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1、材料化学论文材料化学论文本科学生毕业论文 论文题目: 6,7-二甲氧基喹唑啉-4-酮的合成 学 院: 化学化工与材料学院 年 级: 2007级 专 业: 材料化学 姓 名: 崔玉祥 20073064 学 号: 指导教师: 井立强，张华 2011年 5 月 20 日 摘 要 喹唑啉类化合物在药物和农药领域具有多种优良的生物和生理活性，其合成方法是目前药物和农药研究的热点领域之一。本文着重从构筑喹唑啉母环骨架的角度出发，按成环原料种类对喹唑啉环的构筑和喹唑啉类化合物的合成方法和研究进展作一综述。同时对喹唑啉类化合物在抗肿瘤、抗疟、抗菌、抗病毒等方面的生物活性进行了介绍。 以 4 ,5- 二甲氧基-

2、2-氨基苯甲酸为原料，通过与醋酸甲脒一步成环反应合成新型癌药物吉非替尼中间体 6 ,7 -二甲氧基喹唑啉- 4 -酮，改进了工艺，考察了各种工艺条件对目标产物收率的影响，得到最适宜反应条件，在优化条件下，总收率为 89%。 关键词 6,7-二甲氧基喹唑林-4-酮;4 ,5- 二甲氧基-2-氨基苯甲酸;醋酸甲脒抗 I Abstract Quinazolines have shown many excellent biological activities both in the areas of medicine andpesticide. Their synthetic methods are

3、 important topics of pharmaceutical and pesticidal researches at present. The progress of synthetic methods of quinazolines has been reviewed from the point of building the ring skeleton and basedon the types of raw materials. At the same time，the biological activities of quinazolines such as the an

4、ti-tumor，anti-malarial，antibacterial，antiviral and so on have been introduced. The new cancer drugs 6,7-thiazole quinoline dimethyl oxygen radicals benzopyrazine-4-ketones is synthesized by reaction with acetic acid armour based on the raw material of 4,5-dimethyl oxygen radicals-2-amino acid. The s

5、ynthetic process is improved, and inspected the various technological conditions of the influence of target product yield and the optimum conditions for the reaction were determined with an overall yield of 89%. Keywords 6,7 -dimethoxy quinazoline -4-ketone;4,5 -dimethoxy -2-aminobenzoic acid; Anti-

6、formamidine acetateII 要 . I 摘 Abstract . II 第1章 前言. 1 1.1、喹唑啉类化合物的研究进展 . 1 1.2、几种喹唑啉化合物的合成合环方法 . 1 1.2.1 从邻氨基苯甲酸出发合环方法 . 1 1.2.1.1 与甲酰胺反应合环 . 1 1.2.1.2 与硫代乙酰胺反应合环. 2 1.2.1.3 与醋酸甲脒反应合环 . 2 1.2.1.4 与酸酐或者酰氯反应合环 . 3 1.2.1.5 与 NaOCN / KOCN 反应合环 . 3 1.2.1.6 与硫氰或硫氰盐反应合环 . 4 1.2.1.7 与醋酸铵和原酸酯反应合环 . 4 1. 2 .2

7、 从邻氨基苯甲酰胺出发 . 5 1.2.2.1 与醛类反应合环 . 5 1.2.2.2 与原甲酸酯和苯胺反应合环 . 5 1.2.2.3 与乙二酸二乙酯反应合环 . 5 1.2.2.4 与 2-羰基戊二酸反应合环 . 6 1.2. 3 从邻氨基苯甲腈出发 . 6 1.2.3.1 与氯甲脒盐酸盐反应合环 . 6 1.2.3.2 与氨基或氰基胍或胍反应合环 . 6 1.2.3.3 与腈反应合环 . 7 1.2.3.4 与甲酰胺反应合环 . 7 1.2. 4 从邻氨基苯甲酸酯出发 . 7 1.2.4.1 与胍或盐酸胍成环反应 . 7 1.2.4.2 与甲脒的盐反应闭环 . 8 1.2.4.3 与异硫

