孤立性大肝癌理论创新与外科治疗关键技术湘雅医院.docx

1、孤立性大肝癌理论创新与外科治疗关键技术湘雅医院中华医学科技奖公示（2018年）推荐奖种医学科学技术奖项目名称孤立性大肝癌理论创新与外科治疗关键技术单位推荐意见单位名称中南大学推荐意见:针对大肝癌这一制约我国肝癌治疗水平提高的临床难题，该项目组开展了长达20余年的深入系列地研究，取得了一系列创新性研究结果：1、在国际上率先提出了孤立性大肝癌（SLHCC）的科学定义，并证明孤立性大肝癌是一个特殊的肝癌临床亚型。2、证明孤立性大肝癌具有独特的临床、分子病理特征以及相对好的肿瘤生物学行为，手术切除后可获得接近小肝癌的疗效。3、提出“孤立性大肝癌如无血管侵犯，无论大小均为早期肝癌”的新理念，已被国际抗癌

2、联盟（UICC）接受并体现在第6版及其后的肝癌TNM分期标准中；4、建立了一系列大肝癌切除的关键技术并在临床应用中获得了良好的疗效，大幅度提高了大肝癌乃至巨大肝癌的手术切除率及5年生存率，获得国内外同行的高度评价。5、紧密围绕孤立性大肝癌开展了一系列应用基础研究，进一步阐述了肝癌复发转移的分子机制，发现了Egfl7、DKK1等一批新的肝癌诊断、复发转移监测及预后分子标志物。该项目研究结果具有较强的原创性，临床指导意义重大，在国内20余家医疗单位推广应用并获得了很好的效果，已发表论文92篇，其中SCI论文26篇，总影响因子（IF）高达149.165分（16篇论文IF5分），总他引1679次，SC

3、I他引588次，平均他引22.6次。获国家发明专利4项，达到了国际领先水平。经审阅，推荐材料属实，推荐申报2018年度中华医学科技奖。项目简介大、巨大肝癌临床十分常见，长期被误认为是晚期、不可切除而放弃手术。这一困扰肝脏外科的国际性难题严重制约了肝癌外科治疗水平的提高。为此，我们通过20余年的临床研究，在国际上率先提出孤立性大肝癌的理论，用于指导大、巨大肝癌外科治疗，开展3000余例大肝癌的手术，建立了完整的理论体系及外科治疗关键技术。取得以下创新性研究结果：1.原创性建立孤立性大肝癌理论体系，提出“晚期不晚”的理念，用于指导大、巨大肝癌的外科治疗：（1）在国际上原创性地提出孤立性大肝癌的概念

4、。其特指肿瘤单发、直径5cm、呈膨胀性生长，有包膜或假包膜形成。（2）证明孤立性大肝癌并非是肝癌分期早晚的决定因素。首次提出并经临床证实孤立性大肝癌尽管肿瘤巨大，但并不是晚期与不可切除-即“晚期不晚”。被写入国际抗癌联盟（UICC）第六、七、八版肝癌TNM分期与美国国立综合癌症网络（NCCN）2003、2011、2018年肝癌临床实践指南。突破了BCLC分期中B/C期及大或巨大肝癌不可切除的禁区，证明对之肝切除可行、安全有效。其中30余例病人存活10年，最长一例3.1kg 肿瘤病人存活超过18年。结果在国际排名第一的外科杂志Ann Surg及Br J Cancer、Surgery和World

5、J Surg上发表。（3）首次发现孤立性大肝癌具有独特的临床病理特征。特点是肝硬化程度轻或无，余肝代偿性肥大，肿瘤分化程度高，Edmondson分级低，血管侵犯少，术后复发转移率低且晚。（4）首次提出孤立性大肝癌具有独特的分子病理特征。筛选验证孤立性大肝癌差异表达基因，系统阐明孤立性大肝癌独特分子病理特征及其机制。结果在著名的Br J Cancer、Cancer、Clin Cancer Res等肿瘤学杂志上发表。2.建立孤立性大肝癌手术治疗关键技术，用于大、巨大肝癌切除：（1）建立大肝癌切除的关键技术。针对传统断肝技术大块粗糙、或需要昂贵设备且耗时诸问题，我们首创联合应用铁质吸引器头加高频电刀

