滴眼液生产工艺规程.docx

1、滴眼液生产工艺规程 中 试 工 艺 规 程品名：xxxx滴眼液规格：5ml：5mg剂型：滴眼剂起草人： 制定日期： 研发审核人： 审核日期： 生产审核人：审核日期：批准人：批准日期： 文件编号：生效日期： xxxx制药有限公司1、目的xxxx滴眼液生产工艺规程是按照xxxx滴眼液注册质量标准和企业生产条件而制定的，工艺规程规定了xxxx滴眼液生产的工艺参数，技术要求，原辅材料、包装材料、中间产品和成品的质量标准，关键控制点及监控，物料平衡计算及监控等。2. 适用范围本工艺规程适用于xxxx滴眼液的生产及质量检查，是生产操作、工艺管理、技术检查、质量控制的依据。3、产品概述xxxx为天然高分子化

2、合物，是构成组织基质的重要成分，具有较好的黏弹性，对角膜具有保护作用；与纤黏连接蛋白结合，促进角膜上皮细胞的连接和伸延，加快角膜创伤愈合。此外，xxxx分子具有强亲水能力和润滑作用，可稳定泪膜、防止角结膜干燥和减轻眼组织摩擦，缓解干眼症的不适症状。xxxx滴眼液（Sodium Hyaluronate Eye Drops）用于干燥综合症、史蒂文斯-约翰逊综合症，干眼症等内因性疾患及各种外因性疾患（如手术，药物性，外伤，佩戴隐形眼镜等）所致的角结膜上皮损伤。尤其适用于干燥综合症和史蒂文斯-约翰逊综合症需长期用药的患者。1.1 产品名称：xxxx滴眼液汉语拼音：英文名称： Eye Drops1.2

3、剂型：滴眼剂1.4 规格：5ml：5mg 1.5 本品主要成分：xxxx1.6 化学结构： 1.7 性状：本品为无色澄明的黏稠液体。1.8 适应症：用于干燥综合症、史蒂文斯-约翰逊综合症，干眼症等内因性疾患及各种外因性疾患（如手术，药物性，外伤，佩戴隐形眼镜等）所致的角结膜上皮损伤。1.9 用法用量：一般1次1滴，一日滴眼56次，可根据症状适当增减。禁忌：对本品任何成分过敏者禁用。 注意事项：仅限滴眼使用。滴眼时，应注意药瓶前段不要直接接触眼睛，滴眼后应盖紧瓶盖，佩戴软性隐形眼镜时不应使用本品。 1.10 有效期：暂定24个月1.11 贮藏：密闭，室温（1-30）保存 2、处方和处方依据2.1

4、 处方 原辅料名称处方理论用量（200支）g处方理论用量（2万支）g处方理论用量（6万支）g备注xxxx1100 300xxxx和葡萄糖酸氯己定分别按实际含量折算后投料氯化钠6.06001800氯化钾1.5150450依地酸二钠0.11030氨基己酸1100300硼酸2200600硼砂0.11030葡萄糖酸氯己定0.0252.57.5加注射用水至1000ml100L300L2.2处方解析原辅料名称处方中作用xxxx活性成分氯化钠渗透压调节剂氯化钾渗透压调节剂依地酸二钠金属离子络合剂氨基己酸缓冲剂硼 酸pH值调节剂硼 砂pH值调节剂葡萄糖酸氯己定防腐剂注射用水溶剂2.3处方依据：本处方依据申报资

5、料研究制定。2.4生产批量：2万支、6万支3.生产工艺操作要求和技术参数 3.1 工艺流程图： 3.2 工艺过程和工艺参数 本工艺流程共包括8个主要步骤，各个步骤的主要操作叙述如下。3.2.1生产准备（1）各工序接到本批批生产指令，确认xxxx滴眼液的岗位标准操作规程、记录、质量标准及相应配套的文件齐全。（2）所领的原料，辅料，包装材料与xxxx滴眼液批生产指令相符，检查物料的外包装完好无损、无污染。且均有合格证。（3）生产现场的卫生、清场、设备、容器具、计量器具等清洁、完好其状态标志符合要求，并确认无上次遗留物。（4）所用设备、工器具、管道按照各自相应的清洁消毒规程处理。3.2.2称量与配液

