非输血依赖型地中海贫血诊断与治疗中国专家共识完整版.docx

1、非输血依赖型地中海贫血诊断与治疗中国专家共识完整版非输血依赖型地中海芸血诊断与治疗中国专家共识（完整版）地中海贫血（地贫）是由于珠蛋白基因突变或者缺失导致的珠蛋白链 合成减少或完全缺失所引起的遗传性慢性溶血性疾病。广泛流行于地中海 盆地、中东、非洲热带和亚热带地区、亚洲次大陆和东南亚。我国广西、 广东、海南、湖南、江西、云南等南方地区是地贫高发区。依据临床表现，地贫分为重型地贫和非输血依赖型地贫（NTDT ）。NTDT是指一组不需要输血或者仅在感染、手术、妊娠、生长发育迟缓等 特殊情况下需要输血的地贫类型，包括不需要输血的地贫（*地贫携带者、 轻型P-地贫、HbC/p-地贫）、偶尔需要输血的地

2、贫（缺失型HbH病、轻 度异常血红蛋白E/p-地贫）、需要间歇性输血的地贫（非缺失型HbH病、 中间型A地贫、中度异常血红蛋白E/p-地贫）。近十年来，对NTDT的分 子和病理生理学机制的认识不断提高，但由于NTDT基因变异种类繁多， 临床症状异质性较大，且随着病程的推移可出现严重并发症，因此临床管 理难度大，我国至今没有诊治指南。学组参考地贫国际联合会（Thalassemia International Federation, TIF ）指南和近年文献并结合 我国临床实践体会，就NTDT诊断及治疗进行讨论并形成此共识。.NTDT诊断（一）临床表现患者出生时无症状，多在23岁后发病，随着年龄增

3、长逐渐加重，主 要表现为轻至中度的慢性贫血，HGB大多在70-100 g/L,合并感染、妊 娠或服氧化剂类药物时可因溶血导致贫血加重。大部分患者无典型的地贫 外貌、生长发育正常或稍迟缓，可有肝脾肿大；部分患者存在继发性铁过 载、高凝状态,易出现血栓、肺动脉高压等并发症；少部分患者可出现下 肢溃疡、严重髓外造血致组织器官压迫等罕见并发症。大部分患者可长期 存活。（二）实验室检查1血液学改变：呈小细胞低色素性贫血红细胞平均体积（MCV ）、红细胞平均血红蛋 白含量（MCH ）、红细胞平均血红蛋白浓度（MCHC）轻度或明显降低, 网织红细胞计数正常或增高,白细胞计数多正常，血小板计数常增高，脾 功能

4、亢进时白细胞、血小板计数减少。2骨髓象：呈增生性贫血骨髓象，红系增生显著，以中、晚幼红细胞为主,成熟 红细胞改变与外周血相同。3血红蛋白分析：HbH病患者可检测到HbH区带,HbH占5%40% , HbA2及HbF 多正常，也可出现少量Hb Barts （出生时Hb Barts可达15%以上）； 对HbH病患者进行肽链分析可提示连阳性。P-地贫患者HbA减少而 HbF、HbA2增多，HbF占3.5%50% , HbA2多大于4% ;异常血红蛋 白E/p-地贫患者除HbF、HbA2增多外，可出现HbE。4基因诊断：有条件的医院应进行基因诊断,可采用限制性内切酶片段长度多态性 （RFLP ）连锁分

5、析、PCR-限制酶切法、PCR-ASO点杂交、反向点杂交 （RDB ）和DNA测序等方法检测地贫基因缺陷的类型和位点。5家系调查：患者父母的外周血常规可呈小细胞低色素性贫血，血红蛋白电泳呈 HbA2、HbF含量升高或肽链分析示磔阳性；基因诊断证实父母双方或一 方为地贫基因杂合子。（三）除外重型地贫临床上根据是否需要依赖定期输血才能维持生命来界定重型地贫和 NTDK重型地贫患者出生后36个月开始发病，不输血时HGB5 mg Fe/g干重或SFn800 pg/L 应给予进行祛铁治疗；若LIC3 mg Fe/g干重或SF7 mg Fe/g干重或 SF维持1 500-2 000 pg/L并较基线水平下

6、降500x109/L时应给予阿司匹林、双 嚅达莫等抗凝药物,必要时给予轻基腺降血小板治疗。对于中间型P-地贫、HbE/卩-地贫患者临床上可通过药物刺激或重新激 活冶珠蛋白基因表达，增加HbF合成，改善妁非*珠蛋白链失衡，减轻 贫血。临床应用最多的是轻基腺,起始剂量为10 mg kg-1-d-1，每8周 按35mg kg-1d-1的剂量调整，常用剂量为20-30 mg kg-1d-1，治 疗过程中可辅助补充叶酸、维生素B12等造血原料。轻基腺治疗有效的患 者在用药36个月后HGB可提升10 g/L以上；疗效欠佳的患者应停用 轻基腺2。轻基腺使用过程中应监测血常规及肝肾功能，前3个月内每2 周复查

7、1次，随后每月复查1次，注意有无胃肠道反应、白细胞减少、粒 细胞缺乏等不良反应。孕妇、肝肾功能不全者不宜使用轻基腺。（五）并发症的治疗NTDT患者最常见并发症有骨质疏松症、髓外造血灶、性腺功能减退 和胆石症，其次是血栓形成、肺动脉高压、肝功能异常、下肢溃疡、甲状 腺功能低下、心脏疾病和糖尿病等。1髓外造血灶:髓外造血灶多见于肝脏、胸腺、淋巴结和椎管旁，还见于肾脏、肾上 腺、胸膜和腹膜后组织等。椎管髓外造血灶可引起脊髓压迫症状。输血可 减少髓外造血灶的形成，轻基腺、理疗、放射疗法和椎板切除术可以缓解 脊髓压迫症状。由于髓外造血灶是弥漫性的,手术摘除后很可能再发,手 术治疗不一定是理想的治疗方案。

