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1、流行病学知识点完整版病因与病因推断Causation and Causal Inference病因的概念Concepts of Disease Causes一、病因的定义 Definition of Disease Causes 任何一种疾病发生都有其相应的致病因素，即病因（cause of disease）。疾病的种类不同，病因的种类亦不同，如传染性疾病，其病因相对简单；而有些疾病，如慢性非传染病，其病因复杂而且绝大多数疾病的病因尚不完全明确。因此研究病因尤其是研究慢性非传染病的病因，已成为当今医学界的重要内容。也是流行病学研究的重点内容之一。因为只有了解疾病发生的原因，才有可能对其做出正确

2、的诊断，有效的预防和治疗，才有可能采取特异性的干预措施，从而有效地预防和控制疾病。第一节 病因的概念Section One Concepts of Disease CausesKoch病因假说在传染研究中起了很大作用，但随着科学的发展，发现这一学说不能解释许多其他疾病，例如肺结核病，除了肺结核感染外，其他像营养不良，过度疲劳，遗传因素等都可影响肺结核的发生，此外，一些慢性病如恶性肺癌，心血管疾病，糖尿病等更不能用Koch学说来解释，因此，目前人们对病因的认识已发展成“多病因学说”。目前关于流行病学病因的定义为那些能使人们发病概率增加的因素，就可以认为是疾病的病因, 当它们之中的一个或多个不存在

3、时，疾病频率就下降。也系指，能引起人们发病的概率增加的内外环境的因素，一般在非传染病的病因，称为危险因素（risk factors）。其中有直接病因（direct cause），有些是间接病因（indirect cause）；有的是主要病因（primary cause ），有的是辅助病因（auxiliary cause），还有人将病因分为必要病因（necessary cause）和充分病因（sufficient cause）。必要病因指缺乏某种因素即不能引起某疾病，该因素称为该病的必要病因（necessary cause），一般适应于解释传染性疾病，职业病和地方病，都有一个比较明确的必要病因，

4、而大多数的慢性非传染病尚未发现他们的必要病因。充分病因指有某种因素的存在，必然会发生某疾病，该因素称病的充分病因（sufficient cause），如结核杆菌传染只是结核发生的一个必要病因，是必不可缺少的原因而不是结核病的充分病因，因为结核杆菌感染后不一定会发生结核病，如果结核杆菌的存在，再加上营养不良，过度疲劳，年龄等因素存时，才可能发生结核病，这些因素是构成结核病的充分病因。大多数非传染疾病其充分病因不止一个，有的可能多个充分病因，因此这些疾病可能没有必要病因。吸烟既不是肺癌的必要病因，也不是肺癌的充分病因（因为有的肺癌者终身未吸过烟，有许多长年吸烟者并没有发生肺癌）。二、病因模型A G

5、eneral Model of Causation 在疾病的病因学研究中，用流行病学研究提出了一些疾病发生的模型。（一）疾病发生的三角模型Epidemiologic triangle疾病发生的三角模型，亦称流行病学三角（epidemiologic triangle），该模型由致病因素（agent），宿主（host）和环境（environment）三个要素共同组成，三个要素相当于等边三角形的三个角，三者间保持动态平衡，就不会发生变化，另两者不能产生适应性变化，这种平衡就可能被打破。就会发生疾病。（二）轮状模型 Wheel model 该模型由致病因素，宿主和环境所组成，宿主处于环境的周围之中，好

6、像一个车轮，故称轮状模型，模型的中心环（轮轴）是宿主，轮心部分为遗传内核，围绕宿主的环境可分为社会环境，生物环境和生物化学环境。该模型强调宿主与环境之间的密切关系，强调健康和疾病是宿主与环境相互作用的结果，宿主对环境而言，有适应的一面，但也有受其影响产生反作用的一面，因此，宿主，疾病因素和环境三角之间不断相互作用，处于一个动态的平衡状态，一旦环境宿主或致病因素的某一方或几方的变化强变超过了互相维持平衡的限度时，就可以导致疾病。（三）病因网模型 Web of causation 病因网模型强调疾病的发生受多种因素的影响，即疾病的多因性，这些因素相互交错，因成果，果又成因，因果相连形成病因网，靠近

7、发病因素越近的因素与疾病的联系越强，靠近发病因素越远的因素，与疾病的联系越弱。三、因果联系方式 Interaction among Causes （一）单因单果 一种因素可引起一种疾病或结局 F D F：factor，D：disease，death 这是传统的病因观，但这种联系的方式是不存在的，因为即使针对有必要的病因的传染病， 其病因也不是单一的，因为除了病原体外，还有宿主易感性、环境因素等的影响。 （二）单因多果型 D1 F D2 一种因素可以引起多种疾病或结局 D3 如： 慢性支气管炎 吸烟 肺癌 冠心病 风湿病 A型溶血性链球菌 细菌性内心膜炎 肾小球肾炎单因多果从病因的作用的多效应性