8、氰反应合环 . 8 1.2.5 其它闭环方法. 8 1.2.5.1 邻卤苯甲腈与胍盐合环. 8 1.2.5.2 串连aza-Wittig 反应合成 . 9 1.2.5.3 邻酰胺取代苯甲酰胺合环 . 9 1.3喹唑啉类化合物的药理作用 . 10 1.4小结 . 10 第2章 实验部分 . 11 2.1实验目的 . 11 2.2 实验试剂 . 11 2.3 实验仪器 . 11 2.4 实验内容 . 12 2.4.1. 6,7-二甲氧基喹唑啉-4-酮的制备 . 12 2.4.2 反应条件对实验结果的影响 . 12 第3章 结果与讨论 . 15 3.1 6,7-二甲氧基喹唑啉-4-酮合成条件讨论 .

9、 15 3.2 喹唑啉类化合物的结构分析方法与结构确定 . 15 结 论 . 19 参考文献 . 20 致 谢 . 24 6,7-二甲氧基喹唑啉-4-酮的合成 第1章 前言 1.1、喹唑啉类化合物的研究进展 年来，喹唑啉类化合物因其具有广泛的生物活性，所以在农药和医药上都应用广泛，尤其是4-氨基喹唑啉类衍生物更是成为化学界和生物学界学者们研究的热点之一。 喹唑啉类化合物具有抗肿瘤、抗病毒、抗菌、抗疟等多种药理作用，近年来的研究表明，喹唑啉类化合物还具有药理活性以外的多种生物活性 ，因而引起了人们极大的兴趣喹唑啉类化合物合成方法报道很多，下面主要从合成喹唑啉母环方面介绍其合成方法，从药理活性和农

10、药活性两个方面介绍喹唑啉类化合物的生物活性。喹唑林类化合物的研究进展;用邻氨基苯甲酸作为合环原料的方法。在这些合成方法中，有的方法原料价廉易得，但合成路线长，产率不高;有的方法步骤较为简便，但所用试剂毒性大;有的方法反应速率快，需要时间短，但反应配置要求高;还有的反应产率高，但有一定的局限性。 随着人们对喹唑啉类化合物研究的深入，合成喹唑啉类化合物骨架的新方法不断涌现。应结合各种反应的特点，综合考虑原料、合成步骤、反应时间、产率及对环境的影响等因素，发现更多更好的方法。 1.2、几种喹唑啉化合物的合成着重阐述合环方法 1.2.1 从邻氨基苯甲酸出发合环方法1.2.1.1 与甲酰胺反应合环 邻氨

11、基苯甲酸及其衍生物与甲酰胺反应环合构筑喹唑啉母环是广泛采用的1-154方法。早在1946年，Margaret 等就用氨基苯甲酸与甲酰胺回流的方法合成5了喹唑啉类化合物。2004年，陈惠等在传统加热条件下，以邻氨基苯甲酸衍生物与过量的甲酰胺反应得到6,7-二甲氧基喹唑酮，再经过氯代反应合成了6,7-二甲氧基-4-氯喹唑啉。此法反应条件剧烈，往往造 成产品外观发黑，反应产率不6理想，两步法合成也导致产品后处理复杂。2006年，邵海舟等在此基础上进行改进，以6-氨基藜芦酸和甲酰胺为起始原料，在三氯氧磷存在下经“一锅法”直接合成了6,7-二甲氧基-4-氯喹唑啉(2)，再经取代反应得到目标化合物(3)。

