青霉素的发酵工艺.docx

1、青霉素的发酵工艺青霉素的发酵工艺作者：佚名 文章来源：本站原创 点击数：392 更新时间：2009-6-22 12:36:27 青霉素生产工艺过程一、青 霉素的发酵工艺过程1、工艺流程（1）丝状菌三级发 酵工艺流程冷冻管（25C，孢子培养，7天）斜面母瓶（25C，孢子培养，7天）大米孢子（26C，种子培养 56h,1:1.5vvm）一级种子培养液（27C，种子培养，24h,1:1.5vvm）二级种子培养液（2726C,发酵,7 天,1:0.95vvm）发酵液。（2）球状菌二级发 酵工艺流程冷冻管（25C，孢子培养，68天）亲米（25C，孢子培养，810天）生产米（28C，孢子培 养，5660h

2、,1:1.5vvm）种子培养液（2625-24C，发酵，7天，1：0.8vvm）发 酵液。 2、工艺控制（1）影响发酵产率的因素基质浓度 在分批发酵中，常常因为前期基质量浓度过高，对生物合成酶系产生阻遏（或抑制）或对菌丝生长产生抑制（如葡萄糖和 钱的阻遏或抑制 , 苯乙酸的生长抑制）, 而后期基质浓度低限制了菌丝生长和产物合成 , 为了避免这一现象 , 在青霉素发 酵中通常采用补料分批操作法 , 即对容易产生阻遏、抑制和限制作用的基质进行缓慢流加以维持一定的最适浓度。这里必须特别注意的是葡萄糖的流加 , 因为即使是超出最适浓度范围较小的波动 , 都将引起严重的阻遏或限制 , 使生物合成速度减慢

3、或停止。目前 , 糖浓度的检测尚难在线进 行 , 故葡萄糖的 流加不是依据糖浓度控制 , 而是间接根据pH 值、溶氧或 C02 释放率予以调节。 （2）温度 青霉素发酵的最适温度随所用菌株的不同可能稍有差别 , 但一般认为应在25 C 左右。温度过高将明显降低发酵产率 , 同时增加葡萄糖的维持消耗 , 降低葡萄糖至 青霉素的转化率。对菌丝生长和青霉素合成来说 , 最适温度不是一样的, 一般前者略高于后者, 故有的发 酵过程在菌丝生长阶段采用较高的温度，以缩短生长时间, 到达生产阶段后便适当降低温度 , 以利于青霉素的合成。 （3） pH 值 青霉素发酵的最适 pH 值一般认为在 6. 5 左右

4、 , 有时也可以略高或略低一些 , 但应尽量避免 pH 值超过7.0, 因为青霉素在碱性条件下不稳定, 容易加速其水解。在缓冲能力较弱的培养基中, pH 值的变化是葡萄糖流 加速度高低的反映。过高的流加速率造成酸性中间产物的积累使 pH 值降低； 过低的加糖速率不足以中和蛋白质代谢产生的氨或其他生理碱性物质代谢产生的碱性化合物而引起 pH 值上升。 （4）溶氧 对于好氧的青霉素发酵来说 , 溶氧浓度是影响发酵过程的一个重要因素。当溶氧浓度降到 30% 饱和度以下时, 青霉素产率急剧下降, 低于 10% 饱和度时, 则造成不可逆的损害。溶氧浓度过高 , 说明菌丝生长不良或加糖率过低, 造成呼吸强

5、度下降, 同样影响生产能力的发挥。溶氧浓度是氧传递和氧消耗的一个动态平衡点, 而氧消耗与碳能源消耗成正比, 故溶氧浓度也可作为葡萄糖流 加控制的一个参考指标。（5）菌丝浓度 发酵过程中必须控制菌丝浓度不超过临界菌体浓度, 从而使氧传递速率与氧消耗速率在某一溶氧水平上达到平衡。青霉素发酵的临界菌体浓度随菌株的呼吸强度 (取决于维持因数的大小, 维持因数越大,呼吸强度越高) 、发酵通气与搅拌能力及发酵的流变学性质而异。呼吸强度低的菌株降低发酵中氧的消耗速率，而通气与搅拌能力强的发 酵罐及黏低的发酵液使发酵中的传氧速率上升, 从而提高临界菌体浓度。 （6）菌丝生长速度 用恒化器进行的发酵试验证明，在

