从比较JNC7和欧洲高血压指南看降压药物的联合使用.docx

1、从比较JNC7和欧洲高血压指南看降压药物的联合使用从比较JNC7和2003年欧洲高血压指南看降压药物的联合使用比较2003年新公布的JNC7及欧洲高血压指南(EHG),并回顾1999年公布的WHO/ISH指南,可以发现在治疗方面更加突出了联合降压用药,本文旨在更具体地介绍各类降压药物配伍的合理使用。联合降压用药不但能利用不同降压机制更好地协同降压,尽快地在短期内控制血压,还能减少不良反应,提高患者的顺应性。目前我国的复方降压制剂由于使用方便,价格低廉,疗效确切,对解决我国1.3亿高血压病人群中血压低控制率是极好的选择。但是,由于高血压治疗应进行个体化选择用药,如何组合好多种降压药物是个复杂的问

2、题,固定的组合存在一定局限性。对轻中度高血压虽然可首选一种降压药,然而,ALLHAT研究入选为1、2级高血压病人60%服用一种降压药物有效,而HOT研究入选为2、3级病人单一用药仅25%40%才能将DBP90mmHg。因此,JNC7规定:“若血压超过目标血压20/10mmHg以上,就应考虑首选两种降压药物合用”(其中目标血压,对一般高血压病人为140/90mmHg,糖尿病或慢性肾病病人为130/80mmHg)。这样,在治疗过程中高血压病人更容易达到理想正常血压水平:120/80mmHg。因此,2003年EHG详细地按临床对照干预研究的一些结果描述了各种有益的降压药物配伍。1按照EHG六角形图中

3、实线及JNC-7提示联合用药1.1两种药物有效的组合(1)以利尿剂为基础的配伍(图1A):利尿剂和受体阻滞剂;利尿剂和ACEI/ARB;CCB+利尿剂;利尿剂(排钾)+利尿剂(保钾);中枢降压药+利尿剂。(2)不含利尿剂的组合(图1B):钙拮抗剂(CCB,双氢吡啶类)+受体阻滞剂;CCB+ACEI/ARB;受体阻滞剂+受体阻滞剂;受体阻滞剂+ACEI。1.2三种药物有效组合(1)以利尿剂为基础的配伍(图2A):利尿剂+ACEI+CCB;利尿剂+CCB+受体阻滞剂;受体阻滞剂+受体阻滞剂+利尿剂;受体阻滞剂+利尿剂+ARB;利尿剂+ARB+CCB。(2)不含利尿剂的组合(图2B):受体阻滞剂+受

4、体阻滞剂+ACEI;ARB+CCB+ACEI。1.3四种药物有效的组合(1)以利尿剂为基础的配伍(图3A):利尿剂+受体阻滞剂+CCB+ARB;利尿剂+受体阻滞剂+受体阻滞剂+ACEI;利尿剂+ARB+CCB+ACEI。(2)不含利尿剂的组合(图3B):CCB+受体阻滞剂+ACEI+受体阻滞剂;上述任何三种必要时可加中枢2受体激动剂咪唑啉受体调节剂,如:可乐定、莫索尼定等或利血平。由于降压治疗个体差异很大,还必须按不同的病情选择用药,例如:对有高血压低肾素疑原发性醛固酮增多症(肾上腺增生或腺瘤)者可首选两种利尿剂联合;对高血压伴痛风,血尿酸增高者当血压难以控制时应首选不含利尿剂的配伍,不应服用

5、市面上某些复方降压制剂如:复方卡托普利、珍菊降压片等。又如:有过缺血性中风可选择ARB(ACEI)+双氢吡啶类CCB(如尼莫地平)或利尿剂;高血压合并冠心病者首选CCB+受体阻滞剂、CCB+ACEI降压等。2比较2003年EHG的六角图与JNC7及1999年WHO/ISH指南发现如下新增加配伍2.1利尿剂+CCB过去的指南从未推荐此配伍,是因为对二者联用曾有异议,其理论依据为CCB降压是通过直接扩张血管及轻度钠利尿作用,而利尿剂也有利尿排钠及轻度扩血管作用,尤其是先服双氢吡啶CCB(如:硝苯地平、氨氯地平等)再服利尿剂后,前者可掩盖后者的利尿作用。由于样本数不够并且仅停留在对某些双氢吡啶类CC