6、 （1）按照生产指令投料量，分别称取原辅料，并双人复核。（2）取处方量80%的新鲜注射用水置于配液罐中，开启搅拌（约3540转/min），降温至605，加入处方量的依地酸二钠、葡萄糖酸氯己定溶液，搅拌均匀，缓慢加入xxxx，恒温（605）搅拌使充分溶胀，冷却至355后为澄清透明溶液。（3）将处方量的氨基己酸、氯化钠、氯化钾、硼酸、硼砂依次加入到配液罐中，搅拌至完全溶解，冷却至室温，用0.05%的硼砂溶液或0.1%硼酸溶液调节pH值在6.57.5之间，补加注射用水至全量，搅拌约1020分钟。 3.2.3除菌过滤（1）过滤药液前，对过滤器进行起泡点试验，确认滤膜（滤芯）的孔径是否符合生产工艺、过滤

7、器是否完好；过滤完毕，再次确认过滤器的完好性。过滤药液时，岗位负责人随时观察药液色泽，应符合规定。药液过滤完毕，QA检查员检查一次。（2）药液经0.45m微孔过滤器循环过滤20分钟后，取样测定含量、pH值、渗透压合格后，精滤至可见异物检查合格，通过0.22m微孔过滤器二级过滤、将药液输送灌装岗位。3.2.4灌装与加塞（1）将已灭菌的瓶、塞、瓶盖分别经导轨送至灌装室，在百级层流保护下由灌装人员收集后送至灌装机进行灌装等后续操作。（2）确认灌装机、药液除菌过滤器、储液瓶、物料管道、灌装针头等组件均已按照相应清洁标准操作规程清洁消毒灭菌，并在灭菌有效期内。（3）按照“滴眼剂灌装机使用标准操作规程”启

8、动灌装机，调整灌装速度，灌装量不少于5.0ml/支，装量控制在5.05.2ml，加入内塞，并旋紧外盖。每30min抽取10支灌装半成品检查装量和可见异物。（4）用不锈钢接瓶盘盛装灌装后中间产品，装满后离地存放。3.2.5灯检（1）将灌装后的载药瓶整盘放在灯检台上，擦净瓶外壁，轻轻翻转待检品使其药液中存在的可见异物悬浮（注意不要使药液产生气泡），置待检品于灯检仪的遮光边缘处，在20003000lx照度下，人眼距待检品25cm的距离用目检测三次，每次20秒。逐支灯检，检出可见异物（即：粒径或长度大于5m的不溶性物质）和破损、漏液、装量不合格瓶。（2）经专职质检员检查合格签证后流转包装工序。3.2.

9、6包装 采用白色小盒包装，每盒1瓶。3.2.7入库将完成外包装的产品运到成品库，进行产品批号和数量的交接。产品最终检验结果得出后，质量部门进行产品的质量评价，经评估如果整个生产过程符合要求，产品符合质量标准的要求，则QA授权人可签发合格证和放行单。3.2.8清场生产结束后，各岗位按各自的清洁标准操作规程进行清场，经QA人员检查合格签字认可，班组长填写清洁记录，挂好状态标识后方可退场。将生产过程中产生的废料收集在一起，集中处理掉。3.2.9注意事项（1）本品中xxxx对金属离子敏感，设备、管道应经过钝化处理，生产前用EDTA溶液冲洗设备、管道，清洗后EDTA残留检查合格。（2）配液后在密闭的配液

10、罐中室温条件下贮存期限12小时。（3）包装后成品密闭保存。3.3岗位质量监控要点工序监控点监控项目监控标准监控方法监控频次配料称量物料状态标识每批物料应有合格证。物料包装上应有物料标记1次/批1次/批物料性状性状符合规定，且无异物。目视1次/班称量天平、磅秤有校验合格证，零点准确；称量执行双人复核制。复核1次/班溶解溶解情况物料溶解完全，无可见异物目视随时/批溶胀温度605目视随时/批溶胀搅拌时间3060min计时1次/批搅拌速度3540转/min目视随时/批质量可见异物应符合规定目视10支/30min渗透压比0.91.1 渗透压仪检测1次/批pH 值6.57.5pH计检测调整到合格过滤除菌过