6、葡萄糖限 制生长的条件下，青霉素比生产速率与产生菌菌丝的比生长速率之间呈一定关系。当比生长速率低于0.015h-1时，比生产速率与比生长速率成正比, 当比生长速率高于 O. 015h-1时, 比生产速率与比生长速率无关 D 因此, 要在发酵过程中达到并维持最大比生产速率, 必须使比生长速率不低0.015h-1 。这一比生长速率称为 临界比生长速率。对于分批补料发酵的生产阶段来说, 维持0.015h斗的临界比生长速率意味着每 46h 就要使菌丝浓度或发酵液体积加倍, 这在实际工业生产中是很难实现的。事实上 , 青霉素工业发酵生产阶段控制的比生长速率要比这一理论临界值低得多, 却仍然能达到很高的比

7、生产速率。这是由于工业上采用的补料分批发 酵过程不断有部分菌丝自溶, 抵消了一部分生长, 故虽然表观比生长速率低, 但真比生长速率却要高一些。 （7）菌丝形态 在长期的菌株改良中 , 青霉素产生菌在沉没培养中分化为主要呈丝状生长和结球生长两种形态。前者由于所有菌丝体都能充分和发酵液中的基质及氧接触, 故一般比生产速率较高； 后者则由于发酵液黏度显著降低, 使气-液两相间氧的传递速率大大提高, 从而允许更多的菌丝生长 (即临界菌体浓度较高), 发 酵罐体积产率甚至高于前者。 在丝状菌发酵中, 控制菌丝形态使其保持适当的分支和长度, 并避免结球 , 是获得高产的关键要素之一。而在球状菌发酵中, 使

8、菌丝球保持适当大小和松紧 , 并尽量减少游离菌丝的含量, 也是充分发挥其生产能力的关键素之一。这种形态的控制与糖和氮源的流加状况及速率、搅拌的剪切强度及比生长速率密切相关。 3、 工艺控制要点（1）种子质量的控制 丝状菌的生产种子是由保藏在低温的冷冻安瓿管经甘油、葡萄糖、蛋白胨斜面移植到小米固体上，25 C 培养 7 天, 真空干燥并以这种形式保存备用。生产时它按一定的接种量移种到含有葡萄糖、玉米浆、尿素为主的种子罐内 ,26 C 培养 56h 左右, 菌丝浓度达6%-8%, 菌丝形态正常, 按 10%-15%的接种量移人含有花生饼粉、葡萄糖为 主的二级种子罐内,27C 培养 24h, 菌丝体

9、积 10%-12%, 形态正常, 效价在700D/ml左右便可作为发 酵种子。 球状菌的生产种子是由冷冻管子孢子经混有O. 5% -1. 0 %玉米浆的三角瓶培养原始亲米孢子, 然后再移人罗氏瓶培养生产大米抱子 (又称生产米), 亲米和生产米均为25 C静置培养, 需经常观察生长发育情况在培养到 3-4 天, 大米表面长出明显小集落时要振摇均匀, 使菌丝在大米表面能均匀生长, 待10 天左右形成绿色孢子即可收获。亲米成熟接人生产米后也要经过激烈振荡才可放置恒温培养, 生产米的孢子量要求每粒米300万只以上。亲米、生产米子孢子都需保存在 5 C冰箱内。 工艺要求将新鲜的生产米 (指收获后的孢瓶在

