）A.机体正常形态、生长发育过程受到影响、寿命缩短B.机体功能容量如进食量降低C.对外加应激的代偿能力降低D.机体维持稳态能力下降E.对其他环境有害因素的易感性降低 答疑编号501110010102正确答案E3.下列有关LD50的叙述不正确的是（）A.使一半受试动物死亡的剂量B.通常以mg / kg体重表示C.是化学物急性毒性

13、分级的依据D.与染毒途径无关E.与动物种属有关 答疑编号501110010103正确答案DB1型题（4 6题共用备选答案）A.剂量生物标志物B.生物效应剂量标志物C.早期生物学效应生物标志物D.结构和（或）功能改变生物标志物E.易感性标志物4.多环芳烃PAH-DNA加合物（） 答疑编号501110010104正确答案B5.血清AFP（甲胎蛋白）的出现（） 答疑编号501110010105正确答案C6.DNA修复酶缺陷（） 答疑编号501110010106正确答案E第二单元化学毒物的生物转运一、生物转运的机制（一）生物转运的概念吸收、分布和排泄过程称为生物转运。是外源化学物通过一系列生物膜的过程

14、。是处置的环节之一（处置包含生物转运-吸收、分布、排泄，和生物转化-代两个环节）。（二）被动转运包括简单扩散、滤过和易化扩散三种。1.简单扩散简单扩散又称脂溶扩散，指外源化学物从浓度高侧直接穿过生物膜向浓度低侧进行的扩散性转运，是外源化学物通过生物膜的主要方式。不耗能，无载体。扩散速率浓度梯度正比，还有其他影响因素。（1）脂溶性：可用脂水分配系数表示。该系数越大，越易溶于脂肪，转运的速率越快。（2）解离状态：非解离态的极性弱，脂溶性好，容易跨膜扩散。弱有机酸、有机碱解离态或非解离态的比例，取决于其本身的解离常数pKa和体液的pH。2.滤过透过生物膜上亲水溶性孔道的过程。借助于流体静压和渗透压使

15、水通过膜上的微孔，化学物随之转运。只能通过分子量小于100、不带电荷的极性分子如水、乙醇、尿素、乳酸等水溶性小分子和O2、CO2等气体分子。3.易化扩散又称载体扩散，系指利用载体由高浓度侧经生物膜向低浓度侧移动的过程。不需消耗能量。（三）主动转运指外源化学物经生物膜由浓度低的一侧向浓度高的一侧转运。具有下列特点：需载体；耗能；特异选择性，只有具备一定结构的物质才能被转运；载体可饱和；可出现竞争性抑制。易化扩散和主动转运又合称为载体中介转运。（四）膜动转运膜表面力改变，流动性、变形运动，引起外包或凹1.胞吞入胞作用：吞噬作用；胞饮作用；2.胞吐出胞作用。二、吸收、分布和排泄（一）吸收途径和影响因

16、素1.吸收的概念是指外源化学物从接触部位，通常是机体的外表面或表面（如皮肤、消化道粘膜和肺泡）的生物膜转运至血液循环的过程。2.吸收途径和影响因素（1）经胃肠道：胃肠道是外源化学物的主要吸收途径。主要是通过简单扩散，仅有少数专用主动转运系统。也可通过胞饮和吞噬作用吸收颗粒状物质。吸收可在任何部位进行。小肠上段是吸收的主要部位。由于小肠具有极大表面积，绒毛和微绒毛可使其表面积增加600倍左右。影响吸收或改变毒性因素：酸碱度（胃pH1.0，小肠pH 6.6，弱有机酸如苯甲酸，弱有机碱如苯胺）；解离情况；胃肠道容物、胃排空时间及肠蠕动。首过消除（效应）先通过门静脉系统达肝，经代转化后，再进入体循环。

17、降低毒物原型浓度。（2）经呼吸道：空气中的化学物经呼吸道吸收。肺是主要吸收器官。吸收的速度相快，仅次于静脉注射。气态物质（气体、蒸汽）的水溶性影响其吸收部位。易溶于水的气体如氨、氯气等在上呼吸道吸收，水溶性较差的气体如二氧化氮、光气等则可深入肺泡，并主要通过肺泡吸收。主要经简单扩散透过。其吸收速率受多种因素影响，浓度（分压）差；血气分配系数（当呼吸膜两侧的分压达到动态平衡时，气态物质在血液中的浓度与在肺泡空气中的浓度之比）；血中的溶解度；肺通气量和血流量（血气分配系数低取决于经肺血流量；高的物质则取决于呼吸的频度和深度）。气溶胶（烟、雾、粉尘）的吸收取决于粒径的大小。直径10m者鼻咽部；25m

