抗磷脂综合征诊断与治疗系列八七抗磷脂综合征相关问题专家解读.docx

1、抗磷脂综合征诊断与治疗系列八七抗磷脂综合征相关问题专家解读2020抗磷脂综合征诊断与治疗（系列八）（七）抗磷脂综合征相关问题专家解读2016年我国复发性流产（recurrent spontaneous abortion，RSA）诊治专家共识将复发性流产定义为：3次或3次以上在妊娠28周之前的胎儿丢失。但大多数专家认为，连续发生2次流产即应重视并予评估，因其再次出现流产的风险与3次者相近。2017年欧洲人类生殖与胚胎学会（ESHRE）的最新定义：反复妊娠丢失（recurrent pregnancy loss，RPL）又称反复自然流产（recurrent spontaneous abortion，

2、RSA），是指2次或2次以上孕周在24周之前的妊娠丢失。反复流产发病原因众多，既可能是单一因素、也可能是混杂的多因素。反复流产病因主要包括遗传因素（夫妻染色体异常2%-5%）、生殖道解剖结构异常（7%）、内分泌紊乱（8%-12%）、生殖道感染（4%）、免疫及血栓性疾病等因素（50%-60%），其他还有男性因素、环境因素、精神因素、药物因素、不良生活习惯、营养状况及不明原因反复流产（unexplained recur-rent spontaneouse abortion，URSA）。不明原因反复流产中约80%与免疫学因素相关。反复流产的诊断为排除性诊断，病因检查和治疗费用较高。中国地域辽阔，经济

3、发展不平衡，对反复流产患者病因检查和保胎用药应遵循因地制宜、量力而行、规范检查和适度治疗的原则。根据不良孕产史、流产次数、经济条件、检查技术、酌情选择检查项目，尽可能做到病因清楚，诊断准确。孕后根据既往流产病史、流产病因，孕后阴道超声、绒毛膜促性腺激素（HCG）、孕酮（P）、雌二醇（E2）、免疫和凝血等检查，横向及纵向综合分析，准确判断胚胎发育情况，恰当选择保胎药物，力争做到精准检查、精准诊断、精准用药、精准保胎。为了推广普及反复流产与精准保胎事业，规范反复流产病因检查、诊断和治疗，我将反复流产与精准保胎理论知识按临床需要编排为系列文章，供同行参考使用。本期内容：抗磷脂综合征诊断与治疗之七AP

4、S相关问题专家解读抗磷脂综合征相关问题专家解读抗磷脂综合征（antiphospholipid syndrome，APS）是由体内多种抗磷脂成分与磷脂结合蛋白抗体介导的以反复动静脉血栓和/或病态妊娠（妊娠早期流产和中晚期死胎）为主要特征的获得性易栓疾病。APS主要有两大表现：反复动静脉血栓形成、妊娠早期流产和中晚期死胎，伴有抗磷脂抗体（antiphospholipid antibody，APL）持续高效价阳性，上述症状可以单独或多个共同存在。其他表现还包括血小板减少、溶血性贫血、网状青斑、心瓣膜赘生物及舞蹈症等。APL是诊断APS的重要组成部分，是引起流产和不孕的最主要自身抗体，目前已发现的AP

5、L有20余种 ，以抗心磷脂抗体（anticardiolipin，ACL）、抗2糖蛋白I抗体（anti-2 glycoprotein，2GPI）、狼疮抗凝物（lupus anticoagulant，LA）最有代表性和临床相关性，称为标准APL3项。APS的诊断有2006年悉尼APS国际诊断标准，有2011年中国APS诊断标准；为了让广大的从事反复流产专业的医生理清不同类型的APS诊断及治疗，了解与APS相关的一些问题，专家解读为各位答疑解惑。一、抗磷脂综合征诊断解读依据2006年更新的国际APS分类诊断标准，符合以下临床标准中至少一项加实验室指标中至少一项可诊断APS。表 2006年悉尼第12届

6、APS国际研讨会修订的诊断分类标准血栓性APS诊断依据2006年悉尼第12届APS国际研讨会诊断分类标准中的临床标准第一条血管栓塞实验室标准（间隔12周2次检查，APL3项中的任何一项阳性），即可诊断为血栓性APS。标准产科APS诊断依据2006年悉尼第12届APS国际研讨会诊断分类标准中的临床标准第二条（病态妊娠中的任何一条）实验室标准（间隔12周2次检查，APL3项中的任何一项阳性），即可诊断为标准产科APS（OAPS）。第14届国际抗磷脂抗体大会上提出的OAPS临床标准中，病态妊娠包括早期反复流产（10周妊娠）、胎儿死亡（10周妊娠）、子痫前期和胎盘机能不全、不孕症和与APS产科不良结局