6、进行切、拨、刮、吸、凝的断肝新技术，开展精细肝切除。该新方法使断肝技术大为简化，切肝操作简便快捷易行，术野干净出血少，肝内管道显露清晰，且无需特殊仪器，非常适合广泛推广应用；我们证明该法切除大、巨大肝癌安全有效，手术死亡率1%，5年生存率高与小肝癌相近可达40%。术后并发症（9.80%）与死亡率（0.73%）俱低；（2）建立中肝叶大肝癌切除关键技术，开展并报告国际最大宗中央部位大肝癌施行复杂中肝叶切除的临床经验，打破了中肝叶BCLC B/C期肝癌肝切除的禁忌。证明属于BCLC B/C 期的中央部位大肝癌行中肝叶切除合理可行，安全有效。术后5年生存率可达35%。3.首次发现验证一系列肝癌复发转移

7、的关键标志物，深入探讨其作用的分子机制。先后发现7个调控肝癌侵袭转移的关键分子信号通路，11个潜在的肝癌复发转移治疗靶点，16个预测肝癌预后标志物。获4项国家发明专利并进行后续转化。该原创性成果得到范上达、樊代明和郑树森院士等在外科排名第一Ann Surg和肝病学排名第一的Hepatology撰文高度肯定我们的研究工作。并在复旦大学中山医院和华西医院等数十家三甲医院推广应用疗效显著。项目累计发表论文92篇，含Ann Surg等SCI论文26篇，IF13分2篇，总IF达149.165，SCI他引588，单篇最高他引76次。客观评价1. 湖南省卫计委科技查新工作站的科技查新证明：国内外未见与本项目

8、查新点内容相同的文献报道。2. 行业协会及同行的评价：（1）受国际外科、胃肠外科及肿瘤外科医师协会（IASGO）邀请，在2014年IASGO莫斯科论坛年会上就中肝叶切除术治疗中央部位大肝癌做大会报告，受到了大会主席及参会专家的一致好评和肯定。（莫斯科，2014年6月）。（2）应邀在北京、上海、广州、兰州、杭州、武汉，济南，青岛，沈阳，长春，哈尔滨，佳木斯，南京，贵州，桂林，郑州，西安，柳州，成都及温州等地肝胆外科学术会议上作了30余场大会演讲，获得吴孟超院士、赵玉沛院士、刘允怡院士、郑树森院士等国内肝脏外科同行一致好评。3. 国际抗癌联盟的认同国际抗癌联盟（UICC）与美国国立综合癌症网络（N

9、CCN）接受了孤立性大肝癌理论，认为单个肿瘤无论大小若无血管侵犯均属于T1期，于2002年始在第6、7、8版的“恶性肿瘤的TNM分期”与2003、2011、2018年“NCCN肝癌临床实践指南”中分别对肝癌分期作出重要修订，着重强调了肿瘤数目和血管侵犯的作用，淡化了肿瘤大小在分期中的作用。基于我们孤立性大肝癌的研究，UICC第6版TNM分期去除了第5版中对肿瘤大小的限制，指出“single tumor without vascular invasion”均为T1期；第7版TNM分期明确指出T1期为“solitary tumor without vascular invasion”；在第8版TN

10、M分期中，T1b期即为“solitary tumor2cm without vascular invasion”,“NCCN肝癌临床实践指南”亦据此做出相应修改，均赞同孤立性大肝癌无血管侵犯为早期，充分肯定了孤立性大肝癌理论的重要临床价值。4. 国内外专家公开发表的学术评价：本项目组2009年率先在国际外科学排名第一的Ann Surg杂志上撰文报道孤立性大肝癌是一种特殊类型的肝癌临床亚型，截至目前为止，该论文已获得了SCI他引76次，其中Ann Surg引用4次。国际著名肝外科专家香港大学范上达院士在Ann Surg（IF=8.980）上发表论著，文中引用我们关于孤立性大肝癌论文的观点：认为“