12、此法与前一方法比较，反应条件较温和且很快(30min内)便可转化完全。因此，将缩1 6,7-二甲氧基喹唑啉-4-酮的合成 合反应与氯化反应串联成“一锅法”，经一次投料无需分离即可得白色结晶(2)，反应不仅产率良好，而且产品外观品质优异。该合成方法具有反应快速、产率高、操作简便、环境污染少及后处理容易等特点。 1.2.1.2 与硫代乙酰胺反应合环 该合环方法早在1962年就由Sen小组提出，但合环原料 5-甲基-2-氨基苯甲16酸不仅价格高，而且很难购得。刘冲等以间甲苯甲酸(4)为原料，经硝化、还原制得原料5-甲基-2-氨基苯甲酸，再与硫代乙酰胺进行环合反应，产物(6)经溴代得目标化合物(7)，

13、合环产率为77%。该反应优点是反应条件温和、时间短、产率高，缺点是硝化反应中产物5-甲基-2-硝基苯甲酸(5的前体)和副产物3-甲基-4-硝基苯甲酸难于分离。 ClHCOOHCOHCO3POCl3N3HCONH290-95?，3hCONCONH3H32H21CF3HNCF3N2HHCO3NCONH3碱性Al2O3, 微波580W,3min31.2.1.3 与醋酸甲脒反应合环 18 许传莲等通过 2-氨基-4,5-二甲氧基苯甲酸(1)和醋酸甲脒(8)合环，生成喹唑啉酮类化合物9，再经过氯代、芳胺取代，合成了一系列6,7-二甲氧基-4-芳胺基喹唑啉衍生物(10)，合环产率 80%。该反应操作简单，

14、收率较高，且副产物较少。 2 6,7-二甲氧基喹唑啉-4-酮的合成 OCOH3HCOCOOHNHOCHCHOHCH3NH322CHCOOH2回流HCO3NHH2NHCONH32918ClHNRHCOCOH3R3NNSOCl2NH2HCONHCON33102 1.2.1.4 与酸酐或者酰氯反应合环 邻氨基苯甲酸或其衍生物与酸酐或酰氯反应合成喹唑啉母环也是常用方法19-2222之一。其中，Nouira 等以2-氨基苯甲酸(11)为原料，微波催化下与乙酸酐合环，产物可经两种途径合成喹唑啉酮类化合物(15)，收率为75%,84% 。该方法在微波条件下反应，大大缩短了反应时间，并具有较高的收率，是合成喹

15、唑啉32酮类化合物的较好方法。Raghavendra等用取代邻氨基苯甲酸(16)与酰氯合环生成内酯环(17)，经肼解等合成一系列的喹唑啉酮类化合物库(19)。该反应操作简单，反应条件温和，合环步不需要加热，室温即可反应，而且反应时间短，得到的中间物质(18)很纯，不需要处理就可以直接参与下一步反应。 OONHR2乙酸酐COOH甲酰胺R2微波(200W)微波(200W)RNH DCM,室温2-2ONH170?，10minNH130?，10min2NCHNNCH331211CH414CHO313O副产物at 200?NHCHN3151.2.1.5 与 NaOCN / KOCN 反应合环 33-35

16、用取代邻氨基苯甲酸与NaOCN或者KOCN反应也可合成喹唑啉母环，3 6,7-二甲氧基喹唑啉-4-酮的合成 35其中，Abouzid等以4,5-二甲氧基邻氨基苯甲酸KOCN环合得喹唑啉酮类化合物(20)，收率为72.4% 。该实验方法反应条件温和，操作简便，适合工业化生产。 OClHCOCOOHCOHCOH333POClKCNONH3NN,N-二甲苯胺AcOH,然后 NaOHHCONHHCONHCONC3233OHl21120 1.2.1.6 与硫氰或硫氰盐反应合环 3637-39Al-Rashood等及其它多个小组分别报道了以邻氨基苯 甲酸与硫氰或37硫氰盐反应合成喹唑啉母环的方法，其中，S