10、10天以内使用) 接人含有花生饼粉、玉米胚芽粉、葡萄糖、 饴糖为主的种子罐内,28 C 培养 50-60h当pH 值由6. 0-6. 5 下降至 5.5-5. 0, 菌丝呈菊花团状,平均直径在 100- 130m, 每毫升的球数为 6万 -8万只, 沉降率在 85% 以上, 即可根据发酵罐球数控制在 8000-11000只/ml 范围的要求, 计算移种体积, 然后接入发酵罐, 多余的种子液弃去。球状菌以新鲜孢子为佳, 其生产水平优于真空干燥的孢子，能使青霉素发酵单位的罐批差异减少。（2） 培养基成分的控制 a. 碳源 产黄青霉菌可利用的碳源有乳糖、蕉糖、葡萄糖等。 目前生产上普遍采用的是淀粉水

11、 解糖、糖化液 (DE 值 50% 以上) 进行流加。 b. 氮源 氮源常选用玉米浆、精制棉籽饼粉、麸皮，并补加无机氮源（硫酸氨、氨水或尿素）。c. 前体 生物合成含有苄基基团的青霉素 G, 需在发酵液中加人前体。前体可用苯乙酸、苯乙 酰胺, 一次加入量不大于0.1%, 并采用多次加入, 以防止前体对青霉素的毒害。无机盐加人的无机盐包括硫、磷、钙、镁、钾等, 且用量要适度。另外, 由于铁离子对青霉菌有毒害作用, 必须严格控制铁离子的浓度, 一般控制在30 g/ml 。（3）发酵培养的控制a. 加糖控制 加糖量的控制是根据残糖量及发酵过程中的 pH 值确定 , 最好是根据排气中CO2 量及 O2

12、 量来控制, 一般在残糖降至 0.6% 左右, pH 值上升时开始加糖。b. 补氮及加前体 补氮是指加硫酸铵、氨水或尿素, 使发酵液氨氮控制在 O. 01%-0.05%,补前体以使发酵液中残存苯乙酰胺浓度为 0.05%-0.08% 。c. pH 值控制 对pH 值的要求视不同菌种而 异, 一般为 pH 6.4-6.8, 可以补加葡萄糖来 控制。目前一般采用加酸或加碱控制pH值。d. 温度控制 前期 2 5- 2 6 C, 后期 23 C, 以减少后期发 酵液中青霉素的降解破坏。e. 溶解氧的控制 一般要求发酵中溶解氧量不低于饱和溶解氧的30% 。通风比一般为1 : 0. 8L/(L min),

13、 搅拌转速在发酵各阶段应根据需要而调整。f. 泡沫的控制 在发酵过程中产生大量泡沫, 可以用天然油脂, 如豆油、玉米油等或用化学合成消泡剂 泡敌 来消泡, 应当控制其用量并要少量多次加入, 尤其在发酵前期不宜多用, 否则会影响菌体的呼吸代谢。g. 发酵液质量控制 生产上按规定时间从发酵罐中取样 , 用显微镜观察菌丝形态变化来控制发酵。生产上惯称 镜检 ,根据 镜检 中菌丝形变化和代谢变化的其他指标调节发酵温度, 通过追加糖或补加前体等各种措施来延长发酵时间, 以获得最多青霉素。当菌丝中空泡扩大、增多及延伸, 并出现个别自溶细胞, 这表示菌丝趋向衰老, 青霉素分泌逐渐停止, 菌丝形态上即将进入自

14、溶期, 在此时期由于茵丝自溶, 游离氨释放, pH 值上升, 导致青霉素产量下降, 使色素、溶解和胶状杂质增多, 并使发酵液变蒙古稠, 增加下一步提纯时过滤的困难。因此, 生产上根据 镜检 判断, 在自溶期即将来临之际, 迅速停止发酵, 立刻放罐, 将发酵液迅速送往提炼工段。生产青霉素需经以下步骤:配料、发酵、过滤、提取、结晶、干燥、包装。 青霉素 Benzylpenicillin 中 文别名： 青霉素G、青霉素G钾、苄青霉素、苄西林 英文别名： Benzylpenicillin Potassium、Benzylpenicillin Sod.、Crystalline Penicillin G、

