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1、b1003译本右雷佐生用于将蒽环类药物作为辅助化疗乳腺癌患者的心脏保护作用早期应用回顾性研究右雷佐生用于将蒽环类药物作为辅助化疗乳腺癌患者的心脏保护作用一项为期10年单个研究机构的应用经验Franco Testore, Simona Milanese,Marco Ceste, Enrico De Conciliis,Giuseppe Parello, Claudio Lanfranco,Roberto Manfredi,Gianfranco Ferrero,Carlotta Simoni,Loredana Miglietta,Silvia Ferro,Lorena Giatrtto And G

2、iuseppina BossoOncology Unit, Ospadale Cardinal Massaia, Asti, Italy（意大利）概要：研究背景与目的：蒽环类药物是高度有效且被广泛使用的细胞毒性药物。但是，与累积剂量相关的心脏毒性经常会限制该类药物的临床应用。一些临床试验已经证实，右雷佐生可以预防这种严重毒性反应的发生。本研究的目标是在10年来使用蒽环类为主化疗方案且主要是进行辅助化疗的乳腺癌患者中，联合使用右雷佐生，分析其心功能不全的发生率。方法：我们对自1993年1月至2003年10月在本中心接受乳腺癌治疗的女性患者进行了回顾性分析。我们回顾了患者的病历，并总结了从开始治疗

3、前的首次访视起有关患者特征、治疗史以及不良事件的相关数据，采用本中心专为临床病历管理开发并设计的软件（1999 OK-DHTM）加以分析。患者在开始化疗之前均接受了心电图评估，随后进行了心衰的临床监测。对出现有心功能不全症状和体征的患者，需再次进行心电图检查。如果临床表现高度提示心功能不全，应进行超声心动图和进一步的心脏病学检查。是否出现提示充血性心力衰竭（CHF）的症状和体征是主要的疗效判断指标。结果：共有318例女性患者接受了以蒽环类药物（阿霉素或表阿霉素）为主的联合化疗方案治疗，其中大多数接受的是辅助化疗（n=285）。大多数患者为乳腺癌早期（n=302），仅有16例女性患者为远处转移，

4、但均具有良好的预期寿命（至少1年）。所有患者在每个化疗疗程使用蒽环类药物之前，均从静脉给予右雷佐生1000mg/m2。中位随访时间为35个月。在此期间，5例患者（1.57%）出现了CHF的症状和体征。在本研究期间，无患者因心衰死亡。右雷佐生具有良好的耐受性，无药物相关的不良事件发生。结论：与以往使用蒽环类为主化疗方案但不使用右雷佐生的患者资料相比，本研究组心脏毒性的发生率明显降低。在接受以蒽环类为主方案化疗的早期或进展期女性乳腺癌患者中，右雷佐生作为一种辅助治疗药物，被证明具有心脏保护作用。但是，上述有关辅助治疗的研究结果尚需要前瞻性随机对照临床试验加以证实。研究背景蒽环类药物是高度有效且被广

5、泛应用的细胞毒性药物1。但是，与累积剂量相关的心脏毒性使得其应用经常受到限制。尽管在低剂量时这类药物也可以产生近期或远期的心脏毒性，但一种特征性的不可逆临床心肌病在累积剂量达到一定程度时即可发生。其发生率在阿霉素累积剂量为400mg/m2时为5%，550mg/m2时为26%，700mg/m2时为48%2。此外，敏感度更高的技术如多门控探测（MUGA）扫描和超声心动图被用来检测亚临床状态的心脏损害；但是，它们还未在临床实践中被广泛应用。虽然表阿霉素的心脏毒性较阿霉素低，但同样具有明显的心脏毒性风险。在表阿霉素的累积剂量大于700-1000mg/m2时，充血性心力衰竭的发生率为16-35%3,4。

6、回顾性研究表明，年龄大于75岁5，伴有活动性心脏病6及之前接受过胸壁放疗7的患者易患蒽环类药物导致的心脏毒性反应。在年轻患者中，心脏毒性的预期发生率也相对较高（在阿霉素的累积剂量达到450 mg/m2时，年龄小于15岁的患者中有25%出现了心脏毒性反应）。在儿科患者中，远期心脏毒性尤为明显。尽管数据可能存在一定偏差，有研究提示远期心脏毒性在接受阿霉素治疗的儿童恶性肿瘤存活者中的发生率可以高达71%8,9。但是由于个体易感性的差异，准确预测哪一个患者会出现心脏毒性反应，或者当累积剂量达到多少时会出现心脏毒性反应的可能性很小。此外，除非出现临床明显的迟发性心脏毒性反应，肿瘤科医生也很难决定如何延长