17、mits等以2-氨基-5-氯苯甲酸 (22) 在DMSO中回流，再与硫氰化铵反应合环，生成2-硫代喹唑啉酮类(23)，再通过取代等步骤，合成了目标化合物6-氯-2-(4-甲基哌嗪-1-基)喹唑啉-4(3H)-酮(24)。 HNHNSNHN2SOCl回流2CHI,水溶液3NH4SCNNH室温NaOH丙酮，室温回流ClCOOHClO2322NNNNHClO241.2.1.7 与醋酸铵和原酸酯反应合环 40 Rad-Moghadam等用邻氨基苯甲酸与原酸酯(25)、醋酸铵(26)在微波辐射下反应合环，反应时间5min，产率77%,83%。微波反应大大缩短了反应时间，并具有较高的收率，是合成喹唑啉酮类

18、化合物较好的方法。 OCOOH微波OEt210WNHROEtNHOAC45minOEtNH2NR252611R=H/Me/Et/Pr/Bu/Ph27 4 6,7-二甲氧基喹唑啉-4-酮的合成 1. 2 .2 从邻氨基苯甲酰胺出发 1.2.2.1 与醛类反应合环 46-4847用邻氨基苯甲酰胺(31)与醛反应可以合成喹唑啉母环 。Micale 等以 4,5-二氧亚甲基-2-硝基苯甲醛(28)通过氧化、取代、还原、闭环得喹唑啉-4-酮类化合物(30)，产率为51%。该合成方法合成步骤简单，关键是投料顺序和处理时的温度控制。 1.2.2.2 与原甲酸酯和苯胺反应合环 4950Heravi 等及 Sh

19、i 等都报道了以邻氨基苯甲酰胺与苯胺和原甲酸酯反应合环。前者以邻氨基苯甲酸与取代苯胺(32)、原甲酸酯(33)在杂多酸催化下得喹唑啉-4-酮(34)N-芳基取代喹唑啉(35)，主要产物为化合物(35)，产率为 80%,95%。这是一种新多组份反应的合成法，操作简单，收率高。 OOCHORNNH-CHO64OO4-R-CHHTsOH, ?，4h2NO2NHOORR=Me, BuNNOHR=Cl, NO2N HRROOHNNH2NH2杂多酸NHNCH(OR)3NH溶剂，回流2RNN 1.2.2.3 与乙二酸二乙酯反应合环 51 Baker 等用邻氨基苯甲酰胺与草酸二乙酯(36)反应合环，收率57%

20、。该方法原料易得，装置简单，但合成的喹唑啉酮类化合物的产率不高。 5 6,7-二甲氧基喹唑啉-4-酮的合成 OOONH2NH回流OEtEtOOEtNH2NO313637 O1.2.2.4 与 2-羰基戊二酸反应合环 52Iminov等采用 2-羰基戊二酸法，用邻氨基N-取代酰胺(38)与2-羰基戊二酸直接合环。该方法操作简单，可以直接一步成环操作简便，产率达75%,89%。 OOOOHOOHRNRNOHCOOHNAcOH,回流NH23839O 1.2. 3 从邻氨基苯甲腈出发 1.2.3.1 与氯甲脒盐酸盐反应合环 53-54邻氨基苯甲腈与氯甲脒反应合成喹唑啉的方法已有报道。例如，Ashton

21、 50等以 1,2-二氯苯(40)为原料经硝化、取代、还原3步反应，得到 2-氨基-6-氯苯甲腈(41)，再与氯甲脒盐酸盐反应合环，再通过硝化、还原，得到目标化合物54(43)。不过，他们用邻二氯苯硝化制备2,3-二氯硝基苯的产率很低。刘进前等对Ashton等的方法进行了改进，改用间氯苯胺为原料，经水合氯醛、盐酸羟胺反应，环合制得4-氯靛红，再经肟化开环，合成2-氨基-6-氯苯甲腈(41)，并改变了喹唑啉环合试剂，以腈胺代替氯甲脒，使收率进一步提高，产率为70.2%。 NHNNHCl22NNH2NHCHCl NH HCl2(1)HNO3N(2)SnCl2HO2 2CNClHN2ClNHCl2ClNH 21.2.3.2 与氨基或氰基