18、者气管支气管； 1m者可在肺泡扩散而沉积下来。阻留在呼吸道表面粘液上的颗粒物，纤毛运动使其逆向移动，最后由痰咳出或咽入胃肠道。（3）经皮肤吸收：可分为两个时相：穿透相和吸收相。其限速阶段是穿透相。经皮肤吸收的主要简单扩散。故经皮肤吸收好的外源化学物应具备脂水兼溶的性质。（4）经其他途径：注射进行染毒。（二）分布和影响因素1.分布的概念和毒理学意义（1）分布：是指化学物通过吸收后，随血流和淋巴液分散到全身各组织细胞的过程。（2）不均匀分布的原因：器官或组织的血流量、对化学物亲和力、经膜扩散速率。（3）贮存库（蓄积）：化学物局限分布以相对较高的浓度相对集中地存在于某些组织器官中的现象。浓集的部位可

19、能是外源化学物的主要毒作用部位靶器官。更多的情况是外源化学物对于蓄积部位并未显示出明显的毒作用，它们只是沉积在其中，这些组织器官称为贮存库。贮存库意义：保护作用，可减少外源化学物到达靶器官的数量从而减弱其毒性作用。但又由于贮存库中的外源化学物与其在血液中的游离态部分处于动态平衡，随着血液中游离态毒物的消除，贮存库中的物质会释放到血液循环中来。这样，成为了体不断释放毒物的来源，大量时可引起毒性反应。可能延缓消除过程及延长毒作用时间。如DDT贮存于脂肪组织中，不呈现毒性作用。但在饥饿情况下，脂肪储备被动用提供能量，贮存的DDT游离出来，可造成中枢神经系统等的损害。2.影响分布的主要因素（1）与血浆

20、蛋白结合：血浆中各种蛋白均有结合的能力，白蛋白的结合能力最强。可逆性，结合型与游离型的外源化学物处于动态平衡状态。饱和性。竞争性，可取代已结合的外源化学物，使之成为游离型而发挥毒性。如DDE（DDT的代射产物）置换已与白蛋白结合的胆红素，使其游离于血中出现黄疸。（2）与肝、肾组织成分结合：肝、肾组织浓集多种外源化学物。肝、肾有一种可诱导的金属硫蛋白能与镉、汞、铅、锌结合。（3）在脂肪组织贮存：脂溶性有机物分布和蓄积在体脂。（4）在骨骼中蓄积：如氟离子可取代羟基磷灰石晶格中的0H-，使骨氟含量增加。蓄积在骨骼中的外源化学物有无毒作用，取决于其本身的性质（如骨氟、铅）对骨则无明显毒性。（5）特殊屏

21、障：机体有一些生物膜屏障，可阻止或减少外源化学物进入某种组织器官，具有重要的毒理学意义。血脑屏障：中枢神经系统的毛细血管皮细胞之间紧密连接，几乎没有空隙，在毛细血管周围被星形胶质细胞胞突所包绕。胎盘屏障：系由位于母体与胚胎血液循环之间的一层或数层细胞构成。细胞层数随不同动物种属和不同妊娠阶段而异。（三）排泄途径和影响因素1.排泄的概念是指化学物及其代产物向机体外转运的过程，是生物转运的最后一个环节。2.排泄途径和影响因素（1）肾脏排泄：肾脏是排泄外源化学物最重要的器官，效率极高。肾小球滤过：肾小球毛细血管有较大的膜孔（约70nm）。分子量300）。在肝脏至少有三种主动转运系统（有机酸、有机碱和

22、中性有机物）。经胆汁排泄的主要是在肝代转化产物，如谷胱甘肽结合物和葡萄糖醛酸结合物。肠肝循环：随胆汁进入肠道的化学物，一部分由于肠液或肠道菌群的作用，脂溶性增加而被肠道重吸收，再度回到肝脏。致毒物从肠道排泄的速度减慢，生物半减期延长，毒作用对机体不利。（3）经肺排泄：以气态存在的物质，经肺排泄。（4）其他途径排泄：毒物经乳汁排泄具有重要的毒理学意义。经乳汁由母体转运给婴儿，也可由牛乳转移至人。经毛发排泄，毛发中重金属的含量可作为生物监测的指标。三、毒物动力学（一）概念1.毒物动力学：涉及建立数学模型并用速率论的理论来揭示化学毒物数量在生物转运和转化过程中的动态变化规律。时一量关系是毒物动力学研

23、究的核心问题。毒物动力学研究的目的是：求出动力学参数，以阐明不同染毒频度、剂量、途径下毒物的吸收、分布和消除特征，为完善毒理学试验设计提供依据；根据毒物时-量变化规律与毒理学效应强度和性质之间的关系，明确靶器官、解释毒作用机制，用于人的危险度评定。2.消除：由于使化学毒物代转化为新的衍生物与将其排泄到体外的结果都是使原物质在体的数量减少，在经典毒物动力学的研究中难以将其准确区分，故把代过程与排泄过程合称为消除。3.时-量曲线：化学毒物的血浆浓度随时间变化的动态过程，可用时-量关系来表示。在染毒后不同时点采集血样，测定毒物浓度；以血浆毒物浓度为纵坐标、时间为横坐标作图即为毒物时间-浓度曲线，简称

