银屑病的治疗进程.docx

1、银屑病的治疗进程银屑病的治疗进程 【摘要】 简介 银屑病程俗称牛皮癣，是一种常见的皮肤病。基本损害为因角质层细胞过度增生而具有特征性银白色成层鳞屑的丘疹或斑丘疹，病情慢性，易于复发【1】。该病是由于患者体内免疫细胞受到刺激而导致，是最常见的自身免疫性疾病，影响大概0.5%-3%的人群【10】。但其确切发病机制仍不明，当下认为是与基因有关的、多细胞因子影响的T细胞介导的慢性炎症性疾病。至今仍未形成一套完整治疗体系，本文围绕各种对于T细胞的银屑病治疗方法以及周边作用，并统一整合，并总结当下银屑病的系统性治疗。目的 通过多种渠道，对文献收集与整理，总结性阐述当下有关银屑病的各种治疗方法以及各种方法的

2、治疗机理、疗效、使用方法以及可能产生的副作用。【关键词】 银屑病 生物治疗 光化学疗法 药物治疗Psoriasis treatment processLI Yaming1 LI Miao1 YU Xiaoyu1【Abstract】brief introduction Psoriasis is a common skin disease. Its basic damage is characteristic for a silver stratified scales of papule or maculopapule caused by keratinocyte hyperproliferat

3、ion,and its chronic , easy to relapse. The illness is induced by the stimulation of tissue-resident immune cells，and the most common autoimmune disorder and affects 0.53 % of the general population.But the exact pathogenesis is still unknown,now it is common seen as a gene related,Multicellular fact

4、or affected,T cell mediated chronic inflammatory disease.Still we do not form a complete treatment system around the world now. Objective Through a variety of channels, the literature collection and sorting, summative expounds the relevant psoriasis the different treatment methods of the therapeutic

5、 mechanism curative effect using method and possible side effects.【Key Words】 Psoriasis Pharmacotherapy Biotherapy Photochemotherapy正文 当下治疗银屑病的方法有很多，但是依旧未形成一套完整的治疗体系。本文从三个方面进行整体性的论述总结：药物治疗、生物治疗、光治疗。一、 生物治疗 随着对银屑病发病机制的深入研究，一些具有靶位特异性的生物制剂相继出现,并取得了可喜的治疗效果。本文对近年来用于银屑病治疗的的生物制剂按直接杀伤致病T细胞、抑制T细胞活化与迁移、促使免疫偏向

6、及阻断炎症性细胞因子活性四个作用环节进行了粗略归类，并对其作用机制、临床评价及药代动力学结果进行了综述。 直接杀伤致病T细胞的药物 1昂他克(denileukindiftifox,DAB389IL- 2,On2tak):一种通过DNA重组技术合成的作用于IL-2R(白介素2受体。白介素-2是在研究T细胞长时间生长的条件下发现的。白介素的生物学作用以刺激T细胞增生为主, 除此之外还有其他重要功能如促T细胞增殖【2】等作用的融合蛋白,含有IL- 2R结合区和白喉毒素分子部分。该药与IL- 2R结合后使白喉毒素分子部分进入到表达IL- 2R的细胞中,引起细胞的死亡。它对活化T细胞上IL- 2R的亲和

7、力是静息T细胞的1000倍,故能选择性的杀伤活化T细胞。杀死T细胞后，T细胞就无法迁移到皮肤诱导产生炎症因子和诱导因子，便不会导致银屑病的发生【3】。又因为昂他克具有一定的选择性，此类药物对身体的伤害较小。在近期的一次多中心的期临床试验中, 35 例严重斑块型银屑病患者分成3个剂量组,分别每天静脉给药015,115或5g/ kg(连续3d/ 2周) ,共8周。结果显示出一定的量效关系,就PASI积分下降50%而言,低剂量组为0/ 10,中剂量组为1/ 10,而高剂量组为7/ 15。试验中最常见的不良反应有发热、无力、皮疹、背痛、恶心和呕吐,在高剂量组出现不良反应的概率高于其它两组。文献认为5g

8、kg- 1d,2周内3d给药可能是该药治疗银屑病的最小剂量。 【A表示催化活性区，T代表跨膜转运区，B代表受体结合区，HB-EGF样受体是DT的天然受体】【4】 2阿发赛特(Alefacept,LFA-3Tip，Amevive)一种主要作用于T细胞上CD2的重组蛋白质生物制剂，它是一种人型淋巴细胞功能相关抗原3与IgG1 结合的融合蛋白，由LFA-3膜外第一区与人IgG1Fc部分组成。可以与记忆T细胞结合，选择性干扰抗原递呈细胞的功能，从而干扰T细胞的活化，这些T细胞是银屑病及其他自身免疫紊乱的介质【5】。同时其LFA-3膜外区部分与CD2+细胞（主要为活化T细胞与CD45RO+记忆T细胞）表