11、孤立性肝癌预后较好，且肿瘤大小并非影响预后的重要因素”，并评论指出：“对于孤立性肝癌，无论其大小，肝切除术都是一种能让病人获益的治疗”，完全支持我们的研究结果。郑树森院士赞同“孤立性大肝癌手术切除预后良好，与小肝癌相似，且显著优于结节性肝癌”。德国海德堡大学Weitz Jrgen教授也在其Ann Surg的论著引用我们的论文，支持“孤立性肝癌预后明显优于结节性肝癌”，也支持“孤立性大肝癌肝切除术后预后良好”，对我们关于孤立性大肝癌的工作予以高度肯定。美国约翰.霍普金斯医院Pawlik教授在其关于肝癌诊断、治疗一文中赞同我们的“孤立性大肝癌肝切除后比结节性肝癌预后较好的观点”。日本Shinji教

12、授在其Ann Surg论文证明了我们孤立性大肝癌理论的观点，认为“肿瘤大小并非影响预后的独立危险因素”，并正面引用支持我们的观点：“单结节肿瘤预后好于融合的多结节肿瘤”。德国莱比锡大学Thelen教授发表于Brit J Surg（IF=5.899）的研究结果与我们孤立性大肝癌的研究成果相符，支持“孤立性大肝癌作为一种肝癌新亚型，具有较好的预后且肿瘤大小不是其独立预后因素”的观点。瑞士洛桑大学医院Nicolas Demartines教授评价我们的研究结果：“该结果与其他系列外科相关研究均有力证实了，即使面对巨大的肝癌病灶，肝切除术仍是首选治疗方案”。国际著名的上海东方肝胆外科医院沈锋教授在其研究

13、中证实、赞同“孤立性大肝癌病人应当考虑手术切除”；并肯定“孤立性大肝癌是一种特殊的肝癌亚型，由于其特殊的分子生物学特征，予以肝切除术后具有良好的结局”。 中山大学肿瘤中心陈敏山教授在其发表于Cancer(IF=5.997)的论著中高度认可“孤立性大肝癌手术切除后可获得良好的长期生存”。广西医科大学肿瘤医院黎乐群教授在其Ann Surg论文中引用并支持我们的观点，认为“是否采取手术治疗不应受到肿瘤大小与结节数目的限制，孤立性大肝癌应当予以手术治疗”。本项目组关于肝叶切除治疗中肝叶大肝癌的切除技术要点和疗效的论文在Surgery上发表，同期配发哈佛大学医学院麻省总医院外科Vagefi PA教授在同

14、一期对我们这篇论文的述评，称该项代表性工作是“使原本不可切除的中肝叶大肝癌向可切除转变的一个起点”。本项目组关于EGFL7、ACTL6A 、RhoC等一系列肝癌分子标志物的研究结果相继发表于肝病学排名最高的Hepatology和Clin Cancer Res等杂志。截至目前，EGFL7论文获SCI他引58次，辉瑞制药公司 Lappe于2010年在Nature Reviews Cancer发表论文引述了我们关于EGFL7促进肝癌侵袭转移的研究，充分肯定EGFL7促进肿瘤侵袭转移的功能，并证实了我们关于EGFL7的相关机制研究。我们的“Novel role for epidermal growth

15、 factor-like domain 7 in metastasis of human hepatocellular carcinoma”论文在Hepatology发表的同期，编辑部对此重要发现特别配发了樊代明院士和意大利Anna Alisi撰写的二篇评论，对我们研究工作给予了高度肯定与高度评价。5. 其它第三方评价：（1）该研究成果入选“2009年湖南十大科技新闻”，被认为是：“在肝癌外科治疗研究领域获得新突破”。（2）鉴于本项目主要完成人杨连粤教授在肝脏外科领域的突出成就，应邀在多个国际外科学术组织任职：美国外科医师学会会员（Fellow of the American College

16、of Surgeons，）；国际肝癌协会（International Liver Cancer Society）会员，国际外科协会（International society of Surgery）会员。推广应用情况（1）成果应用：本项目组已成功开展3000余例孤立性大肝癌和巨大肝癌切除，大幅提高了大肝癌乃至巨大肝癌的手术切除率，且5年生存率由16.7%提高到接近40%,其中30余例巨大肝癌患者术后存活超过10年，取得了良好的治疗效果。在此基础上，我们积极在临床应用中推广本项目组的研究成果，目前已在15家三级甲等医疗机构临床应用总计切除3630例大肝癌（详见表2），使相当部分孤立性大肝癌患者重