6、B的研究,证据不足。近5年来,一些研究虽然尚无成千上万的大规模试验,但是,已有不少设计良好的多中心临床试验证实对老年人纯收缩期高血压患者,如:拉西地平(lacidipine)及氢氯噻嗪(HCT)单用及合用研究,诊疗血压分别为159/82,157/84及152/82mmHg,证实合用时对SBP有明显叠加降压作用,24hABPM也明确显示,24h平均血压单用与合用为:157/82,151/82及145/79mmHg(P0.01)。尤其日间血压分别为:155/82,148/80及143/78mmHg(P0.01),心率均无明显改变。另外对93例轻中度高血压患者服用氨氯地平8周(510mg/d),其中

7、29%疗效不佳,加服DCT25mg/d,SBP/DBP从(-13.615.8)/(-11.28)mmHg降到(-15.017.9)/(-11.88.9)mmHg,证实两类药物合用可增强其降压疗效。1998年的SYS-EUR试验公布尼群地平与利尿剂合用优于单用,不但降压疗效明显并有助于减少中风的发生。此外对利尿剂与非双氢吡啶类CCB联合应用:不少多中心、双盲、随机、平行对照试验,虽然病例数仅数百例,但都证实非双氢吡啶类CCB,地尔硫与噻嗪类利尿剂降压合用优于单用。常用剂量:噻嗪类:12.5mg,6.25mg。地尔硫:60,90,120mg/d,用最大剂量比单用HCT,血压达标率为50%。单用地尔

8、硫为57%,合用为75%8。总之,在降压药联合用药方面EHG与JNC7不同,前者更贴近于临床实践,而不是只靠大规模的循证医学结果来判定适应证。利尿剂确实应视为一线基础用药,不但经济,并且对老年收缩期高血压,盐敏感者如黑人及合并冠心病,心绞痛或中风患者都应选择CCB(双氢吡啶类及非双氢吡啶类)与利尿剂合用。2.2受体阻滞剂+ACEI对受体阻滞剂的看法是EHG与JNC7不同之处,JNC7从ALLHAT试验由于服多沙唑嗪使心血管事件发生比利尿剂组增加了25%而被提前终止,从而将受体阻滞剂“开除”出一线用药行列;而EHG则不同,认为“虽然受体阻滞剂用一线的证据比其他药物少,但仍然可考虑应用,尤其是联合

9、用药时,因为大多数病人都需两种或更多的药物才能使血压达标”。在受体阻滞剂中除1受体阻滞剂外,还有兼有受体阻滞剂作用的、受体阻滞剂,如:卡维地洛、拉贝洛尔、阿罗洛尔等,还有中枢2受体激动剂和咪唑啉受体调节剂,如:可乐定、莫索尼定等,在联合用药中都起了重要作用。因此,EHG在六角形的图中仍保留受体阻滞剂的地位。新的长效1受体阻滞剂多沙唑嗪及特拉唑嗪既无短效的哌唑嗪的药物耐受性,也很少见首剂低血压反应。轻型高血压的TOME试验比较常用五大类用药证实,此类药对血脂有独特的作用,对糖脂代谢、胰岛素敏感性有有益的作用。研究发现ACEI与受体阻滞剂合用,尤其是亲脂性ACEI,如喹那普利明显比亲水性ACEI、

10、依那普利能减弱血管组织中受体的敏感性,从而提示联合服用ACEI和受体阻滞剂时扩血管有协同作用的依据。 此外,动物实验证实,SHR大鼠服多沙吡嗪可降压及使总外周阻力降低,但LVM不变,肾外周血管阻力下降。而小剂量ACEI对LVM能逆转,提示两者合用,可能对SHR心肾血管有更有益的作用。 近10余年出现了许多具有、受体阻滞作用的新型降压药,如:卡维地洛、阿罗洛尔等。目前将其归类于受体阻滞剂中,实际上是一种相对独立的类似于受体阻滞剂与受体阻滞剂联合用的药物。这两类药物合用,即使仅各用半量,比全剂量的HCT(12.525mg/d)或ACEI血压下降更显著。、受体阻滞剂对高血压病人肾交感激活状态可全面阻

11、滞,使肾血流,抑制肾小管上皮1受体使Na,K-ATP酶的活性,减少肾小管水钠重吸收,并阻断肾球旁细胞受体分泌肾素,抑制肾组织内RAS,对肾有有益作用,与ACEI合用可能有协同作用。因此,、受体阻滞剂与ACEI是更好的保护肾的组合。由于受体阻滞剂阻滞肝内及周围组织的1受体,从而能维持血糖正常,并能抑制脂蛋白酶活性对消受体阻滞后的阻断脂蛋白酶活性的升高及血脂不良反应。因此,、受体阻滞剂,中枢2受体激动剂与ACEI合用适用于高血压合并胰岛素抵抗患者或合并肾功能不良患者,对老年患者伴前列腺肥大、高血脂患者均可作为首选联合用药。 总之,就目前循证医学看对降压药物联合使用仅停留在小数量研究或大规模研究中的