7、相关的补体介导的炎症反应。非标准产科APS诊断妊娠妇女通常无法在治疗前等待12周确诊，在权衡风险和潜在益处后，对存在产科APS临床表现者，如果发现APL阳性，可诊断非标准OAPS。难治性产科APS的诊断1、标准的产科APS；2、既往妊娠发生APL相关的产科不良结局，在接受阿司匹林（LDA）和低分子肝素（LMWH）联合治疗后，仍然发生妊娠丢失（早期流产、死胎）、先兆子痫或伴有溶血、肝酶升高及血小板减少（HELIP综合征），孕34周前的早产；3、在妊娠失败后再次妊娠。早期反复流产早期反复流产（ERSA）是指2次以上原因不明的妊娠10周的胚胎丢失。15% ERSA女性APL阳性。尽管应用LMWH和L

8、DA给予治疗，标准的APS患者ERSA在其下一次妊娠中仍占8.3%。妊娠丢失孕妇中，LA、ACA和抗2-GP1-Ab的阳性率依次为7%-12%、3%-16%和2%-8%。死胎死胎是指妊娠20周后胎儿在子宫内死亡。9.6%的妊娠20周死胎APL阳性，活产对照中APL阳性率为6%；其他原因不明死胎病例中，ACL（IgG）和ACA（IgM）及抗2-GP1-Ab（IgG）阳性者，死胎风险分别增加5倍、2倍和3倍。14%的原因未明死胎与APS相关，尽管给予治疗，APS患者其下一次妊娠中死胎仍占15.9%。胎盘功能不全胎盘功能不全有4个表现：羊水少、胎儿生长受限、脐动脉血流舒张期断流、胎心监护异常。子痫前

9、期子痫前期指发生在妊娠20周以后，出现血压升高伴有尿蛋白阳性，或虽无尿蛋白，但出现血小板减少、肝肾功能受损、肺水肿和新发的中枢神经系统异常或视觉障碍。7.9%的重度子痫前期患者APL阳性，对照组APL阳性率为0.5%；尽管给予治疗，典型的APS患者重度子痫前期在其下一次妊娠中仍占10%。重度子痫前期伴胎盘功能不全（表现为胎儿生长受限）常引起的34周之前早产，其与APL阳性的关系尚未最终确定。胎盘功能不全的临床表现包括胎监异常、多普勒超声脐动脉血流异常，羊水过少和胎儿生长受限。血栓形成APS 最常见的血栓是下肢深静脉血栓形成，约占血栓性APS病例的2/3。血小板减少血小板数在50109/L150

10、109/L，为轻度血小板减少；50109/L为重度血小板减少。二、APS患者妊娠失败的4个风险因素是否有不良孕产史？是否有血栓史？是否合并自身免疫性疾病？抗磷脂抗体的种类、滴度及靶抗原部位？不良孕产史和血栓史1、当APL谱为高风险时，妊娠期间母亲血栓、子痫或先兆子痫、胎儿宫内生长受限、早产等风险均升高。2、既往仅有产科事件患者应用LDA和LMWH治疗时，妊娠成功率较高。3、既往有血栓和产科事件者，尤其是大月份胎死宫内者，尽管常规LMWH和LDA联合治疗，妊娠失败率仍高。APS合并自身免疫性疾病当APS 患者合并其他自身免疫性疾病（AID），如系统性红斑狼疮（SLE）等，发生血栓的危险性增加。A

11、PS患者是否具有其他心血管危险因素伴有高龄、高血压、高血脂、糖尿病、肥胖、吸烟，抗凝血酶（AT）、蛋白C（PC）、蛋白S（PS）缺乏以及高同型半胱氨酸血症等，均可增加APS 血栓风险；抗磷脂抗体类型、滴度及靶抗原部位1、在不同类型APL抗体中，导致血栓的风险从高至低依次为LA抗2-GPIACL；其中LA 的风险最高，可增加血栓风险4倍。2、在同一种APL中导致血栓风险以IgG 型IgM型IgA型；高滴度的APL导致血栓风险高于低滴度。3、多种抗体同时存在，导致血栓和妊娠失败风险单种抗体阳性；如果3种抗体均阳性，即“三阳”，是血栓和不良妊娠最强风险预测指标。4、APL靶抗原的部位对血栓的影响不同