24、时-量曲线。通过该曲线可定量的分析化学毒物在体的动态变化。4.一室开放模型：化学毒物吸收入血后，能够迅速而均匀地分布到全身体液和各组织脏器中，即刻达到动态平衡，称为一室模型。如化学毒物以各种途径、不可逆地从机体排泄或经历生物转化过程的，称为一室开放模型。5.二室开放模型：化学毒物吸收入血后，在体不同部位的转运速率不同。毒物先进入中央室（又称室，包括血液以及供血丰富、血流通畅的组织器官，如肾、心、肝、肺等），再较缓慢地进入周边室（又称室，为供血量少、血流缓慢或毒物不易进入的组织脏器，如脂肪、皮肤、骨骼、静止状态时的肌肉等），表现为一种有层次的分布过程，称为二室模型。当毒物可于中央室或周边室经由代

25、或排泄过程消除时，称之为二室开放模型。大多数化学毒物的体动力学符合二室开放模型。6.非线性动力学：进入体的化学毒物数量过多，使机体的生物转运、转化及蛋白质结合能力被饱和后，其血浆浓度的变化不再符合一级速率过程，而是遵循零级速率过程的特点并可用米曼方程表示，此种情况称为非线性动力学。非线性动力学过程具有重要的毒理学意义。因为符合该动力学特征的化学毒物从体消除的速率相对缓慢，可在靶器官中以较高浓度停留较长的时间，有利于发挥毒性。特别是在重复或连续接触的条件下，机体的毒物总量可能会无限度的增高，以致不会有一个稳态的坪值存在。此时，化学毒物的剂量-反应关系不复存在，表现为其生物学效应的急剧增强。（二）

26、毒物动力学主要参数1.吸收速率常数（Ka），峰浓度（Cmax）和达峰时间（Tmax）均表示化学毒物的吸收特点和程度。2.表观分布容积（Vd）：是表示化学毒物在体的分布体积的重要参数。该参数只有在化学毒物均匀分布于全身组织时才与其真正占有的生理容积相等，而这种情况十分罕见，故称之为“表观”。但由于化学毒物在体达到动态平衡时，血浆中的浓度与各组织中的浓度之间比值相对恒定，血浆浓度的变化可以反映组织中的浓度变化。故可在染毒剂量确定后，根据血浆浓度的高低来大致估计化学毒物在体分布围的宽窄。经静脉注射染毒时，一房室模型计算Vd的公式为：Vd（L/kg）=X0（染毒剂量，mg/kg）/C0（时间为零时毒物

27、的血浆浓度，mg/L）3.消除速率常数（Ke）：表示单位时间化学毒物从体消除的量占体存总量的比例，单位为时间的倒数h-1。对于特定的化学毒物而言，其Ke值为一常数。Ke的大小反映了化学毒物从机体消除的速度快慢。例如，某毒物的Ke值为0.1h-1，即表示该物质每小时约有体存总量的10%被消除。Ke是毒物动力学的重要参数，与其他消除过程相关的参数有关。4.曲线下面积（AUC）：指化学毒物从血浆中出现开始到完全消除为止这一时间过程时一量曲线下覆盖的总面积。AUC是一个反映机体吸收和消除能力大小的参数。当吸收量一定时，化学毒物的AUC越大，从机体消除的速度越慢。经静脉注射染毒时，一房室模型计算AUC的

28、公式为：AUC（mg/Lh-1）= X0/VdKe=C0/Ke5.生物半减期（t1/2）：指化学毒物的血浆浓度下降一半所需要的时间。它是衡量机体消除化学毒物能力的又一重要参数。如前所述，凡体过程属于一级速率的化学物，其半减期为恒定值。半减期的计算公式为：t1/2（min、h或d）= 0.693/Ke6.清除率（CL）：指单位时间，机体所有消除途径能够排除的化学毒物占有的血浆容积值。CL同样是一个反映机体清除化学毒物效率的参数。计算公式为：CL（L/kgh-1）=KeVd= X0/AUC7.生物利用度（F）：又称生物有效度。指化学毒物进入机体时的吸收率。利用此参数可以比较化学毒物以不同途径进入机

29、体时的吸收程度。一般而言，F值大者对机体的毒作用较强。计算公式为：F=AUC（非静脉注射途径）/AUC（静脉注射途径）A1型题1.毒物排泄的主要途径是（）A.唾液B.母乳C.胃肠道D.肾脏E.汗液 答疑编号501110020101正确答案D2.分子量小的亲水性化学物通过生物膜的方式（）A.简单扩散B.易化扩散C.滤过D.膜动运动E.主动转运 答疑编号501110020102正确答案C3.主动转运的主要特点不包括（）A.逆浓度梯度B.有饱和性C.有竞争性抑制现象D.有选择性E.无须载体参加 答疑编号501110020103正确答案E4.外源化学物经皮肤吸收主要通过（）A.主动转运B.简单扩散C.滤过D.载体扩散E.其他 答疑编号501110020104正确答案BA2型题1.一种有机碱，已知其pKa是6.