11、滤器完整性聚醚砜滤芯，起泡点0.32MPa气泡点检测仪随时/批质量性状无色澄明的黏稠液体目视随时/批pH 值6.5-7.5pH计检测1次/批含量95.0105.0%容量法1次/批渗透压0.91.1 渗透压仪检测1次/批灌装中间体药液性状无色澄明的黏稠液体目视随时/批可见异物应符合规定目视1次/30min装量检查5.0 ml/支目视10支/30min外观加塞无泄漏、内塞压实、不易脱落抽100支检查无漏液现象1次/30min旋盖严密、到位不松动抽100支检查不得有松动1次/30min灯检灯检参数照度20003000lx目视1次/30min外观检漏应严密，不漏液目视1次/批待包装品检测全检性状无色澄

12、明的黏稠液体目视1次/批pH值6.07.5pH计检测可见异物无可见异物目视1次/批装量检查5ml/支目视1次/批分子量及分子量分布重均分子量Mw应不小于400000，分布宽度Mw/Mn应小于3.0。凝胶色谱法GCP渗透压比0.91.1渗透压仪测葡萄糖酸氯己定每1ml中含葡萄糖酸氯己定应为0.02mg0.03mg。HPLC无菌符合规定含 量含xxxx应为标示量90.0110.0%UV包装铝塑包装批号正确、完整清晰目测1次/1h贴签贴签端正、牢固目测1次/1h封箱牢固目测1次/1h外观清晰目测1次/1h3.4监控方法 3.4.1理瓶随即抽取滴眼剂瓶5支，灌装注射用水后进行灯检，应无异物。3.4.2

13、称量3.4.2.1称量：称量前，岗位负责人应检查使用的天平或磅秤是否有校验合格证、零点是否准确。称量时严格执行双人复核制。QA检查员检查称量记录，是否执行双人复核制。3.4.2.2物料状态标识：车间领料时，QA检查员在外清室检查物料合格证，无合格证的物料不得放行。称取物料前，称量负责人应检查每个物料包装上是否有物料标记单，严禁使用无标记单的物料。3.4.2.3物料性状：称量时，岗位负责人随时检查物料性状是否符合规定，有无异物，严禁使用不符合规定的物料。QA检查员每批物料抽查一次。3.4.3配制3.4.3.1投料数量：配制药液前，岗位负责人和QA检查员应复核每种物料的投料数量是否与生产指令相符。

14、3.4.3.2 pH值：药液配制完毕，取药液适量，用精密试纸或酸度计测试pH值，应符合规定。3.4.4除菌过滤3.4.4.1 过滤器：过滤药液前，通过过滤器起泡点试验，确认滤膜（滤芯）的孔径是否符合生产工艺、过滤器是否完好；过滤完毕，再次确认过滤器的完好性。3.4.4.2色泽：过滤药液时，岗位负责人随时观察药液色泽，应符合规定。药液过滤完毕，QA检查员检查一次。3.4.5灌装3.4.5.1压塞、旋盖质量：在灌装过程中，随时抽查压塞、旋盖质量，应符合规定。3.4.5.2装量：在灌装过程中，从每道灌注器各抽取一支，照最低装量检查标准操作规程检查，应符合规定。3.4.6灯检可见异物：在灯检过程中，每

15、2小时抽取已灯检的产品，照滴眼剂澄明度检查标准操作规程检查，应符合规定。4、半成品与成品质量标准 4.1工艺用水质量标准4.1.1生活饮用水质量标准 见生活饮用水质量标准，编号为：STP-ZL-130-b4.1.2纯化水质量标准见纯化水质量标准，编号为： STP-ZL-131-b4.2中间体质量标准 见xxxx滴眼液中间体质量标准，编号为：STP-ZL-109-b，见附件14.3成品质量标准见xxxx滴眼液成品质量标准，编号为：STP-ZL-069-b，见附件2。5、原辅料来源及质量标准5.1原辅料质量标准物料名称生产商批准文号质量标准xxxx（眼用原料级别）山东华熙福瑞达药业有限公司国药准字

16、H20113379YBH03882011氯化钠江苏省勤奋药业有限公司国药准字H320207182010年版CP二部氯化钾自贡鸿鹤制药有限责任公司国药准字H510212652010年版CP二部依地酸二钠湖南华日制药有限公司湘食药辅准字F200900512010年版CP二部氨基己酸江苏永安制药股份有限公司国药准字H201035502010年版CP二部硼酸自贡鸿鹤制药有限责任公司国药准字H510212682010年版CP二部硼砂广州康乔汉普药业有限公司国药准字H440226162010年版CP二部葡萄糖酸氯己定溶液锦州九泰药业有限责任公司国药准字H210219772010年版CP二部5.2包装材料质

