胞磷胆碱神经保护剂.docx

1、胞磷胆碱神经保护剂胞磷胆碱_神经保护剂胞磷胆碱:神经保护荆 周昌奎吴晓华 (福建省闽东力350004) 捷迅药业有限公司学术部，福建福州摘 要:胞磷胆碱是内源性合成磷脂酰胆碱的中间体，是构建生物膜的重要成分。中枢 神经损伤后，胞磷胆碱参与修复和再生，起神经保护作用;在神经介质的转移和生物电的 传导中也起重要作用。对急性中风、外科手术后引起的神经损伤、意识障碍，对帕金森病、 痴呆症、青光眼等有明显的临床治疗效果。近年对胞磷胆碱作用机理已提出合理解释。 关键词;胞磷胆碱;神经保护作用;临床治疗;作用机理 上世纪50年代Kennedy等人发现了胞磷胆碱，随后进行化学合成并确定其分子结 构。Rossi

2、ter于1957年进一步发现胞磷胆碱与磷脂代谢关系密切，是磷脂酰胆碱(卵磷 脂)生物合成的重要辅酶。作为神经保护药物进行研发始于1963年，当时由日本武田公 司首次开发出Nicholin(尼可林，即Citicoline)，用于治疗意识障碍获得成功【lI。之后国 内外20世纪90年代，在动物模型和l临 床试对胞磷胆碱开展了大量的研究工作，尤其是进入验方面均有深入探讨，发表的文献资料浩瀚，现将主要工作做以下综述。 1胞磷胆碱的化学结构和代谢 1(1化学结构 l n e一5一i d i y 胞磷胆碱的化学结构名称为胞嘧啶核苷一5一二磷酸胆碱(C diphosphocholine)，化学结构式如图1。

3、基本结构分两部分，即胞苷和胆碱，他们之间由 2个磷酸根联结。 。屯妒七一卜删扩洲小 1(2代谢 外源性胞磷胆碱可经水解分解出胞苷和胆碱【2(”。分解的胆碱和胞苷又可重新磷酸化， 并经过胞苷三磷酸一磷酸胆碱胞苷转移酶催化，使胞苷三磷酸与胆碱单磷酸合成胞磷胆碱，其过程见图2f4】。胞磷胆碱与二脂酰甘油合成磷脂酰胆碱，后者构成细胞膜的双层脂 质结构。胞磷胆碱分解出的胆碱经乙酰化生成神经递质乙酰胆碱。胆碱分解出的另一产 物三甲铵乙内酯经甲硫氨酸途径生成S一腺苷一L-甲硫氨酸，最终进一步合成具有抗氧化 76作用的谷胱甘肽【5】。体外试验证实，胆碱不足使神经细胞膜的磷脂酰胆碱和鞘磷脂降解， 从而引起细胞凋

4、亡?。由于外原性胞磷胆碱分解代谢中不断补充胆碱，因此可以防止神经 细胞膜损伤和胆碱能神经死亡。 胞磷胆碱查堡(厂_胞苷 L_+胆碱甲硫氨酸 _L一甲硫氨酸一s一腺苷_乙酰胆碱丢寓餐磷脂酰 乙醇胺 s一腺苷-L- 谷胱甘肽一胱氨酸一同型胱氮酸一 同型胱氨酸 图2胞磷胆碱的分解与合成，乙酰胆碱、磷脂酰胆碱、谷胱甘肽生物合成 2动物模型及临床应用研究 自从神经保护剂胞磷胆碱问世以来，国内外科技工作者为其应用于医药实践，为服 务于人类健康开展了大量的研究工作。Adibhata等f71归纳了1995年以来应用胞磷胆碱在 动物和临床应用试验中的结果(表1)。在此基础上，本文作者补充了近两年的国外研究 进展

5、。由表l可见，动物模型实验中，以沙鼠、小鼠、大鼠和犬为对象，对动物人为的 大脑创伤，出血损伤，胞磷胆碱可以缩小损伤面积，减轻水肿，减少神经细胞凋亡或死 亡;加强生物电信息传递，克服意识障碍，增强记乙功能和学习能力。临床试验由多中 心进行到III期。在治疗人类疾病中，尤其有效的是对各种脑损伤引起的意识障碍，包括 精神、行为、记忆、学习的明显改善，所以胞磷胆碱在中风药物中列为神经保护剂。除 改善中风后症状及患者各项中枢神经功能外，对柏金森病”“、痴呆症117,18】、青光眼”5亦有 一定疗效。 表1 近年胞磷胆碱在神经学方面的研究【7】 参考文献研究内容,对象 作用或结果 AdS(bhat,a口烈