7、高危患者的随访时间。阿霉素相关的CHF发生率被证明也和给药方案有关。每周一次给药具有比每3周一次给药更低的发生率10。因此，为减轻心脏毒性，多种不同的阿霉素给药方案被广泛研究。每周给药一次11和持续滴注12可以明显降低心脏毒性发生率，这提示药物的血浆峰浓度存在潜在的致病作用。减低心脏毒性的其它方法包括使用蒽环类类似物13，如脂质体包裹的阿霉素14。但是，目前临床实践中最广泛采用的方法是在给药达到预先设定的累积剂量时（通常为阿霉素450-550 mg/m2，表阿霉素900-1000 mg/m2）中止治疗15。但是，这种早期治疗中断无法顾及心脏毒性的个体易感性，并会影响到治疗效果。同时，如果肿瘤复

8、发，后续的化疗方案选择也会受到限制2,16。尽管存在其它一些理论，但蒽环类药物导致的心脏毒性最可能的生化机理为形成细胞内蒽环类药物-铁螯合物，催化产生具有极度活性的羟基自由基17-20。这些自由基与细胞膜脂质反应，从而引起肌细胞的氧化损伤21。心肌不具备有效的自由基清除系统，因此其抗氧化水平难以阻挡自由基的攻击22,23。右雷佐生是一种二酮哌嗪化合物，可以水解形成类似EDTA的螯合剂。在细胞内，右雷佐生水解成开放环形式，与铁离子结合从而减少蒽环类药物-铁离子复合物及自由基的生成24,25。右雷佐生起初是一种抗肿瘤药26，随后在多种动物模型中发现其抗肿瘤活性很低，但对蒽环类药物导致的临床及形态学

9、心脏损害却具有很好的保护作用27。在一些乳腺癌细胞系中，右雷佐生与蒽环类药物的相互作用研究没有阳性发现28。临床研究表明，在剂量为10:1的比例时，右雷佐生对于接受阿霉素或表阿霉素治疗患者的无进展生存期及总生存期没有影响15,29-31；只有一项研究数据表明，使用右雷佐生患者的化疗反应率降低32，其余大多数研究并未发现差异15,30-32。缺乏相互作用并不令人惊奇，右雷佐生的心脏保护机理（清除自由基）与蒽环类药物（拓扑异构酶II抑制剂）的细胞毒作用无关28。一些临床试验证实了在接受阿霉素29,30,32-34、表阿霉素15,31或是阿霉素联合紫杉醇35化疗的患者中，右雷佐生具有心脏保护作用。在

10、这些研究中，CHF的发生率与蒽环类药物的累积剂量和随访时间有关。在给予右雷佐生组的发生率为1%到7%，在未给予右雷佐生组的发生率为8%-24%（差异全部具有统计学显著性）。在给予右雷佐生组，偶见中性粒细胞减少症和血小板减少症。但是，骨髓抑制通常只发生在使用超过推荐剂量药物的患者36。由于越来越多的证据表明右雷佐生对于接受蒽环类药物的患者具有心脏保护作用，本中心即意大利亚士帝Ospedale Cardinal Massaia (前身为Ospedale Civile)自上世纪90年代早期就已开始广泛使用右雷佐生33,34。在此，我们将本中心长达10年的女性乳腺癌患者资料进行了回顾性数据分析，以评估

11、共同使用右雷佐生对蒽环类药物介导的症状性CHF是否存在保护作用。方法患者选择自1993年1月至2003年10月，在本中心接受右雷佐生和以蒽环类为主联合化疗的早期或进展期女性乳腺癌患者入选本组。具体入选标准为：组织学证实为早期或转移性乳腺癌；女性；无严重伴发疾病或精神疾病；预期寿命（在转移性病例组）1年以上；无CHF病史、近期（1年以内）心肌梗塞病史或症状性心脏瓣膜病。分析所用数据由本医院数据库中的病案信息获得。数据库软件（1999 OK-DHTM由意大利亚士帝DATA SHOP公司提供）专门为本中心开发和设计，自1993年1月1日起开始应用。在这个系统内，数据在门诊和/或化疗疗程中收集输入，此