15、Penicillin、Penicillin G Potassium、Penicillin G Sod. 生产企业： 药品类 别： 青霉素类抗生素 药理药动 药效学 青霉素对多数革兰阳性菌、革兰阴性球菌、个别阴性杆菌(如嗜血杆菌 属)、螺旋体和放线菌有抗菌活性，为杀菌剂。青霉索、其他青霉素类和头孢菌素类等-内酰胺抗生素系通过干扰细菌细胞壁的合成而产生 抗菌作用。过去认为青霉素等抗生素主要作用于细胞壁合成的最后阶段-粘肽交叉联合，是一个简单化的概念。根据近年来研究 结果提示青霉素结合蛋白(Penicillin bindingproteins， PBPs)是青霉素等-内酰胺抗生素的作用靶位；由于青

16、霉素等和 PBPs的紧密结合，使前者对细菌细胞壁合成的早期阶段也发生抑制作用。PBPs为存在于细菌胞浆膜上的蛋白，其数目、分 子大小和青霉素等抗生素的结合量因细菌菌种不同而异。以大肠杆菌为例，PBPs共有 7个。 PBPs具有催化粘-肽代谢酶的功能，如肽酶反应；也有证据提示 PBPs是参与细胞壁生物合成的、对青霉素敏感的酶,如转肽酶、羧肽酶、内肽 酶等。 PBP-lB和-1A为使细菌延长的最重要蛋白，经青霉素等抗生素作用后可使细菌迅速溶解。 PBP-2与控制细菌形态有关，受青霉素作用后,细菌可形成渗透压稳定的球形体。PBP-3对细菌细胞中隔形成和细菌分裂有重要作 用，对 PBP-3有高度亲合力

17、的青霉素可使细菌形成丝状体。药动学 青霉素钾盐或钠盐肌注后，0.5小时达血药峰浓度，肌注 100万单位(600mg)的峰浓度为 20uml(12g/ml)，对多数敏感菌的有效血药浓度可维持 5小时。新生儿按体重肌注青霉素2.5万单位/kg后，0.5l小时的平均血药峰浓度约为 35u/ml(22g/ml)，12小时后即降至1.63.2u/ml。每 2小时静脉注射本品 200万单位或每 3小时注射 300万单位，可获得约32u/ml的平均血药浓度。于 5分钟内静脉注射3g(500万单位)青霉素钠，给药后5分钟和10分钟的平均血药浓 度为 400和 273g/ml，1小时即降至45gml，4小时仅有

18、3.0g/ml。同样剂量的青霉素钠于6小时内作静脉滴注时，则 2小时后才获得1220g/ml的血药浓度。本品吸收后广泛分布于组织、体液中。胸腹腔和关节腔液中浓度约为血清浓度的 50。本品不易透入眼、骨组织、无血供区域和脓肿腔中，易透入至有炎症的组织。青霉素可通过胎盘，除在妊娠前 3月羊水中青霉素浓度较低外，一 般在胎儿和羊水中皆可获得有效治疗浓度。本品难以透过血脑屏障，在无炎症脑脊液中的浓度仅为血药浓度的 l3。在有炎症的脑脊液中浓度可达血药浓度的 530。在脑膜无炎症时，静脉注射 1.92g青霉素可在脑组织中获得抑制敏感革兰阳性球菌的浓度。乳汁中可含有青霉素，其浓度为血药浓度的520。青霉素