6、2001瞬闯前脑出血,沙鼠 对脂肪、磷脂酶(谷胱甘肽、血脑 et Rao a1(1999a，b，2000a，200l屏障障碍、水肿和神经死亡有作用 Schabitz a7(1996el 瞬间中央脑动脉栓 消退水肿，缩小水肿体积; 塞,大鼠 Schabitz et创(1999 与纤维母细胞NGF合用。缩小损伤体积 One,酣a，(1997 与MK一801合用，缩小损伤体积 与Amus“a，(200418ILamotrigilie合并使用有效 Andersen et可(1999 大脑出血小灶栓塞,大鼠与州A能加快功能恢复，减少梗塞I Schabitz et丑，(2000与尿激酶或单用，改善神经行为

7、评分， 77 +本文作者补充资料 3作用机理 胞磷胆碱系人体内磷脂代谢中间体，它在多环节、多靶点起重要作用。归纳起来其 作用机理有下述几个方面。 3(1 构建神经膜结构 胞磷胆碱与二脂酰甘油经酶催化，生成磷脂酰胆碱，后者构建双层脂膜。当神经细 胞膜损伤时，外源性胞磷胆碱不断补充原料，合成磷脂酰胆碱，修复神经细胞膜，使神 经可能再生。故胞磷胆碱又称膜稳定剂m】。 3(2 胆碱能作用 胞磷胆碱水解时提供胆碱，后者除合成神经膜磷脂外，还生成乙酰胆碱(见图2)，它 是神经传导介质，使胆碱能神经兴奋，保护中枢神经功能的完整，因此治疗认知障碍、记 忆减退和早期痴呆症有效17,18l。 3(3 恢复膜Na,

8、K(ATP酶活性 据Plataras等报道19】，胞磷胆碱可刺激乙酰胆碱、Na。,K(ATP酶和去甲肾上腺素 释放并激活其活性。这些物质可消除神经功能障碍，尤其使病人意识和行为障碍得以复(20】。 恢78 3(4 降低磷脂氧化代谢、减少花生四烯酸释放 胞磷胆碱通过对磷脂酶的抑制作用，抑制花生四烯酸的释放，从而减少过氧化分子、 自由基及神经毒性物质的产生，避免神经细胞凋亡或死亡f2lI，保护视网膜神经节免受损 伤，对弱视、斜视、青光眼有改善的作用15,221。 4展望 胞磷胆碱是被国际肯定的神经保护剂，但直接治疗卒中本身尚未得到肯定的结论。 国际上已提出今后应用胞磷胆碱联合治疗的方案【23】。将

9、探讨用不同的治疗药物阻止中风 的级联反应，即脑缺血触发的病理生理和生化反应。例如，局灶性脑缺血后联合应用小 剂量胞磷胆碱和地西平或碱性成纤维细胞生长因子，可使梗塞体积明显缩小，而单用一 种小剂量药物则无效。联合用药还包括溶栓与神经保护剂的联合使用。例如，胞磷胆碱 假如与rWA联合治疗，可延长时间窗并增强溶栓效果【2 。人们希望不久就会出现更多对 急性缺血性卒中有效的神经保护治疗方法，而且这种治疗方法届时能与溶栓联合应用以 增强治疗效果。 参考文献 1(李良铸，等(最新生化药物制备技术，北京:中国医药科技出版社，2000:251252( and clinical ah CDPcholine 2(

10、Secades IJ，et review(Metb(Find(Exp(Clin(pharmacological Pharmacol，1995，17:2-54( and an adand actions of CDPcholine as 3(Weiss GB(Metabolism compound endogenous as citicoline(Life ministered Sci，l 995，56:637660( exogenously 4(Kent C(et a1(Interactions for metabolism，CTP phsphatid)，chofin synthesisamo

11、ng pathway the Biochem and secretion Sci，1999，24:146150( Golgi apparatus(Trens through transientin and levels a1(Effects of citicoline on 5(Adibhatla RM，et glulathione phospholipid cerebral ischemia(Stroke，2001，32:23762381( ished in with dimin associated induced PCI2 cell is a1(Choline 6(Yen CLE，et

12、apoptosis deficiency and ceramide and membrane and diacylglycerol sphingomyelin，of phosphstidylcholine J，1999，13:135?142(activationofacaspase(FASEB mechanisms in cerebral 7(Adibhtla inschemia(2002，RM，el a1(Citicoline:neuroprotective 80:1223( in combination followalone and citicoline and effects of a

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19、by phosphatidylcholine synthesis menbrane defect of Alzheimersthe mitochondrial function in neuronal cells:a model of disease(FASEB J，2000，14(4):21982206( new mechanisms ofalterations in transient forebrain 21(Rao AM，et ischemia:possible a1(Lipid CDPcholine Neurochem，2000，75(6):25282535( neuroprotec

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