12、一些亚组研究所得结果,为指导临床合理用药,尚需进一步较全面的研究。从肺癌指南的修订看晚期NSCLC的化疗新进展肺癌是目前世界上最常见的男性恶性肿瘤,占全部恶性肿瘤的16%,全部癌症死亡的28%重威胁人民群众的健康,肺癌中大部分属于非小细胞肺癌(NSCLC),而65%70%的NSCLC就诊时常已处于晚期,化疗在晚期NSCLC综合治疗中占有十分重要的地位。最近美国临床肿瘤协会(ASCO)在1997年版不可手术切除的NSCLC诊疗指南基础上,基于近5年的临床研究进展和Meta分析结果,依据循证医学原理进行了重新修订,制成2003年新版指南。由于新版指南修订时加入许多新内容,本文拟通过比较新、旧内容的

13、添删来展望晚期NSCLC治疗的进展趋势。2003年版化疗指南与1997年版比较,在治疗方面主要有三个方面变化较大:化疗药物的选择;治疗持续时间;二线治疗。另外,新版指南确立了同步放、化疗在干性b期(无恶性胸水/心包积液)病人联合治疗中的作用,以及仍认为术前诱导化疗(新辅助化疗)的作用尚存争议。化疗药物如何选择?1997年版只是指出:“对于晚期NSCLC患者(未指明期别)应选用以铂类为基础的联合化疗方案。”新版提出:“对于不能手术的期患者药物选择与1997年版相同;但对于期病人:一线化疗推荐两药方案。对于不适用铂类的患者可以用两个新药的非铂联合方案,对于老年患者或一般状况差(ECOG/Zubro

14、d评分为2)的患者可考虑用单药方案。”旧版的指南认为有转移的NSCLC运用含铂方案,是因为铂类单药对NSCLC的缓解率高,Meta分析显示含铂联合方案较其它化疗方案有更好的治疗优势。一些新药包括紫杉醇(泰素)、吉西他滨(健择)、长春瑞滨(诺维本)和依瑞替肯(CPT-11)已被证明其单药有效,且毒性比铂类小,在多个期随机试验中与顺铂、卡铂组成联合方案。大量随机期临床研究证据提示新的含铂联合方案在增加缓解率和提高生存期方面比铂类单药有效,也比第一代以顺铂为基础的联合方案有效1。但是这些新药与铂类联合的2药方案之间,无论在缓解率还是生存期均无显著差异。同时没有证据提示三药方案较两药方案疗效更好,且三

15、药方案毒性更大2。目前现有的期临床试验提示:不含铂的新药两药方案可能与含铂的两药方案在功效上差不多。一项含441例患者(期或期伴恶性胸水)的随机试验,比较不含铂方案:泰素帝+健择与含铂方案,泰素帝+顺铂(标准剂量),结果提示:两者缓解率及中位生存期无差异,分别为35%和33%,以及10个月和915个月,但前者的非血液毒性更小。但一般状况较差的期患者,可能不能耐受联合化疗,单药方案更合适(如:诺维本、泰素帝、泰素等),在期随机临床试验中较最佳支持治疗能更好的提高生存率,单药泰素帝与支持治疗相比,2年生存率分别为12%与10%,而且前者更有利于生活质量的提高。本次ASCO指南特别强调:“年龄”与“

16、一般状况”应区分开,很多研究忽视了这一点。老年人(70岁或以上)常有多种伴发疾病,对化疗的毒性更敏感。对于期高龄患者是用单药还是联合化疗,目前还存在争议。最佳的化疗持续时间应为多长?1997年版指出:“行联合化、放疗而不能手术切除的期NSCLC,化疗应行28次;对于期病人,专家小组建议化疗不应超过8次。”新版指南作了较大修改,指出:“不能手术切除而行联合化、放疗的期NSCLC,化疗应行24个周期,一线方案以铂类为基础;对于期患者,如果进行四个周期一线化疗后,疗效不佳,那么应停用原方案,专家小组认为对于期患者一线化疗推荐不多于6个周期。”化疗的最佳持续时间一直是个有争议的问题,延长化疗周期会导致

17、累积毒性增加,同时也没有证据提示会增加治疗效果。最近一项期试验中Socinski等将230例患者随机分为2组,一组接受卡铂+泰素化疗,每3周一次,共行四周期化疗;另一组用同样药物,相同剂量,每3周一次直到疾病进展,疾病进展后都给予泰素治疗,结果提示:两组患者生存率差别不大,但连续不间断化疗对于大部分病人是不能耐受的,且只会增加神经毒性3。另一项英国进行的含308名患者的研究得出类似的结果4。这说明经过34周期化疗后,大部分病人的缓解率不再提高,且对持续化疗不能耐受。长程与短程化疗在提高缓解率与生存率方面是相似的,延长化疗只会增加毒性,因此34周期化疗是合适的。专家小组认为:即使化疗对病人曾有效