19、可进入红 细胞。如以青霉素作静脉注射，继以恒速静脉滴注，2小时后红细胞中青霉素含量则与血清浓度相等或超过后者。停止给药后，红细胞中青霉 素浓度于 5060分钟才减少一半。血浆蛋白结合率为 4565。T1/2约为 30分钟，肾功能减退者可延长至 2.510小时，老年和新生儿也较长。新生儿的T1/2与体重、日龄有关，体重低于2kg者，7日内和814日新生儿的T1/2 分别为 4.9和 2.6小时；体重高于 2kg者，7日内和814日的T1/2则分别为 2.6和2.1小时。本品约 19在肝内代谢。在肾功能正常情况下，约 70的注射量于 6小时内自肾脏排出。青霉素主要通过肾小管排泄，在健康成年人经肾小

20、球排泄者仅 占 10左右；但在新生儿，青霉素则主要经肾小球排泄。肌肉注射青霉素300mg(50万单位)后，平均19的给药量自尿中以青 霉噻唑酸排出。经胆汁排泄的青霉素量不多，但胆汁中浓度不低，肌注 600mg青霉素后 24小时胆汁中浓度达峰值，为 1020gml。由于青霉素在下消化道中被产青霉素酶的肠道菌所破坏，因此粪便中不含或含很少量青霉素。青霉素可在 血液中为血液透析所清除，使血清半衰期缩短，但腹膜透析无此效果。 适 应 症 青霉素适用 A组溶血性链球菌、 B组溶血性链球菌、肺炎球菌、对青霉素 G敏感金葡菌等革兰阳性球菌所致的各种感染，如败血症、肺炎、脑膜炎、扁桃体炎、中耳炎、猩红热、丹

21、毒、产褥热等。也用于治疗草绿色链球菌和肠球菌感染性心内膜炎；梭状芽胞杆菌所致的破伤风、气性坏疽、炭疽、白喉、流行性 脑脊髓膜炎、李司忒菌病、鼠咬热、梅毒、淋病、雅司、回归热、钩端螺旋体病、奋森咽峡炎、放线菌病等。在风湿性心脏病或先天性心脏病 病人进行口腔手术或牙科操作，胃肠道和生殖泌尿道手术或某些操作时，为了预防心内膜炎的发生，青霉素也作为首选药物。 用法 用量 1成人常用量肌内注射，每日80万200万单位，分 34次给药；静脉滴注，每日 200万一1000万单位，分 24次给药。 2 小儿常用量肌内注射，每日按体重 2.5万5万单位/kg，分 34次给药。静脉给药每日按体重 5万一20万单位

22、/kg，分 24次。 3， 新生儿(足月产)剂量每次按体重 5万单位/kg，肌注或静脉给药，前 2日每 12小时一次，自第 3天至 12周每 8小时一次，以后每6小时一次。 4早产儿剂量第 1周按体重 3万单位/kg，每 12小时一次，24周时每 8小时一次，以后每 6小时一次。 5，肾功能减退 病人剂量肾小球滤过率(GFR)为 1015ml/min时，给药间歇自 8小时延长至 812小时或剂量减少 25。当 GFR少于 10mlmin时，给药间歇为 1218小时或剂量减至正常剂量的 2560。一般说来病人肾功能损害属轻中度者，使用常规剂量，不予 以减量即可，肾功能损害严重者再调整剂量或延长给

23、药时间。 6鞘内注射成人剂量每次不超过 2万单位。小儿尽量避免使用，单独应用静脉给药即可；如应用时，其剂量为 20003000单位。 7肌内注射50万单位的青霉素 钠或钾，加灭菌注射用水 1ml使溶解；超过 50万单位者则需加灭菌注射用水 2ml，不应以氯化钠注射液作溶剂。静脉给药的速度不能超过每 分钟 50万单位，以免发生中枢神经系统反应。鞘内注射时，1万单位的青霉素溶于 10ml氯化钠注射液或脑脊液，徐缓注入。 制剂 与规格注射用青霉素钠(1)0.12g(20万单位)(2)0.24g(40万单位)(3)0.48g(80万单位)(4)0.6g(100 万单位) 注射用青霉素钾(1)0.125