9、面的CD2结合，Fc部分结合NK细胞（自然杀伤细胞，机体重要的免疫细胞）表面FCR后刺激NK细胞释放颗粒酶B，再与穿孔素共同作用下使桥联的CD2+靶细胞发生胞内级联反应，最终使靶细胞凋亡【6】。另外，该药还可阻断CD2分子与LFA-3结合，降低促使T细胞活化的协同刺激作用。由此减少银屑病患者病灶部位以及周围血循环中的活化T细胞与记忆T细胞，达到治疗银屑病的目的【7】。多项随机对照临床试验表明，阿法赛特可以对慢性中重度银屑病进行有效安全的治疗。在一个期多中心临床试验中，229例慢性斑块型银屑病患者分成剂量组（分别每周静脉给予0.025、0.075或0.150mg/kg）和对照组（生理盐水），一共

10、治疗12周，随访到第24周。结果显示在治疗完成后第2周3个剂量组患者的病情改善率（PASI评分）都明显高于对照组（p0.001）；治疗后12周，治疗组（170例）中有28例患者银屑病病灶全部或几乎全部清除，而对照组（59例）只有3例病灶全部清除。所有患者都对该药有极好的耐受性【8】，仅有少量临床不适症状，可能会引起淋巴细胞的减少，增加恶性肿瘤的发生机会。其他还有咽喉疼痛、眩晕、瘙痒、肌肉疼痛、寒战、注射部位疼痛、注射部位炎症及意外损伤。意外使用过量者应推荐严密监测对全身淋巴细胞计数和CD4+T淋巴细胞计数的影响。目前该药治疗银屑病的病例数已经超过1500例，大多数患者病情缓解而且安全性极高，不

11、增加引起感染和恶变的机率，病情缓解期平均在10个月左右，有的患者缓解期超过1年。药代动力学试验表明：该药半衰期大约为5周，每周给药1次即可维持预期血药浓度5。目前，该药已经完成了期临床试验【9】。 抑制T细胞活化与迁移的药物 3依法利珠单抗(efalizumab)LFA-1是由CDl1aCDl8组成的异源二聚体，能与细胞间粘附分子ICAM结合，具有活化T淋巴细胞、介导白细胞黏附穿过血管内皮细胞的功能【10】。依法利珠是一种针对CDlla的人源化单克隆IgGl抗体，它有2个作用（1）干扰初始T细胞的活化，（2）阻碍T细胞的迁移。（1）干扰初始T细胞的活化：皮肤内记忆性T细胞受到链球菌或其他共同抗

12、原成分刺激产生炎性细胞因子，而促使银屑病发病，加重银屑病的病情，通常认为该群细胞持久性的存在于皮肤和血流中可能是银屑病慢性病程的一个关键因素【11】。 T细胞的活化过程要部分依赖于免疫突触的“共刺激”作用，这种突触是T细胞的抗原呈递细胞形成的一种细胞间复合物。T细胞上的LFA-1与抗原呈递细胞表面的协同受体结合参与免疫突触的形成和相关T细胞性质的改变。LFA一1在T细胞活化过程中起关键作用，Efalizun通过与LFAl结合阻断记忆性T细胞的正常协同刺激和发育，从而干扰T细胞活化过程 【12】。（2）阻碍T细胞的迁移：LFAl使T细胞牢固粘附于血管壁，从而穿过血管内皮细胞层进入组织。因此抑制L

13、FA一1的功能阻碍记忆性T细胞进入真皮和表皮，阻碍了皮杜炎症因子的产生，抑制了银屑病的发病。依法利珠治疗银屑病疗效显著，Leonardi等人选取了339例患者，进行长达3年的临床试验。依法利珠应用3个月时，达到PASI50，PASI 75和PASl90的患者分别占820，413和130，36个月时分别占454和245。近期发现，本药增加了进行性多灶性脑白质病(progressivemultifocalleukoencephalopathy，PML)的患病风险性j，PML是一种进行性侵犯中枢神经系统的罕见病毒感染性疾病，死亡率高，截止2009年2且，FDA共收到了与依法利珠相关的4例PML患病报

14、道，其中3例死亡。于2009年初，FDA停止了依法利珠的生产应用【13】。 4CTLA4Ig(BMS- 188667) : 一种可溶性嵌合蛋白,由CTLA4的胞外区和人IgG1Fc部分组成。B7|CD28是目前研究较为深入的共刺激信号，CD28与B7结合能促进T细胞发生的活化、增殖，上调机体的免疫反应。CTLA4是位于T细胞表面，结构与CD28相似的B7的另一个配体，但其作用与CD28相反，在与B7结合后能对机体的免疫反应起下调作用【14】。 CTLA4Ig是一种通过基因工程手段将CTLA4的膜外部分与IgG的Fc段融合表达的可溶性蛋白，与B7有很高的亲和力。 可以抑制T细胞的活化与增殖，减缓