12、后不能修改。我们严格以数据库中的标准化疗方案为依据制定每一个化疗疗程的药物处方。治疗全部患者接受了1000 mg/m2的右雷佐生治疗，将其稀释在500ml乳酸林格液中，在使用蒽环类药物之前30分钟给药，15分钟内静脉滴注完毕。化疗疗程的数量取决于化疗方案及治疗设置（辅助化疗与姑息化疗）。除非发生了明显的毒性反应，接受阿霉素或表阿霉素辅助化疗的患者应进行4-6个化疗疗程的治疗。在已有肿瘤远处转移的患者中，治疗应持续6个月，除非在内科医生的建议下中止，或因病情进展及无法耐受的毒性反应而中止。临床评估我们记录了患者的病史，进行了体格检查，并对其体力状态做了评估。在开始化疗前，所有患者进行了血液学检查

13、（血红蛋白、全血细胞计数、绝对中性粒细胞计数和血小板计数）和血生化检查（肌酐、葡萄糖、胆红素、AST、ALT、乳酸脱氢酶LDH及碱性磷酸酶）。在每个化疗疗程前进行血液学参数、血生化及毒性检查。另外在每次门诊访视时，进行实验室检查（血常规、葡萄糖、肌酐、ALT、AST、电解质、LDH、碱性磷酸酶），并对结果予以回顾。本中心就诊的患者中，无疾病证据的患者（进行辅助化疗组）在最初2年每3个月门诊复查1次，此后3年中每6个月复查1次，再以后每年复查1次，直到手术后10年（如未到10年患者死亡，则至死亡时为止）。对于病情进展的患者，由内科医生依据病情和临床情况负责定期监测。心脏评估所有患者在开始化疗前进

14、行了ECG评估。治疗期间和每次化疗结束后的随访访视过程中，由肿瘤科医生监测CHF的症状和体征。如果出现了运动性呼吸困难或胸痛等提示心脏毒性反应的症状或体征，由一名心内科专家再次进行ECG评估。心内科医生只被要求对临床CHF症状做出评估，通常并不知道患者是否接受了右雷佐生治疗。因为超声心动图或其他一些心功能试验（如MUGA扫描）并非常规临床检查项目，在本组病例随访中未做要求；但当临床表现需要时，我们对患者进行了上述检查。此外，我们更加关注对CHF发生率的评估，以及可能影响患者日常生活的症状性心律失常。而对于没有临床体征的心功能不全患者，监测无症状的左室射血分数（LVEF）有无降低并不是本研究的重

15、点。结果我们按照合格标准确认共有318例女性患者入选本研究组。患者中位年龄为59岁（30-77岁）。人口学和肿瘤相关特征见表1【37】。入选患者中大多数（n=302；95.0%）为肿瘤早期患者，只有16例女性为远处转移患者，其预期寿命较长（1年）。大多数患者只接受了辅助化疗（n=285；89.6%），16例患者接受了进展期化疗（姑息性），其余17例患者在疾病不同时期分别接受了辅助及姑息性化疗。表2列出了化疗方案。最常用的方案为阿霉素加环磷酰胺（40.6%的患者），其次为氟尿嘧啶、表阿霉素加环磷酰胺（30.5%）。如表3所示，大多数接受阿霉素治疗的患者（87.4%），其累积剂量为200-400m

16、g/m2，大多数接受表阿霉素治疗的患者（85.3%），其累积剂量为401-600mg/m2。表1 在本研究中心在诊断接受基于蒽环霉素化疗及阿霉素治疗的乳腺癌女性患者时所选的人口学及临床特征（n=318）特征患者数目(%)年龄(岁)300 (0)314012(3.8)415048(14.6)5160cave n. 洞穴；地窖92(28.8)6170106(33.6)7060(19.2)根据美国TNM癌症联合委员分期37的肿瘤分类T193(29.3)T2142(44.6)T321(6.6)T441(12.9)TXa5(1.6)NA16(5.0)N0102(32.0)N1149(46.9)N238(

17、12.0)N34(1.2)NXa11(3.5)NA14(4.4)M0243(76.4)M111(3.5)MXa50(15.7)NA14(4.4)ER 状态ER-阳性169(53.1)ER-阴性112(35.2)NA37(11.7)绝经期状态绝经前期129(40.6)绝经后180(56.6)NA9(2.8)a 不可评估ER=雌激素受体；NA=不适用表2 1993年1月至2003年10月期间，在我们的研究中心给予早期或进展期乳腺癌女性患者右雷佐生相关的化疗 (n=318）方案（给药剂量）和疗程中位数患者人数(%)阿霉素 (60 mg/m2) + 环磷酰胺(600 mg/m2) 4疗程129(40.