17、新获得了手术机会，显著提高了这些应用单位的孤立性大肝癌切除率与总体生存率，同时降低了手术并发症发生率及死亡率，在临床推广应用中获得了良好的效果。（2）被UICC与NCCN分别纳入肝癌TNM分期标准与肝癌临床实践指南：基于孤立性大肝癌理论，我们2001年首次提出大肝癌并非都是晚期、不可切除，认为孤立性大肝癌如无血管侵犯不管其大小均为早期肝癌，并进而提出“肿瘤大小不是判断肝癌分期的决定因素”这一肝癌分期新理念。国际抗癌联盟（UICC）随后接受了我们的观点，并在2002年始写入UICC（国际抗癌联盟）第6、7、8版的肝癌TNM分期，认为孤立性肿瘤无论大小若无血管侵犯属于T1期或T1a和T1b期，美国

18、国立综合癌症网络（NCCN）也在2003、2011、2008年肝癌临床实践指南中作出相应修改。淡化了肿瘤的大小在分期中的作用，特别强调了血管侵犯的重要性(附件10-1)。这一创新性发现打破了大肝癌均属“晚期、不可切除”的传统错误观点，成功救治了大批属于BCLC分期B/C期不推荐手术治疗的大肝癌病人。（3）学术会议：本项目主要完成人杨连粤教授先后应邀在北京、上海、广州、兰州、杭州、武汉，济南，青岛，沈阳，长春，哈尔滨，佳木斯，南京，贵州，桂林，郑州，西安，柳州，成都及温州等地肝胆外科学术会议上作了30余场大会演讲，对本项目获得的研究成果进行介绍和推广，获得赵玉沛院士、吴孟超院士及刘允怡院士等著名

19、肝脏外科专家的高度肯定和一致好评。同时，杨连粤教授还先后应邀到广西南宁、柳州、青岛、大连、南昌等10余省、市会诊并进行大肝癌手术演示。2014年6月应邀在Moscow 举行的IASGO大会上作“Mesohepatectomy for Centrally Located Large Hepatocellular Carcinoma：Indications, Techniques and Outcomes”专题演讲与主持（附件10-2）。知识产权证明目录序号类别国别授权号授权时间知识产权具体名称发明人1-1发明专利权中国ZL200810143294.82013年6月12日一种通过检测样品中EGFL

20、7来诊断肝细胞癌的试剂盒及其应用杨连粤1-2发明专利权中国ZL201310366861.72015年08月19日评估肝细胞癌临床分期和预后的试剂盒及ECSCR的应用杨连粤，李雪冬1-3发明专利权中国ZL201210370435.62012年09月28日用于治疗肝癌的基因药物及其制备方法和应用杨连粤，杨浩1-4发明专利权中国ZL201410457515.42017年06月30日PIK3C2A蛋白在治疗肝癌药物中的应用杨连粤，秦承东1-5发明专利权中国ZL201510038046.720150126Anti-has-miR-487a在制备治疗肝癌的药物中的用途杨连粤，常睿敏代表性论文目录序号论文名

21、称刊名年,卷(期)及页码影响因子通讯作者（含共同）SCI他引次数他引总次数通讯作者单位是否含国外单位4-1大肝癌的外科治疗体会临床外科杂志2001,(01):11-130.644杨连粤9否4-2Genomic analysis reveals RhoC as a potential marker in hepatocellular carcinoma with poor prognosis.Br J Cancer2004;90(12):2349-55.6.176杨连粤85149否4-3Solitary large hepatocellular carcinoma: a specific sub

22、type of hepatocellular carcinoma with good outcome after hepatic resection.Ann Surg2009;249(1):118-23.8.980杨连粤78130否4-4Hepatectomy for huge hepatocellular carcinoma: single institutes experience. .World J Surg2013;37(9):2189-962.673杨连粤1021否4-5Mesohepatectomy for centrally located large hepatocellula