15、银屑病的发病【15】 。在期临床试验中,43例稳定的寻常型银屑病患者被分成8个剂量组(0. 5、1、2、4、8、16、25、50mg/ kg) ,每组46人,5周内静脉给药4次,一直观察随访到26周46%的患者病情取得了50%的改善(按银屑病通用临床参数) ,最高剂量组效果最好。随着临床症状的改善,病灶内的T细胞减少以及角质形成细胞增生下降,但未见T细胞凋亡增加。该药的半衰期约为14. 7d。该药安全性较高【16】。进一步研究表明,该药可以降低病灶区角质形成细胞表面CD40、CD54和MHC(主要组织相容性复合物)类HLA- DR(D- 相关人类白细胞抗原位点)抗原的表达,同时可以降低病灶区树

16、突细胞表面CD80、CD86、CD40、MHC类分子、CD83及CD11c的表达【17】。 促使免疫偏向的药物 5重组人白介素10（Tenovil,RhIL-10,Tenovil） RhIL-10最早用于治疗克隆氏病。该药耐药性良好，且可以促进型细胞因子的产生、抑制炎症细胞因子的产生、抑制单核巨噬细胞和树突细胞的抗原递呈能力【18】，同时该药还诱导表皮细胞IL-8/CXCR2的表达下调，并使异常增生和分化的角质细胞正常化19。1998年报道第一例应用RhIL-10治疗3例银屑病患者，每天皮下注射8g/kg，连续24天，一例病灶完全清除。随后的期临床试验中，10例银屑病患者皮下给药（每周3次，共

17、7次）每次剂量为8g/kg(5例)或20g/kg(5例)，随访到治疗结束后7周，结果9例病人PASI积分得到明显改善，这种改善在组织学上也已得到证明【20】，由病例推断IL-10病变产生的缺陷可能导致牛皮癣。近期的一次期双盲对照试验表明，慢性斑块型银屑病患者皮下注射该药10g/kg（每周3次），直到病情缓解或4个月，可有效地降低银屑病的复发率，并可以延长银屑病复发的间歇期。多次临床试验均未发现严重副反应【21】。 阻断炎症性细胞因子活性的药物 6依那西普(Etanercept) 对于银屑病的发病机制的研究表明，肿瘤坏死因子的促炎效应的干扰可能会降低在银屑病皮损看到的特征炎症。而依那西普是一种由

18、二聚体组成的75千道尔顿（p75），肿瘤坏死因子受体（TNFR）链接到人类IgG1的Fc部分的胞外配体结合蛋白的融合蛋白【22】。依那西普作为竞争新抑制剂竞争性地抑制肿瘤坏死因子与细胞表面受体的相互作用，抑制TNF-介导的细胞反应和其他促炎细胞因子的活性。（TNF能诱导皮肤内粘附因子的产生而促进白细胞的浸润，促进银屑病皮损内朗格罕氏细胞的成熟，增强其活化T细胞的能力，加强银屑病病灶内角质细胞的增生【23】） 在临床上的对照研究中， 60例银屑病关节炎和银屑病患者分成治疗组（30例）和安慰剂组（30例）。治疗组每周两次皮下注射该药（25mg/次），12周后结束。按银屑病关节炎反应标准(PsARC

19、)判断,治疗组87%的患者银屑病性关节炎好转，对照组23%的患者银屑病关节炎好转；治疗组46%银屑病PASI积分下降50%，其中5例患者PASI积分下降达75%【24】。安慰剂对照组的临床试验表明，依那西普是一种有效且耐受性良好的用于治疗中度至重度慢性斑块型银屑病的生物药剂。二、 光疗法 光疗法是指利用注入体内的光敏剂，与外部照射的紫外光相互反应，从而使角质层细胞，T细胞等与病症相关细胞凋亡损伤，达到治疗目的，当下主要有光化学疗法与光动力学疗法两种。光化学疗法光化学疗法包含有多种治疗方式，是利用反复可调控的光毒性反应进行治疗。其当下最普遍的有两种治疗选择：PUVA（ P：补骨脂素 UVA：长波

20、紫外光）与NBUVB(窄谱中波紫外光），在治疗中度和重度银屑病的情况下，两者的有效性已经得到证明。在临床上的统计结果中，150例接受NBUVA治疗患者中有51人（34）色素沉淀量小于25，73人（48.6）达到25-75的色素沉淀量，26人（17.4 ）具有75以上的色素沉淀量。接受PVUB治疗的患者亦有较好的治疗结果【25】。PUVA在治疗银屑病的应用中，其作用机理尚不明确，PUVA疗法有效的光谱范围在320-335 nm之间，波长越短，疗效越好。在对患者的跟踪调查发现， PUVA能通过在DNA 链中嗜吮基团间形成交联作用，DNA 复制受阻而抑制表皮细胞增生。亦可以促进机体分泌出多种生长因子