18、6)阿霉素(75 mg/m2) 6 疗程 14(4.4)阿霉素(50 mg/m2) +紫杉醇(175 mg/m2) 6疗程 57(18.0)氟二氧嘧啶 (500 mg/m2) + 阿霉素 (50 mg/m2) +环磷酰胺(500 mg/m2) 6疗程 2(0.6)氟二氧嘧啶(600 mg/m2) +表阿霉素 (75 mg/m2) +环磷酰胺(500 mg/m2) 6疗程97(30.5)表阿霉素每周给药(25 mg/m2) 中位数20周3(0.9)多种方案a16(5.0)a 未指定表3来自我们数库的所有患者的累积蒽环霉素剂量阿霉素 mg/m2 (n=207)患者数量(%)表阿霉素mg/m2(n=

19、102)患者数量(%)20020(9.6)2006(5.9)200-400181(87.4) 200-4005(4.9)401-6005(2.4) 401-60087(85.3)6001(0.6)6004(3.9)a 此表不包括接受第一次基于阿霉素治疗方案的辅助治疗，随后基于阿霉素治疗9例患者心脏学结果我们对所有318例患者进行了心脏毒性的评估。全部患者的中位随访时间为35个月（8-59个月），在出现临床CHF患者组中，中位随访时间为52个月（24-78个月）。在10年随访期的最后一次门诊统计中，有19例患者（5.97%）定期服用利尿药，但没有患者使用洋地黄类及抗心律失常药。在没有使用利尿药的

20、患者中，没有观察到CHF的症状和体征。上述19例患者均请求心内科进行了会诊，在心内科医生的建议下做了进一步的检查。经会诊，14例患者属于临床代偿期，给予利尿药治疗高血压或继发于使用皮质激素的液体潴留；这些患者之后没有再被诊断为CHF。其余5例患者（患者总数的1.57%）具有CHF的症状或体征，进一步检查发现其中3例患者按照纽约心脏协会（NYHA）分级为I度心衰，其余2名患者为II度心衰。2例患者在开始辅助化疗1年内发展为CHF，其余3名患者分别在开始辅助化疗后1年、3年和5年后发展为CHF。所有接受利尿药治疗的非代偿CHF患者的蒽环类药物累积剂量见表4。与全部患者的统计结果（表3）相比，蒽环类

21、药物的累积剂量无显著性差异。这5例发展为CHF患者的人口学和临床特征列于表4。其它的心脏病危险因素有：1例患者患有高血压病，另1例患者患有肥胖症。其余3例患者无其他心脏病危险因素。无患者死于CHF，且所有病例经单纯的医学治疗足以使症状得到控制。2例CHF患者死于肿瘤恶化，其余3例患者在2003年10月最后一次随访评估时仍然存活，且达到了临床代偿（分别为诊断心衰后2个月，36个月和60个月）。表4 接受基于右雷佐生+蒽环霉素化疗时发生充血性心力衰竭患者的人口学及临床特征。所有接受辅助化疗的患者患者CHF危险因素化疗治疗CHF 疾病特征生命体征a死亡原因初次接受蒽环霉素治疗的年龄（岁）同时发病率主

22、要蒽环霉素药物总疗程数蒽环霉素及累积剂量(mg/m2)CHF发生时间(mo)bNYHA 分级161肥胖A-TAX4DOX 20012死亡疾病进展263无FEC4EPI 2404死亡疾病进展365无A-TAX6DOX 30060存活NA467无AC2DOX 1202存活NA566高血压AC4DOX 24036存活NAa 2003年10月记录的生命体征；b 自初次接受蒽环霉素药物治疗方案开始的时间AC=阿霉素+环磷酰胺；A-TAX=阿霉素+紫杉醇；DOX=阿霉素；EPI=表阿霉素；;FEC=氟二氧嘧啶+表阿霉素+环磷酰胺 NA=不适用；NYHA=纽约心脏协会安全性在本组患者中，未发现与右雷佐生治疗

23、相关的严重不良事件。本研究未收集WHO 1级和2级骨髓毒性的相关数据。讨论尽管蒽环类药物相关的心脏毒性已经被明确认定，但由于其高度有效性，在成人及儿童实体肿瘤和恶性血液病的治疗中仍被广泛使用。由于蒽环类药物的推广及恶性肿瘤患者生存期的显著延长，该类药物的使用越来越广泛。因此，其相关的心脏毒性在将来会显得尤为重要。蒽环类药物不再是像过去一样仅用于有远处转移的肿瘤患者，而是越来越多的用于预期寿命较长患者的辅助化疗。同时，蒽环类药物现在被用于与新化疗药（如紫杉烷类）合用，或者作为生物制剂（如曲妥单抗）的序贯用药，而这些药物本身即具有心脏毒性。虽然临床心脏毒性与蒽环类药物的累积剂量高度相关，但目前研究