8、治疗方案应该是个体化的，应根据患者 的临床症状特点、严重程度决定整体治疗方案。2血栓形成：NTDT患者易并发血栓形成的高危因素2:中间型P-地贫；切脾； 妊娠；PLT500x109/L ;外周血有核红细胞300x106/L ;从 未输血或偶尔输血；继发性铁过载；有肺动脉高压病史或存在血栓形 成的其他高危因素；有血栓家族史。对于高危人群应按照防治血栓的国 际指南进行积极预防,已发生血栓的患者也应按照相关指南积极治疗防止 二次栓塞形成。对于脾切除术后PLT500x109/L的患者应给予阿司匹林、 双嚅达莫等预防血栓形成。3肺动脉高压：NTDT患者肺动脉高压的发病机制至今未十分明确，可能与慢性贫血、

9、 低氧、铁过载、血管收缩、血液高凝状态、局部血栓形成、血栓素和内皮 素増加有关5。目前肺动脉高压的治疗仍存在争议，早期输血和祛铁治疗 可以纠正血液高凝状态而减少肺动脉高压的发生，轻基腺可以减少脾切除 术后的血小板增多症而减少肺动脉高压的发生。目前有效治疗方法有利尿 剂、抗凝剂、输氧、地高辛治疗心律失常或心室扩张等。4内分泌和骨骼疾病：慢性溶血、继发性铁过载可引起脾脏、肾脏及垂体等脏器损害，导致 内分泌及骨骼疾病。常见内分泌和骨骼并发症有青春期延迟、性腺功能减 退、糖尿病、甲状腺功能减退、骨骼畸形、骨质疏松等。早期诊断和治疗 内分泌及骨骼并发症对预防后期的并发症，确保正常发育及成功生育有非 常重

10、要的作用。TIF建议0岁的NTAT患者应进行生长发育、性腺机能、 甲状腺功能、甲状旁腺功能、肾上腺功能、糖尿病等相关指标评估2。NTDT患者的骨密度普遍减低,轻微损伤即可导致骨折，如骨折经常 发生,则提示需要输血治疗。NTDT患者因25-轻基维生素D缺乏可引起 骨和关节疼痛,为了提高骨钙的水平，可以预防性补充维生素D和钙，注 意严密监测患者的尿钙排泄情况。5下肢瀋疡：下肢溃疡可能与红细胞的流变学异常、静脉血液瘀滞、HbF增高有关。 下肢溃疡通常疼痛剧烈，较难愈合，容易复发，即使输血也只能暂时缓解 症状。治疗的措施包括：加压包扎、皮瓣移植术、输血、轻基腺、粒细胞 集落刺激因子、血小板生长因子、氧

11、疗等。白天抬高腿部超过心脏水平1 2 h,夜间加高床尾促进血液回流，有助于缓解症状。6胆道结石：NTDT患者由于无效红细胞生成和慢性溶血作用，较重型地贫患者更 容易发生胆道结石。脾切除术时应常规检查胆囊情况,如果有胆石症可以 在进行脾切除术的同时行胆囊切除术。预防的措施包括积极祛铁治疗，定 期B超检查肝胆情况、甲胎蛋白水平检测等。7妊娠期间并发症：NTDT患者的生育功能大多正常,但发生流产、早产、胎儿宫内生长 迟缓、血栓栓塞风险较高。由于妊娠会加重患者贫血，为了避免由于缺氧 引起胎儿宫内生长迟缓、胎儿宫内死亡及早产，建议妊娠期间应维持 HGB100 g/L ,必要时可予输血治疗6。对于既往有习

12、惯性流产病史或 存在血栓形成高危因素的NTDT患者，在妊娠期间应考虑使用低分子肝素 钠行预防性治疗；已行脾切除术的患者应给予阿司匹林抗凝治疗2。NTDT患者孕前应行心脏彩超、心电图、铁代谢、内分泌及病毒学等检查; 妊娠过程中应监测心脏、肝脏及甲状腺功能。脾脏肿大会妨碍受孕子宫増 大，并可能会伴有脾功能亢进，因此妊娠期间或者分娩后可考虑切脾治疗。8心脏并发症:NTDT患者长期贫血导致心脏负荷增加，心脏铁过载造成心肌细胞和 心脏组织的缺血坏死或纤维化,可出现心脏并发症。大部分患者会出现呼 吸困难、容易疲劳、心悸、胸痛、运动耐量减低等临床症状，甚至阵发性 呼吸困难、端坐呼吸等心衰表现。早期输血和祛铁治疗有助于预防心脏并 发症，定期心电图、超声心动图、多晋勒、MRI检查心脏功能及心脏铁过 载情况对预防心脏并发症有重要作用。因长期贫血致心脏并发症患者应给 予积极输血改善贫血；对于出现心脏铁过载患者,应予强化祛铁治疗；血 管紧张素转化酶抑制剂能提高无症状或者症状患者心脏舒缩功能；其他的 治疗药物还包括利尿剂、地高辛、抗心律失常药物等。三、结语本专家共识综合我国临床实践体会并参照TIF指南而形成，但对于 NTDT我国目前仍缺乏前瞻性硏究以评估其输血、祛铁及其他治疗的经验, 仍需不断硏究,不断提高我国的NTDT诊治水平。