8、方面解释了病因作用的方式。（三）多因单果型 F1 F2 D 多个因素引起一种疾病， F3 可有以下几种表现方式： 1.多种因素可独立引起一种疾病或结局。 吸 烟 大气污染 肺癌 石棉粉尘2.多种因素协同作用引起一种疾病或结局（因果相连引起一果） 吸 烟 高血压 冠心病 高脂肪 机体抵抗力下降 寒冷 感冒 诱发肺结核 链霉素 营养状态下降 耳聋 多因单果从疾病发生复杂性方面解释了病因的致病作用。（四）多因多果型高脂膳食吸烟 脑血栓 肥胖 心肌梗塞 钠盐摄入过多 大肠癌缺体力劳动 疾病发生的基本条件The Conditions of Occurrence of Diseases任何疾病的发生必须具

9、备致病因子、宿主和环境三项基本要素。一、致病因子 Agent （一） 生物性致病因子 Biological agent 生物性致病因子包括致病微生物（细菌、病毒、立克次体、支原体）；寄生虫 （原虫、蠕虫、医学昆虫）；有害的动、植物（毒蛇、蝎子、河豚、毒蕈）等。鼻咽癌与EB病毒有关，原发性肝癌与乙肝病毒感染有关，结肠癌与血吸虫有关，糖尿病与病毒感染有关。（二）物理性因素致病因子 Physical agent 物理性因素包括气温（air temperature ）气压（air pressure ）、气温（air humidity ）（air moisture）气流 airflow （air cur

10、rent ）如光、声过度的紫外线照射 皮肤癌。噪声：噪声聋；振动：局部振动病；高压：高原病；低压：减压病；电离辐射：癌症及致突变作用，同位素，微波辐射率。（三）化学性致病因子 Chemical agent 化学物质有自然形成和人工生产两部分，过多过度的接触，将有害身体健康。据估计人类的癌症80%90%由环境污染所致，其中85%90%由化学因素所致。化学因素可产生急、慢性中毒或“三致”作用，尤其工业生产的“三废”和某些化学产品。在致病因子中，化学性致病因子种类最多，致病情况最复杂，是目前病因研究中的重点。二、宿主 Host主要决定宿主的特征。（一）遗传因素 Hereditary factors（

11、genetic factors） 目前认为，人类的遗传因素可以引起许多遗传性的疾病，而且遗传因素与人类疾病的关系越来越受到人们的重视。如单基因遗传病（血友病、苯丙酮尿症）；多基因遗传病（高血压、糖尿病、恶性肿瘤）等显性遗传、隐性遗传病等。（二）免疫状况 Immune state（function）人体的免疫状况对疾病的发生起很重要的作用，免疫状态好的人，抗病的能力强，相反则弱，人体的免疫功能在成年后，随着年龄的增加而下降，免疫识别能力和免疫反应能力也逐渐减弱，对疾病的抵抗力降低，这解释了为什么老年人各种疾病高发，各种慢性病，大多数肿瘤的发病率随着年龄增长而增加。（三）年龄与性别 Age and

12、 gender不同的年龄的人可能患不同的疾病，如婴幼儿易患呼吸系统的疾病；中老年人易患心脑血管疾病，糖尿病，恶性肿瘤等慢性疾病，而且随年龄的增长其患病率和死亡率在增加。不同性别的人患病有一定的差异，除了宫颈癌，卵巢癌和乳腺癌外，其他癌症如胃、肺、肝癌等，男性均高于女性；胆道系统疾病如胆囊炎、胆石症、胆道蛔虫症等女性高于男性；甲状腺肿女性高于男性，年龄与性别对疾病频率的影响，主要与暴露的机会，免疫状态和生理解剖特点不同有关。（四）民族和种族 Race and nation不同种族由于遗传、饮食、风俗习惯及居住的地区不同，某些疾病的发病率也有种族的聚集性和差异性。据调查，朝鲜人高血压发病率高于同地

13、区其他民族。日本的胃癌，脑血管病的死亡率在全世界是较高的。（五）行为 Behavior1不良的行为如吸烟、酗酒；2不良的饮食习惯如高钠盐膳食，喜食生、冷、热、硬、刺激及焦糊的食物、进食过快，暴饮暴食、蔬菜水果摄入过少。3活动过少，缺乏体育锻炼，赌博，长期看电影或电脑游戏。4不健康的性行为。5滥用药物。6不遵纪守法（法律及交通规则）。（六）心理及精神因素 Mental and psychic factors心理因素：恐惧、焦虑、苦闷、烦躁社会心理因素：人际交往，工作压力，生活挫折，自然灾害等。三、环境 environment（一）自然环境 Natural environment 包括气象因素及地