12、，如抗2-GPI第一功能区 Gly40-Arg43多肽序列的抗体特异性高，与血栓的相关性较针对其他部位的抗体强。对确诊为APS患者，建议随访5年以上，以排除继发于SLE或其他自身免疫性疾病。三、非标准抗磷脂抗体谱目前，临床上最常用的检测项目是国内外APS诊治指南上推荐的3种抗体，即标准APL。孕前间隔12周连续2次检测到某一项APL阳性，即可作为诊断APS的实验室标准。如果自然流产病史符合临床诊断标准，结合实验室标准，可以确诊为典型的APS。如果标准的APL3项检测阳性，符合APS诊断的实验室标准，结合临床标准中的不良孕产史，可以确诊为OAPS，按照APS指南给予积极地孕前、孕期和孕后抗凝治疗

13、，不需要再做非标准APL谱的检测，减少不必要的开支。如果间隔12周两次检查标准APL3项阴性，但临床表现符合OAPS诊断标准，建议进一步检查非标准APL谱，以明确诊断。但有学者认为这些抗体并非APS特有，其他的自身免疫系统疾病也可出现阳性，因此，目前这些抗体尚未列入APS的诊断标准。2019年7月中国医师协会风湿免疫科医师分会自身抗体检测专业委员会发布的“抗磷脂抗体检测的临床应用专家共识”指出：随着新的生物标志物不断被研究发现，极大拓展了对APL的认识。许多新的APL已被证实可存在于临床高度疑似的APS，但标准的APL3项阴性的患者，这些新的APL可与患者血栓形成或病理妊娠等临床表现具有一定的

14、相关性。因此，这些新的APL有望成为APS分类标准中的实验室指标。与血栓性APS 不同，产科患者中标准的APL阳性率和滴度都比较低，而这部分患者有68%可以检测到至少一种的非标准APL。标准APL血清学阴性的，非标准APL对诊断起到重要作用，抗磷脂酰丝氨酸抗体（aPS）、 抗凝血素抗体（aPT）、与血栓和妊娠不良事件相关性更强的抗2-GP1-Ab1，与血栓事件显著相关的抗磷脂酰丝氨酸/凝血酶原复合物抗体（aPS/PT），扮演了非常重要的角色。近几年，国内多家检验中心已开展以下非标准APL谱的检查：抗磷酯酰丝氨酸抗体IgG/IgM（aPS）、抗磷脂酰肌醇抗体（IgG、IgM）、抗凝血素抗体（aP

15、T）、抗磷脂酰乙醇胺抗体（PIAb）、抗磷脂酰甘油IgG抗体（PG-IgG ）、波形蛋白/心磷脂复合物抗体（VIM-Ab）、抗蛋白C抗体（TN-C）、抗蛋白S抗体（TN-S）、内皮细胞抗体（AECA）、抗突变型瓜氨酸化波形蛋白抗体（MCV-Ab）、抗膜联蛋白A2/A5抗体（ANXA2/ANX A5）、抗2糖蛋白I结构域抗体（2GP1D1）等。四、低分子肝素副反应低分子肝素（LMWH）皮下注射生物利用度好，半衰期较普通肝素（UFH）延长，抗凝效果可以预测，常规应用一般不需要监测。肝素类药物不能通过胎盘屏障，对胎儿没有影响，但可能会导致胎盘子宫壁交界区的出血。UFH抗凝期间孕妇严重出血的发生率约为

16、2%，而LMWH严重出血罕见。LMWH的不良反应与UFH相似但明显减少，主要有肝功损伤、过敏、出血、肝素诱发血小板减少症（HIT）及骨质疏松等。过敏反应1.80%，出血1.98%，血小板减少0.11%，骨质疏松0.04%。肝功损伤常见，为一过性，一般无需治疗；转氨酶100U/L，继续注射低分子肝素，无需使用保肝药，7-10天复查转氨酶，大多数降至正常范围；转氨酶100U/L，低分子肝素减量，适当给予保肝药物，如多烯磷脂酰胆碱胶囊（易善复）、思美泰（丁二磺酸腺苷蛋氨酸）、复方甘草酸苷等。如果转氨酶持续升高超过正常值3倍以上，且伴有胆红素升高，建议减量或停用LMWH，使用保肝药，7-10天复查肝功

17、能。较长期注射LMWH时，为预防发生骨质疏松，适当补钙和VitD。HIT通常发生在用UFH后的5-21日，如果血小板计数100109/L，或者基线值的50%，应考虑发生了免疫介导的HIT；如果近期使用过UFH，发生的时间会提前。此时如果需要持续抗凝，可以使用磺达肝癸钠注射液替代UFH或LMWH。五、羟氯喹特点羟氯喹（Hydroxychloroquine，HCQ）是抗疟药，但具有抗免疫作用。HCQ通过调节免疫系统、抗炎、影响细胞因子释放等机制发挥抗风湿作用，对轻中度的类风湿关节炎（RA）和SLE有一定的疗效；其他还有退热、抑制关节炎、消除皮疹、抗凝和降血脂等多方面的作用。HCQ可抑制血小板凝集，