18、,一线化疗也不应超过6周期。诱导化疗和巩固化疗也是否能由此带来利益?目前尚无结论,尚在继续研究中。晚期肺癌是否需要二线化疗?1997年版指出;“目前没有证据肯定或否定二线治疗对晚期NSCLC的治疗价值,它可能更适合一般状况好的病人或适合在一线化疗不间断的情况下,病情仍有进展的晚期NSCLC。”新版指出:“泰素帝被推荐作为二线治疗药物,适用于局部晚期或有转移的NSCLC患者,这些病人一般状况较好;行一线化疗时,病情在进展。表皮生长因子受体阻断剂易瑞莎(Gefitinib,Irresa)用于对含铂方案和泰素帝单药治疗均无效的局部晚期或有转移的NSCLC患者。”有2个期试验的结果提示对于一线化疗后复

19、发或不敏感的病人,泰素帝被证明对这些患者治疗有效。TAX320试验中,研究者将373名患者随机分为3组:(1)泰素帝100mg/,(2)泰素帝75mg/,(3)对照组,用诺维本或异环磷酰胺,各组患者均按一般状况和对含铂方案敏感性不同进行分层,有些患者曾接受过泰素治疗,研究者将他们均匀分布于各组内,泰素帝的缓解率在第一组为11%,第2组为7%,均明显高于对照组(1%);生存资料分析显示,泰素帝组一年生存率为32%,而对照组仅10,且前者生命质量评分更高(LCSS评分)5。另一项Shepherd等进行的含204名患者的研究,对照组是最佳支持治疗,结果也提示泰素帝在治疗上更有优势,研究同时表明100

20、mg/的剂量显示出较大的毒性,一些患者不能耐受6,7。目前,有些期试验用健择、泰素和依瑞替肯作为晚期NSCLC患者二线治疗药物,也有期试验用联合方案如:健择+泰素帝或健择+诺维本作为二线治疗药物,但以上这些都未经过期试验。易瑞莎是一种口服的上皮生长因子受体酪氨酸激酶阻断剂。它已经过2项期试验,一项是美国的试验,入组的患者都是对至少2种方案(包括含铂方案和泰素帝单药方案)不敏感或不能耐受。有140名病人随机分为2组,分别接受依瑞莎250mg/d和500mg/d,总的缓解率为10%,运用500mg/d的并没有出现更高的缓解率,常见的副反应是轻2中度腹泻和痤疮样皮疹8。日本与欧洲的研究结果与前者类似

21、,但提示250mg/d更易耐受9。部分研究提示对易瑞莎治疗敏感的是女性腺癌患者,尤其是弥漫性肺泡细胞癌患者。目前随机期临床试验研究伊瑞莎+标准化疗方案治疗初治患者,结果提示这种组合方案无特殊优势10。新版指南认为同步放、化疗在“干性”期(无恶性胸水/心包积液)的联合治疗中具有更好的疗效。从理论上讲,尽管有更大的局部毒性作用,但与放疗同步的化疗有利于提高肿瘤对射线的敏感性。有2项期临床试验提示对于期NSCLC病人,同步放、化疗与序贯放、化疗相比,在控制局部病灶和提高生存率方面均有较好疗效11,12,但毒性较大,目前尚需确定哪些患者更适合于行同步放、化疗。目前的争论是:诱导化疗或巩固化疗是否也需行

22、同步放、化疗?目前大量临床试验正在进行中。对于局部晚期NSCLC病人行诱导化疗+手术是否比单纯手术效果更佳?这个问题有争议。2项关于N2患者的前瞻性,随机试验支持术前诱导化疗。但另一项含355名ab期患者的研究结果提示:诱导化疗对a期患者并无益处13。关于晚期NSCLC化疗还有许多问题尚未明确,但随着更多大样本的随机对照临床试验深入进行和获得结果,这些问题可能会逐步解决,为患者的治疗带来帮助。参考文献:1 Le Chevalier T ,Brisgand D ,Douillard J Y,et al. Randomized study of vinorelbine and cisplatin

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26、andomized phase trial of docetaxel versus vinorelbine or ifosfamide in patients with advanced non-small cell lung cancer previously treated with platinum-containing chemotherapy regimens :The TAX 320 Non-Small Cell Lung Cancer Study GroupJ .J Clin Oncol ,2000 ,18 :2354 - 2362.6 Shepherd FA ,Dancey J

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