14、理因素Climatic phenomenon and geography condition factors1. 日照 sunshine 紫外线有助于维生素D的生物合成，紫外线照射不足时可使儿童佝偻病，老年的骨质疏松发病率增加。紫外线过度照射则引发皮肤损害，甚至引起皮肤癌。2气候 climate 气温、气湿、气压、气流超过一定范围将危害机体的健康、甚至导致疾病。3海拔高度 elevation 4. 地理位置 geographical location 地质环境中某些元素的缺乏可造成地方病，如碘缺乏病，地方性氟病等。（二）社会环境 Social environment见前述。病因研究方法Meth

15、ods of Causal Study 整个流行病学病因研究的过程可以分为三部分：根据研究背景构想可能的病因模型；一般而言，描述流行病学提出病因假设，分析流行病学或流行病学实验验证假设；根据病因判断标准做出综合证价。一、病因研究的推理方法（一）假设演绎法 描述流行病学研究包括临床多病例观察，生态学研究和横断面研究等，这些研究之所以称为“描述性”的，是因为它们主要陈述疾病的现象，一般不涉及疾病本质的因果关系；它们能提供病因分析的初步线索，形成病因假设。得到假设后，用分析流行病学或流行病学实验研究来检验假设。对描述和分析流行病学研究起衔接作用的逻辑方法，就是假设演绎法。假设演绎法的推理过程如下：

16、过程1：如果假设H则必定推出经验证据E。 过程2：获得经验证据E，所以反推假设H可能成立。 整个推论过程为：从假设H演绎（必须）地导出具体的证据E；用观察或实验检验这个证据，如果证据E成立，则假设H就可能成立。 例如：假设H为乙型肝炎病毒（HBV）持续感染导致原发性肝癌（PHC）；根据该假设H，加上相关背景知识等前提，演绎地推出若干具体经验证据E1（肝癌病例组的HBV感染率高于对照组），E2（HBV感染组肝癌发生率高于非感染组），E3（控制HBV感染后，人群肝癌的发生率下降）。如果多个证据E1，E2，E3成立，则假设H亦获得较高强度的归纳支持。（二）Mill准则（Mills cannon） 1

17、、求同法2、求异法 3、同异并用法4、共变法5、剩余法（一）求异法 Method of difference即从同中求异。同一类人群或生活在同一环境中的两种人群中，某病的发病率有差异，在一部分人中有某因素的存在，而在另一部分人中没有该因素，该因素则可能是某种疾病的病因。如新疆察布查尔病的流行区，锡伯族人发病率较其他民族高，流行病学调查发现，锡伯族人吃一种特殊的食物 米送乎乎（面酱），由此怀疑该食物是引起该病的原因，经证实该食物被肉毒梭菌毒素污染。后证实，销毁该食物该人群不再发生该病。（二）求同法 Method of agreement即从异中求同。在不同的情况下，病人都接触了同样的致病物质，该

18、因素便是该病的病因。例如，在某一地区发生沙门氏杆菌引起的食物中毒中发现，不同的人群 学生、教师及工人中暴露于可疑食物者发病，未暴露者不发病。又如艾滋病者中除男性同性恋者高发外，静脉吸毒者、接受血液制品者也易发生，因此可以推测，经血液的传播是该病的危险因素。（三）共变法 Method of concomitant variation如果某种因素的出现或消长状态与某种疾病的出现或消长动态一致，可以提出该因素与该病有联系的假说，这种推理的方法称共变法。例如新生儿短肢畸形的发生率与“反应停”销售的数量呈平行关系； 如地方性氟病（氟斑牙和氟骨症）随饮水中氟含量增加而增加，地方性甲状腺肿大的发病率随环境中

19、碘的缺乏而升高。（四）类推法 Method of analogy所研究的疾病的分布与病因已清楚的疾病的分布特点相似或一致时，经演绎推理，提出两种疾病的病因可能相同的假说，这就是类推法。例如，克山病的病因未知，但克山病的分布与动物的白肌病的分布一致。动物的白肌病是由于动物缺硒所致。而且，克山病的病理变化与动物白肌病的病理变化一致，由此可推测，人类的克山病与动物的白肌病的病因是相同的，即缺硒所致。同时补硒治疗，克山病得到缓解和治疗，证实了这一假设（五）排除法 Method of exclusion在可疑的致病因素中，逐一排出那些不可能的致病因素，剩下最后的一个因素则可能是疾病的可疑因素。1972年