18、产生对二磷酸腺苷诱导凝集的解聚作用，减少或阻断血浆粘滞度的增加；能减少有心磷脂抗体患者形成血栓的危险，能通过减少所形成血栓的大小而减少致命性的肺栓塞。HCQ与抗血小板抗体的结合，使膜联蛋白A5恢复至正常水平，抑制和减少胎盘血栓形成，同时对磷脂与抗2-GP1-Ab复合物结合直接影响，进一步减少胎盘血栓形成。HCQ可减少孕期APL阳性患者血栓的发生率，提高活产率及降低不良妊娠的发生；在非孕期未分化结缔组织病（UTCD）患者中可延缓发展为明确结缔组织病（CTD）的进程。HCQ不通过胎盘，不分泌于乳汁，全孕期和哺乳期使用是安全的。尽管药品说明书提示孕妇禁用，但2014年中国“羟氯喹治疗风湿性疾病专家共

19、识”及2016年“妊娠期及哺乳期使用抗风湿病药物的最新英国推荐指南”均推荐HCQ是女性患者计划妊娠时、风湿病治疗需要用抗疟药时的选择，应在整个妊娠期持续使用，并可用于哺乳期。HCQ药性温和、副作用少，因不良反应停药的发生率低，价格便宜，可以长期使用。但HCQ起效较缓慢，服药2-3个月药效才达高峰。建议在备孕期间就开始口服HCQ，待病情稳定后再怀孕。HCQ的主要副作用是损伤视网膜，视觉发生变化。与不良反应相关的危险因子是累计剂量800克或年龄70岁。建议用药前常规检查眼底，HCQ治疗期间应6-12个月接受1次眼科检查。OAPS每天0.1，bid。自身免疫性疾病如SLE、干燥综合征（SS）患者，每

20、天0.3-0.4、分2-3次。根据病情短期服用或全孕期及哺乳期服用。六、华法林用法华法林能够自由地通过胎盘屏障进入胎儿体内，有导致胎儿出血和引起胎儿发育畸形的潜在风险。胎儿抗凝有引起出血的风险，尤其在分娩期。华法林导致的胚胎病包括鼻发育不良和（或）点彩样骨骺及神经系统发育异常，前（两）者发生在妊娠前3月，而神经系统发育异常可以发生在妊娠的任何3月期。一般认为在妊娠的头6周使用华法林对胎儿是安全的，但在6-12周使用有引起胚胎病的风险。长期口服华法林者，在妊娠的头6周以内停用华法林，胎儿发生合并症的风险非常小。可以在确认妊娠的6周以内停用华法林，并以调整剂量的UFH或者LMWH替代。另一种处理办

21、法是在打算怀孕之前停用华法林，代之以UFH或者LMWH。根据华法林剂量不同，口服2-7d后出现抗凝作用。口服华法林的初期往往同时应用快速起效的抗凝剂如UFH或LMWH等来进行桥接。桥接方法：治疗首日华法林与LMWH联合使用，LMWH200IU/kg/d，华法林起始剂量2.5-3.0mg/d（2.5mg/片），住院患者2-3d后开始测定国际标准比率（INR），当INR稳定在2.0-3.0并持续48小时后，停LMWH，继续华法林治疗。二药重叠使用至少5天以上，多数用至7天。INR如超过目标范围，可升高或降低华法林原剂量的5-20，调整剂量后注意加强监测。华法林用量应个体化制定，通常初始剂量2.5-

22、3mg/d，维持剂量7.5-10mg/d，平均4-6mg/d。调整剂量指标：凝血酶原时间（TT）延长50%，活动度降至20%-30%， INR维持在2-3。华法林最佳的抗凝强度为INR2.0-3.0，此时出血和血栓栓塞的危险均最低。不建议低强度INR2.0的抗凝治疗。华法林用凝血酶原（PT）监测，国际标准比率（INR）评估，患者服药前和服药后第2，3，7天应该常规测定INR。服药第2周至少测定3次INR，第3-5周每周测定1次INR，INR达到稳定目标值后每4周1次。门诊患者剂量稳定前应数天至每周监测1次，当INR稳定后，可以每4周监测1次。如果需调整剂量，应重复前面所述的监测频率直到INR再次稳定。为避免药物影响LA检测结果，检查LA之前，华法林和新型口服抗凝药需停1-2周。