23、r carcinoma: Indications, techniques, and outcomes. Surgery2014;156(5):1177-87.3.904杨连粤45否4-6Novel role for epidermal growth factor-like domain 7 in metastasis of human hepatocellular carcinoma. Hepatology2009;50(6):1839-50.13.246杨连粤6894否4-7Actin-like 6A predicts poor prognosis of hepatocellular car

24、cinoma and promotes metastasis and epithelial-mesenchymal transition. Hepatology2016;63(4):1256-71.13.246杨连粤23否4-8Increased expression of Wiskott-Aldrich syndrome protein family verprolin-homologous protein 2 correlated with poor prognosis of hepatocellular carcinoma. Clin Cancer Res2006;12(19):5673

25、- 9.9.619杨连粤4554否4-9Inhibition of invasion and metastasis of hepatocellular carcinoma cells via targeting RhoC in vitro and in vivo. Clin Cancer Res2008;14(21):6804-12.9.619杨连粤3864否4-10The hepatitis B virus X protein promotes hepatocellular carcinoma metastasis by upregulation of matrix metalloprote

26、inases. Int J Cancer2007;120(6):1208-14.6.513杨连粤5697否4-11Heat shock factor 1 promotes invasion and metastasis of hepatocellular carcinoma in vitro and in vivo. Cancer2012;118(7):1782-94.6.072杨连粤3541否4-12Decreased expression of methyl methansulfonate and ultraviolet-sensitive gene clone 81 (Mus81) is

27、 correlated with a poor prognosis in patients with hepatocellular carcinoma. Cancer2008;112(9): 2002- 10.6.072杨连粤2426否4-13孤立性巨大肝癌的手术切除中国实用外科杂志2010, 30(8), 662-6641.909杨连粤5否4-14大肝癌切除的若干关键技术问题中国癌症防治杂志2012,(02):97-1000.835杨连粤1否4-15The expression of Egfl7 in human normal tissues and epithelial tumors. I

28、nt J Biol Markers2013;28(1):71-83.1.457杨连粤1117否4-16Dickkopf-1: as a diagnostic and prognostic serum marker for early hepatocellular carcinoma. Int J Biol Markers2013;28(3):286-97.1.457杨连粤1023否4-17p53-induced RING-H2 protein, a novel marker for poor survival in hepatocellular carcinoma after hepatic

29、resection. Cancer2009;115(19):4554-63.6.072杨连粤2235否4-18Decreased expression of inhibitor of growth 4 correlated with poor prognosis of hepatocellular carcinoma. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev2009;18(2):409-16.4.142杨连粤3647否4-19FBI-1 promotes cell proliferation and enhances resistance to chemotherap

30、y of hepatocellular carcinoma in vitro and in vivo. Cancer.2012;118(1):134-46.6.072杨连粤1316否4-20RhoC is essential for angiogenesis induced by hepatocellular carcinoma cells via regulation of endothelial cell organization. Cancer Sci.2008;99(10):2012-8.3.974杨连粤2237否主要完成人情况表姓 名杨连粤性别男排 名1国 籍中国技术职称主任医师行政

31、职务无工作单位中南大学湘雅医院完成单位中南大学湘雅医院对本项目技术创造性贡献：1、在国际上率先发现并提出了孤立性大肝癌（SLHCC）的科学定义；2.通过长年临床研究证明孤立性大肝癌是一个特殊的肝癌临床亚型；3. 证明孤立性大肝癌具有独特的临床、分子病理特征以及相对好的肿瘤生物学行为，手术切除后可获得接近小肝癌的疗效；4. 提出“孤立性大肝癌如无血管侵犯，无论大小均为早期肝癌”的新理念，倡导大肝癌应积极手术切除的治疗新策略；5.建立了一系列大肝癌切除的关键技术并在临床应用中获得了良好的疗效，大幅度提高了大肝癌乃至巨大肝癌的手术切除率及5年生存率，获得国内外同行的高度评价。6.紧密围绕孤立性大肝癌开展了一系列应用基础研究，进一步阐述了肝癌复发转移的分子机制，