20、上海发生桑毛虫皮炎的流行，调查组在调查诸多相关的因素中，逐一排出了工厂废气、植物花粉和纤毛、吸血、节肢动物、其他毒蛾后，最后怀疑为桑毒蛾的蚴虫桑毛虫所致，最后证实了这一假设。 用流行病学方法推断病因的基本步骤一、提出病因假设二、检验假设 To Test Hypothesis病因假设建立后，应用分析流行病学的方法，如病例对照研究和队列研究来检验假设因素与疾病之间的相关性，目的是从相应研究中进一步推论两者的因果联系，以检验病因假设。病例对照研究是比较病例组与对照组危险因素的暴露比例是否具有差异及其差异的程度；而队列研究是比较具有危险因素的暴露组与非暴露组的发病率（或死亡率）是否具有差异及其程度。三

21、、验证假设 To Verify the Hypothesis通过病例对照研究和队列研究等病因假设进行初步检验后，一般需要通过流行病学实验研究来证实病因假设，实验方法可人为地控制某些因素，它不仅能控制那些已知是重要的混杂因素，而且也能控制那些尚未被认识的混杂因素。实验流行病学又称“干预实验”在统计学上完全可比的情况下，比较暴露组（干预组）与对照组发病或死亡水平的差异，从而证实假说的真实性。实验性研究分为：（一）动物实验 Animal experiment动物分为两组，一组为实验组，给予某因素或给予高剂量；对照组不给予该因素或给低剂量，如实验组动物发病率或死亡率高于对照组，则病因的致病作用就可得到

22、证实。（二）人群干预试验 Community intervention trial 人群干预试验是通过干预，减少人群中某因素的存在，如某因素降低后，人群中某病的发病率或死亡率明显地低于对照组或干预前，也可证实病因。如禁止生产销售“反应停”，宣传“反应停”的危害，劝阻孕妇停止服用“反应停”等干预措施，使得新生儿海豹肢畸形的发生率明显下降，从而证实了反应停是新生儿海豹肢畸形的致病因素（推理方式见图2-4）。因果推断Causal Inference一、排除虚假联系和间接联系To Remove Spurious and Indirect Association of Causal（一）虚假联系 Spu

23、rious association如研究的因素与某病之间有统计学联系时，还应分析它们之间是否存在虚假联系或间接联系，必须在排除了这两者之后，才可进行病因推断。虚假联系是指本来两事件之间不存在统计学上的关联，但由于在研究过程中的存在某些错误或机遇，使得两者之间表现出统计学上的联系，也称人为联系。往往由于实验设计时，没考虑到设立对照组，对照组选择不恰当、观察指标不客观，样本代表性较差或存在其他偏倚等，造成表面上的有统计学联系。像“鸡鸣而天晓”，把现象和本质联系起来。（二）间接联系 indirect association 间接联系又称继发联系（secondary association），是指两事

24、件之间本来不存在统计学上的关联，但由于两事件的发生都与另一种因素有关，从而导致两事件间出现统计学上的联系。肺癌与冠心病是间接联系而不是因果联系，因为我们不能通过治疗肺癌而使冠心病的病情改善，反之亦然。二、判断因果联系 To Determine Causal Association 只有排除了虚假联系和间接联系，才能判断为因果联系。三、因果推断的标准Criteria of Causal Inference（一）联系的强度 Strength of association评价暴露与疾病关联强度的主要指标是相对危险度（relative risk，RR），RR=暴露组发病率（或死亡率）/非暴露组发病率或

25、死亡率； RR1，暴露组发病率比非暴露组小，表示暴露因素为保护性因素；RR1，表示暴露因素是疾病的危险因素。（二）联系的时间性 Temporality of association，Time sequence of association从时间上来说，因在前，果在后，这是因果联系的必要条件。此外，因与果之间还要有一定的“潜伏期”。由于慢性病潜伏期较长，要明确地判定它的可疑病因一定在前是有困难的，因此我们不能否认无因或结果在前。（三）联系的一致性 Consistency of association 在不同时间、不同环境下，由不同人，用不同方法进行研究，获得同样或类似的结果，称联系的一致性，也称