24、g(20万单位)(2)0.25g(40万单位)(3)0.5g(80万单位)(4)0.625g(100 万单位) 注：每 1mg的青霉素钠相当于 1670个青霉素单位；每 1mg的青霉素钾相当于 1598个青霉素单位。 肌注,成人一 日80-320万单位, 儿童一日3-5万单位/kg,分2-4次给药;重症(如感染心内膜炎,化脓性脑膜炎)适于静滴,成人一日240-2000 万单位, 儿童一日20-40万单位/kg,分4-6次加至少量输液中作间歇快速滴注.钾盐须注意体内血钾浓度和输液的钾含量,且滴 速不可太快. 不良反应 (1)过敏反应：青霉素毒性虽低，但过敏反应常见，在各种药物中居首位。严重的过敏

25、反应过敏性休克 (I型变态反应)的发生率为 0.0040.04，其病死率可达10。因此，此反应一旦发生，必须就地抢救，立即给病人肌注 0.1肾上腺素0.51ml，必要时以5葡萄糖注射液或氯化钠注射液稀释作静脉注射，临床表现无改善者，半小时后重复一次。心 跳停止者，肾上腺素可作心内注射。同时静脉滴注大剂量肾上腺皮质激素，并补充血容量；血压持久不升者给以多巴胺等血管活性药。抗组织 胺药可考虑采用，以减轻荨麻疹。有呼吸困难者予以氧气吸入或人工呼吸，喉头水肿明显者，应及时作气管切开。青霉素酶应用意义不大，因 此酶虽可破坏青霉素，但对已形成的抗原-抗体复合物无作用，而且其本身也可产生过敏反应。 血清病型

26、反应(型变态反应)亦非少见，发 生率为 17。其他过敏反应尚有溶血性贫血(型变态反应)、药疹、接触性皮炎、间质性肾炎、哮喘发作等。为了防止严重过敏反应 的发生，用青霉素类前必须详细询问过去病史，包括用药史、是否用过青霉素、有无易为病人忽略的反应症状，如胸闷、瘙痒、面 部发麻、发热等，以及有无个人或家属有变态反应性疾病等。青霉素皮试对预测过敏性休克起着重要作用，但皮试阴性者不能排除出现反应的 可能。皮试液采用青霉噻唑-多赖氨酸、青霉素和苄青霉素噻唑酸钠，可能检出过敏反应大小决定簇抗原的抗体，准确度高，也比较安全，国 内尚无生产。有青霉素过敏史者一般不宜进行皮试，而改用其他药物。如无适当选用药物，

27、必须应用青霉素类时，则须慎重为病人脱敏。 (2) 毒性反应：青霉素肌注区可发生周围神经炎。鞘内注射超过 2万单位或静脉滴注大剂量青霉素可引起肌肉阵挛、抽搐、昏迷等反应(青霉素脑病)。此 反应多见于婴儿、老年人和肾功能减退病人。青霉素偶可引起致精神病发作，应用普鲁卡因青霉素后个别病人可出现焦虑、发热、呼吸急促、高 血压、心率快、幻觉、抽搐、昏迷等。此反应发生机理不明。 (3)青霉素钾 100万单位(0.625g)含钾离子 1.5mmol(0.066g)，如静脉给予大量青霉素钾时，则可发生高钾血症或钾中毒反应。青霉素钠 100万单位(0.6g)含钠离予 1.7mmol(0.039g)，大剂量给予后

28、，尤其是在肾功能减退或心功能不全病人，可造成高钠血症。每日给予病人 1亿单位青霉素钠后，少数病人出现低血钾症，代谢性碱中毒和高钠血症。 (4)赫氏反应和治疗矛盾：用青霉素治疗梅毒或其他 感染时可有症状加剧现象，称赫氏反应。治疗矛盾也见于梅毒病人，系由于治疗后梅毒病灶消炎过快，但组织修补过迟，或纤维组织收缩，妨 碍器官功能所致。 (5)二重感染：青霉素治疗期间可出现耐青霉素金葡菌、革兰阴性杆菌或白念珠菌感染，念珠菌过度繁殖可使 舌苔呈棕色甚至黑色。 可能引起过敏反应: 皮疹,药热,面部潮红或苍白,气喘,心悸,胸闷,腹痛,过敏性休克.大剂量可出现神经精神 症状,如幻觉,抽搐,昏睡,知觉障碍等. 极