17、量标准包装材料名称质量标准xxxx滴眼液小盒见xxxx滴眼液小盒质量标准,编号为：聚酯（PET）药用滴眼剂瓶见xxxx滴眼剂瓶质量标准,编号为：6、操作设备及操作规程6.1操作设备一览表 设备编号设备名称规格型号生产厂家生产能力YY001-01浓配罐1000L温州天富机械有限公司1000LYY002-02配液罐100L温州天富机械有限公司100LYY003-03储罐2000L温州天富机械有限公司2000LYY003-04储罐2000L温州天富机械有限公司2000LYY021-01高位储罐50L温州天富机械有限公司50LYY021-02高位储罐50L温州天富机械有限公司50LYY021-03高位

18、储罐50L温州天富机械有限公司50LYY021-04高位储罐50L温州天富机械有限公司50LYY022-01全自动理瓶机LP-100浙江新亚迪制药机械有限公司120-150瓶/分YY023-01全自动气洗机CPJ浙江新亚迪制药机械有限公司YY024-01全自动灌装加塞旋盖机YGX-A浙江新亚迪制药机械有限公司YY022-02全自动理瓶机LP/120江苏威龙灌装机械有限公司120-150瓶/分YY023-02全自动气洗机QX/12江苏威龙灌装机械有限公司YY024-02全自动灌装加塞旋盖机YG300江苏威龙灌装机械有限公司YY022-03全自动理瓶机LP-100浙江新亚迪制药机械有限公司120-

19、150瓶/分YY023-03全自动气洗机CPJ浙江新亚迪制药机械有限公司YY024-03全自动灌装加塞旋盖机YGX-A浙江新亚迪制药机械有限公司YY025-01过氧化氢灭菌柜XG2.SHQ-6.0山东新华医疗器械股份有限公司 6m3YY027-01脉动真空灭菌柜XG1.DTH-0.8山东新华医疗器械股份有限公司 0.8m3YY027-02脉动真空灭菌柜XG1.DTH-0.8山东新华医疗器械股份有限公司 0.8m3YY028-01热循环烘箱CT-C-非标常州市润邦干燥设备科技有限公司1.0m3YY019-02全自动洗涤脱水机XGQ-15FD上海鸿尔商用设备销售有限公司 15kgYY020-02全

20、自动干衣机GDZ-15E上海鸿尔商用设备销售有限公司 15kgYY019-01全自动洗涤脱水机XGQ-15FD上海鸿尔商用设备销售有限公司 15kgYY020-01全自动干衣机GZZ-15E上海鸿尔商用设备销售有限公司 15kgYY008-02喷码机43S伟迪捷（上海）喷码机有限公司YY008-03喷码机9020马肯依玛士标识科技有限公司YY008-04喷码机9020马肯依玛士标识科技有限公司YY009-01贴标机TBJ-A上海昊云包装机械设备有限公司YY009-03自动贴标机KK926A皇将（上海）包装科技有限公司120-180瓶/分YY010-01铝塑包装机DPP-260K上海江南制药机械

21、有限公司40次/ minYY010-02铝塑包装机DPP-250D上海江南制药机械有限公司40次/ minYY010-03铝塑包装机DPP-260K上海江南制药机械有限公司45次/ minYY011-01纸合印字机K-420D上海华音机械有限公司160pcs/minYY011-02纸合印字机K-420D上海华音机械有限公司160pcs/minYY013-01激光机S100+多米诺标识科技有限公司YY014-01高速自动分页机2002A合肥友高食品包装工程有限公司YY017-01全自动封箱机MH-FJ-1A杭州永创机械有限公司19米/分YY018-01全自动捆扎机MH-102A杭州永创机械有限公

22、司2.5秒/道YY029-01完整性测试仪V1.2北京钮因华信科技发展有限公司YY029-02完整性测试仪V4.0北京钮因华信科技发展有限公司YY030-01超声波清洗机kcd-1030D南昌县科昌达超声波设备厂 6.2设备的操作和维护保养的操作规程设备名称操作规程编号空调系统操作规程空调系统维护保养操作规程SOP-SB-073-cSOP-SB-075-c全自动理瓶机操作规程全自动理瓶机操作规程SOP-SB-130-aSOP-SB-132-a全自动气洗机操作规程全自动气洗机维护保养操作规程SOP-SB-114-cSOP-SB-116-c全自动灌装加塞旋盖机操作规程全自动灌装加塞旋盖机维护保养操