26、联系的可重复性。（四）联系的特异性 Specificity of association如果某病与多种因素有关，或某因素与多种疾病有关，就不能称为特异性。但是随着人们对疾病病因研究的不断深入，尤其是对慢性疾病病因的探讨，该标准的概念可能是不存在的，或是无用的。所以国内、外的研究学者主张放弃这一标准，该标准源于Henle-koch （1882年）原理的病因特异性。（五）分布的一致性 Coherence of association （distribution）疾病的时间、地区、人群的分布应与病因的分布一致，例如，传播疟疾的按蚊的地区分布，传播血吸虫的钉螺的分布与疟疾和血吸虫的地区分布是一致的。又

27、如新生儿海豹肢畸形的时间、地区、人群分布与反应停销售的时间、地区、人群分布一致，从而证明它们之间的因果联系。（六）剂量反应关系 Dose-response relationship也称生物学斜率（biologic gradient），dose-response curve当致病因素分级处理时，随着因素剂量的增大，可影响人群发病率的变化，这种关系，可制成相关图形，即形如梯形的曲线，称剂量反应曲线。进行病因研究时，如果存在这种剂量反应曲线，则因果联系的论证越高。在吸烟与肺癌关系的研究中证明，平均每日吸烟支数越多的人，发生肺癌和死于肺癌的危险性越大；相反，曾经吸烟的人群中戒烟的时间越长，死于肺癌的概

28、率越小，有力地说明吸烟与肺癌之间的剂量-反应关系。（七）实验证据 Experiment evidence of association流行病学（观察性）研究的结果如能得到实验证据的支持及证实，那么它的可靠性及论证性将大大提高，实验性证据可来自现场人群的试验，也可来自临床试验或基础医学实验。如在吸烟与肺癌关系的研究中证实，戒烟能使肺癌死亡率下降，而有人让狗吸入香烟的烟，曾成功地使狗发生肺癌，这些结果都极大地支持了吸烟与肺癌的病因假设。（八）生物学的合理性 Biological plausibility of association暴露与疾病之间的因果联系可以用现代的生物医学知识进行解释，这种联系

29、就具有生理学的合理性。如果所研究的某病的危险因素在生物学上具有可解释性，则可增加因果联系的证据，由于吸烟与肺癌的研究中证实，吸烟是肺癌的危险因素。有人进一步分析了香烟中所存在的焦油中含有B(a)P、CO等多种致癌物，因此证明吸烟致肺癌是言之有理的。满足上述的条件越多，因果联系的可能性越大，误判的可能性越小，即使不能满足，也不能否定因果关系的存在，尚需进一步研究考证。例一：幽门螺旋杆菌感染与十二指肠溃疡1、时间顺序的证据 324例幽门螺杆菌感染者，10年中有11发生十二指肠溃疡，而133例非感染者仅有0.8发生十二指肠溃疡。说明感染在前，发病在后。2、关联强度的证据 90100的该病患者存在幽门

30、螺杆菌感染，OR10；感染者11在10年中发生该病，RR10；十二指肠溃疡患者的感染密度（每平方毫米胃粘膜感染量）高于非患者；幽门螺杆菌感染率与卫生条件有关，在发展中国家较高（可达50以上），该病患病率亦较高；该病19世纪患病率达最高峰，而那时卫生条件较差，推测幽门螺杆菌感染率也较高；北澳大利亚某土著人群从未发现有幽门螺杆菌感染，也没有十二指肠溃疡发生；吸烟能增加幽门螺杆菌感染者发生该病的危险，但非感染者或已清除感染者的危险不增加；幽门螺杆菌感染无性别差异，十二指肠溃疡患病率在以前男高于女，但近些年来渐趋接近，这与女性吸烟率增加有关。3、可重复性证据： 许多研究者重复得到相同结果。4、合理性证

31、据： 幽门螺杆菌结合部位在胃窦细胞，它可随着胃窦细胞进入十二指肠，引起炎症，削弱粘膜，使其易于遭受酸的损伤。 5、终止效应的证据： 清除幽门螺杆菌可使十二指肠溃疡愈合，其效果等同于组胺受体拮抗剂；用三联抗菌治疗清除该菌后，长期溃疡复发率为零，而用组胺受体拮抗剂治疗，复发率为6080。从以上证据，可以判断幽门螺旋杆菌感染与十二指肠溃疡有因果关联。值得注意的是：某些胃溃疡患者甚至无症状健康人也发现有幽门螺旋杆菌感染，幽门螺旋杆菌感染与胃癌也有关联。这再次说明“特异性”标准是无效的。 恶性肿瘤流行病学 (Cancer Epidemiology)研究方法概述：1、经典流行病学研究以人群为对象，以描述、分析和实验流行病学方法为基本手段，描述恶性肿瘤的流行病学分布特征、寻找可疑的致癌危险因素和肿瘤病因，探索和评价人群中早期发现、预防和干预恶性肿瘤的方法，并与临床医