29、大剂量可致惊厥,电解质紊乱,溶血性贫血,脉管炎.也可引起急性肾衰.老年患者可有中枢 神经中毒反应. 禁忌症 (1)交叉过敏反应：病人对一种青霉素过敏者可能对其他青霉素过敏，也可能对青霉胺或头孢 菌素过敏。 (2)青霉素类可经乳汁排出，乳母应用青霉素虽尚无发生严重问题的报告，但乳母应用仍须权衡利弊，因为乳母采用 青霉素后可使婴儿致敏。 (3)下列情况应慎用；病人有哮喘、湿疹、枯草热、荨麻疹等过敏性疾病史者；肾功能严重损害时。 老 年患者可有中枢神经中毒反应. 药物相互作用 (1)氯霉素、红霉素、四环素类、磺胺药等抑菌剂可干扰青霉素的杀菌活性，不宜 与青霉素类合用，尤其是在治疗脑膜炎或急需杀菌作用

30、的严重感染时。 (2)丙磺舒、阿司匹林、吲哚美辛、保泰松、磺胺药可减 少青霉素类在肾小管的排泄，因而使青霉素类的血药浓度增高，而且维持较久，血清半衰期延长，毒性也可能增加。 (3)青霉素 钾或钠与重金属，特别是铜、锌和汞呈配伍禁忌，因后者可破坏青霉素的氧化噻唑环。由锌化合物制造的橡皮管或瓶塞也可影响青霉素活力。呈 酸性的葡萄糖注射液或四环素注射液皆可破坏青霉素的活性。青霉素也可为氧化剂或还原剂或羟基化合物灭活。 (4)青霉素静脉输液加入头 孢噻吩、林可霉素、四环素、万古霉素、琥乙红霉素、两性霉素B、去甲肾上腺素、间羟胺、苯妥英钠、盐酸羟嗪、丙氯拉嗪(prochlorporazine)、 异丙嗪

31、、维生素B族、维生索 C等后将出现混浊。 (5)青霉素可加强华法林的作用。发酵工程-下游加工过程(2008-07-15 10:28:23)转载标签：教育分类：生物从发酵液中分离、精制有关产品的 过程称为发酵生产的下游加工过程。发酵液是含有细胞、代谢产物和剩余培养基等多组份的多相系统，粘度常很大，从中分离固体物质很困难；发酵产品在发酵液中 浓度很低，且常常与代谢产物。营养物质等大量杂质共存于细胞内或细胞外，形成复杂的混合物；欲提取的产品通常很不稳定，遇热、极端。有机溶剂会分解或 失活；另外，由于发酵是分批操作，生物变异性大，各批发酵液不尽相同，这就要求下游加工有一定弹性，特别是对染菌的批号也要能

32、处理。发酵的最后产品纯度要 求较高，上述种种原因使下游加工过程成为许多发酵生产中最重要。成本费用最高的环节，如抗生素、乙醇、柠檬酸等的分离和精制占整个工厂投资的 左右，而且还有继续增加的趋势。发酵生产中因缺乏合适的、经济的下游处理方法而不能投入生产的例子是很多的。因此下游加工技术愈来愈引起人们的重 视。 下游加工过程由许多化工单元操作组成，一般可分为发酵液预处理和固液分离、提取、精制以及成品加工四个阶段。其一般流程如图所示。发酵液预处理和固液分离 发酵液的预处理和固液分离是下游加工的第一步操作。预处理的目的是改善发酵液性质，以利于固液分离，常用酸化、加热、加絮凝剂等方法。固液分离则常用到过 滤、离心等方法。如