24、表明，亚临床心肌损害可以从初次给药开始。高剂量阿霉素（400-450 mg/m2）会在很大一部分患者中（41%）引起临床CHF32；在更高的累积剂量下，出现心脏毒性的比例会更高（剂量为700 mg/m2时为48%）2。但是，一项近期的回顾性分析认为，即便给予低剂量阿霉素（400 mg/m2），也会有5%的患者出现CHF，且这一比例随着随访时间延长可能会更高2。还有证据表明，尽管不是很常见，在阿霉素累积剂量300 mg/m2时也会出现临床心脏损害2。也有单剂量给予阿霉素50 mg/m2出现CHF的报告10。在接受化疗的多种实体肿瘤患者中，右雷佐生被证实可以降低蒽环类药物介导的心脏毒性，这使得患者

25、可以安全的接受更高累积剂量的化疗2。一些随机试验表明，右雷佐生不影响蒽环类药物的抗肿瘤效果15,30-32。右雷佐生的毒性主要为血液学毒性，其在按推荐剂量使用时轻微且无临床相关性31,32。右雷佐生在将来可能被广泛应用为心脏保护药物，其中一些领域的研究正在进行，如应用于不同患者群体（如老年或儿童患者），应用于不同肿瘤类型，或者与非蒽环类药物合用。但是，右雷佐生理想的给药方案尚待建立。蒽环类药物在单剂量给药后，一般可能需要几天的时间才引起心脏损害，可右雷佐生目前是在蒽环类药物给药前的30分钟，经15分钟的静脉滴注单次给药，其半衰期相对较短（140分钟）38。一项可行性研究证明了持续滴注右雷佐生长

26、达96小时的可能性36。目前还需要其他研究来进一步证实这是否可以增强其心脏保护作用。我们的回顾性分析发现，在接受以蒽环类药物为主化疗且主要为辅助化疗的乳腺癌患者中，如果配合使用右雷佐生，临床CHF的发生率为1.57%。相似的结果见于其他几项有关右雷佐生的研究，其CHF的发生率为1.4%到7.3%，取决于蒽环类药物的累积剂量39。这一发生率远低于未使用右雷佐生的患者组33。虽然我们没有客观的测量本组患者的LVEF，但出现临床CHF的患者2%，这提示蒽环类药物导致的心肌病发生率很低。此外，由于某些患者可能由于其他独立因素导致CHF，我们推测由蒽环类药物介导的心衰发生率可能更低。值得注意的是，这一结

27、果是建立在单中心患者数据基础上的回顾性研究，所有患者的治疗和监测均按照临床常规进行，没有混淆变量的对照。因此，不能由此认定合用右雷佐生有利于蒽环类药物的治疗。但是，这些数据由单中心获得并记录于计算机病例管理系统，这使其具有高度稳定性和可靠性。这一研究对低CHF发生率提供了数据支持。而且，我们注意到5例检出CHF患者的中位随访期（52个月）长于全部患者的中位随访期（35个月）。这有力的支持了这一假设，即接受蒽环类药物治疗患者的心脏损害可能比预期出现损害的时间更晚发生。缺少化疗过程中和化疗后的专业仪器诊断数据是本研究的另一缺陷。但是，这些诊断试验在临床试验以外不是常规进行。而且，目前对于蒽环类药物

28、介导的心脏毒性反应的最佳定义和其理想监测手段尚未取得共识。因此，本研究提供的初步临床评估在日常实践中具有可接受性和可行性。结论对于肿瘤科医生来讲，蒽环类药物的心脏毒性越来越重要。但是，其真实的发生率可能被低估；右雷佐生可能尚未被作为一种心脏保护药物充分使用。尽管仍然需要数据在全部类型肿瘤和不同治疗方案下进一步检验右雷佐生的效果，现有的数据已然提示了在更广泛领域使用右雷佐生的可能性。据我们所知，目前尚无使用蒽环类药物为主进行辅助化疗，并配合使用右雷佐生的相关文献。我们认为在本研究的基础上，有必要进行有关右雷佐生在辅助化疗中远期效果的随机对照临床试验。致谢Wolters Kluwer 健康医学交流协会为本文提供了编辑支持。本文作者没有与本研究相关内容的利益冲突。参考文献