23、作规程SOP-SB-037-cSOP-SB-039-c纯化水系统操作规程纯化水系统维护保养操作规程SOP-SB-070-cSOP-SB-072-c过氧化氢灭菌柜操作规程过氧化氢灭菌柜维护保养操作规程SOP-SB-028-cSOP-SB-030-c铝塑包装机操作规程铝塑包装机维护保养规程SOP-SB-107-cSOP-SB-109-c自动贴标机操作规程自动贴标机维护保养规程完整性测试仪操作规程完整性测试仪维护保养规程7、安全与防护7.1技术安全电器设备定期检查，防止电线或插头等受潮、漏电；如果在生产区域内动火或架设临时用电，必须履行相应的手续，征得安全保卫部的同意后，方可进行相应的工作； 7.2

24、操作安全对操作人员进行安全培训和岗位操作技能的培训，使每个员工都了解本岗位的特点和安全注意事项；禁止将手伸入机器转动部位，禁止用手在机器搅动的情况下帮助出料。刷洗机器时，禁止将水溅到电机上，以防漏电伤人。操作时，禁止用手触摸正在运转的设备，停止运转时，注意关闭电源；设备应定期检修，注意机器的维护和保养；使用蒸汽设备前，应先检查温度控制器、压力表和疏水器等是否运转正常，否则应进行修理后方可使用；操作使用蒸汽的设施时，凡开关蒸汽阀门均要戴好手套，操作人员在设备运行过程中，应随时注意温度和压力变化情况；7.3防火安全整个生产区域严禁烟火；消防设施应定期检查；遵守工厂所有的防火制度，不得违规动火；保持

25、安全通道的畅通，保证安全门的有效性。8、物料平衡和经济指标的计算8.1原辅料消耗定额表本表依据产品生产经验和产品验证的数据得出，可根据一段时间产品的生产后，依据前期实际损耗与历史先进水平统计数据进行修正。序号名 称单位消耗率（）备注1xxxxg12氯化钠g13氯化钾g14依地酸二钠g15氨基己酸g16硼酸g17硼砂g18葡萄糖酸氯己定溶液g18.2包装材料消耗定额序号名 称单位消耗率（）备注1标签套33小盒个25外箱个18.3生产过程各个工序物料平衡的核算8.3.1. 成品率控制在95105成品率=（成品入库数 + 取样数）/ 理论产量100理论产量（支） = 配液总量 /规定灌装量 注：配液

26、总量：配液后的药液总数量。规定灌装量：标示装量增加量(0.5ml)8.3.2. 称量配制收率及计算方法 称量配制收率：98100%称量配制收率 = 实出配液量/理论药液量1008.3.3. 灌装收率及计算方法灌装收率：98100%灌装收率 = 实出产量/理论产量1008.3.4. 灯检合格品率及计算方法灯检合格品率：97100灯检合格品率 合格品数量/待灯检品数量）1008.13.5. 包装收率及计算方法包装收率：99100%包装收率 = 寄库成品量/带包装数量1008.3.6. 滴眼剂瓶利用率及计算方法滴眼剂瓶利用率：98100滴眼液瓶利用率 = 成品入库数（支）/洗瓶数（支）1008.3.

27、7. 洗瓶工序滴眼剂瓶物料平衡指标：99100滴眼剂瓶物料平衡（合格品数废品数破损数）/ 领用数1008.3.8. 配制工序药液物料平衡指标：99100药液物料平衡（合格药液量+损耗药液量+取样量）/理论配液量1008.3.9. 灌装工序物料平衡指标： 99100 物料平衡实出产量支数 /理论应灌装支数 100理论灌装数接药液量（ml）/ 规定灌装量（ml）100 8.3.10. 灯检工序物料平衡指标：99100 物料平衡（灯检合格数+灯检不合格品数+损耗数量）/灯检总数1008.3.11. 包装工序物料平衡指标：99100 物料平衡（寄库数量抽样数量+损耗数量）/接料数量 1009、附件 附件1：中间体质量标准本品为灌装前的xxxx滴眼液，含xxxx(C14H20NNaO11)n应为0.95mg/ml1.05mg/ml。【性状】 本品无色澄明的黏稠液体。【鉴别】 取本品，照含量测定项下的方法试验，溶液显紫红色。【pH值】 取本品，依法测定（中国药典2010年版二部附录