21、，从而促进黑素细胞增殖,可以促进黑素细胞DNA复制，使细胞有丝分裂周期缩短，黑素小体数目、黑素细胞树突增多，酪氨酸酶表达增加，从而使有功能的黑素细胞数目增多,促使其向表皮移动，最终使银屑病白斑复色。同时PUVA能使白癜风皮损中的朗格汉斯细胞数量减少，抗原递呈作用减弱，从而减轻了细胞毒性丁淋巴细胞的作用，调整了局部皮肤的免疫功能，抑制了免疫反应对黑素细胞的进行性破坏。但由于PVUA疗法在治疗过程中对T细胞的免疫功能会有所损伤，并证明其很有可能会促进黑色素瘤和非黑色素瘤皮肤癌的发生【26】，且可能对肝脏造成潜性的损伤，因此在临床上PUVA并不是治疗银屑病的首选。NBUVB疗法避开了紫外线中会对人体

22、产生危害的那部分波长，减少了紫外线对人体皮肤的灼伤而且紫外线体内积累量小于PUVA。因此从长远来看NBUVB 更为安全可靠，其致癌风险率更低并且有着与前者相同的治愈能力【26】。且NBUVA具有更为可观的实用性，不需要外用药物的辅助性治疗，相比较于PUVA疗法病人产生明显不适症状的几率大大下降。由于PUVA疗法在长远方面的种种弊端以及其对肝脏等器官的潜性伤害，因此在临床上在光化学治疗所使用的标准是：NBUVB作为首选【27】，年龄小于20岁的受试者，病症为点滴状银屑病或薄斑块，并且属轻度至中度的情况，应选择NBUVB进行治疗；PUVA光疗是在各种治疗方法都无效的极端情况下而采用的方法，或者是使

23、用在因病在心理精神上致残或老年人患者中。光动力学疗法（ALA-PDT)研究发现，寻常型银屑病皮损的表皮与真皮层聚集着大量的T辅助细胞(CD4十)和细胞毒性T细胞(CD8+)。这些细胞活化后产生大量I型细胞因子，如a干扰素(TNF-a)等。其中TNF-a能促进炎性细胞的浸润与皮损内朗格汉斯细胞的成熟，增强内朗格汉斯细胞活化T细胞的能力，局部浸润的T细胞产生的炎症前细胞因子对银屑病皮损内的角质形成细胞的增生起重要作用。同时角质层细胞的过度增生又活化更多的T细胞，通过细胞因子的级联反应使得症状更严重并且不断扩大48。ALAPDT治疗银屑病正是通过诱导T细胞的凋亡和损伤，抑制炎性细胞因子的产生而发挥治

24、疗作用的。ALA-PDT作用于T细胞中的线粒体靶器官而使细胞凋亡损伤。降低细胞因子的作用同时降低细胞因子的数量从而达到治疗目的。同时ALA-PDT在减轻银屑病炎性浸润的同时，在皮损的真皮层毛细血管中还发现纤维蛋白稳定因子抗体和新生血管内皮细胞标志物CDl50，表明PDT可以诱导真皮乳头层下产生新生毛细血管，这对改善局部皮损的微循环和症状有重要意义【28】【29】。局部ALAPDT是一种新型银屑病治疗方式，国外有学者采用银屑病鳞屑红斑硬结评分法SEI进行疗效评估【30】，20ALA局部避光封包皮损45h后，用10-30cm2的630nm红光照射，每周一次连续5，周治疗后患者的SEI评分的中位数从

25、7减少到15。疗效显著。且患者的耐受性良好，与传统的治疗相比，PDT副作用较少，疼痛与灼热感是其主要的局部不良反应。而且光动力学疗法紫外光积累量较少，无致癌性是其主要的优点，而且其作为一种新型的技术，还有着快捷简便起效快等优点。PDT理论上会对肝脏的解毒作用有所影响，但是临床研究中至今尚未出现相关报道。因此，PDT作为一项新兴技术，具有发展空间较大，不失为一个良好的治疗选择【31】 。三、 药物治疗 1甲氨蝶呤(MTX) 甲氨蝶呤作为一种治疗银屑病的药物，其有效治疗机制尚未明确，当下涉及到的学说有：甲氨蝶呤主要作用于细胞周期的合成期即s期，以阻止DNA的产生，抑制细胞的有丝分裂从而抑制表皮细胞

26、的过度增殖达到治疗目的，尤其对银屑病患者生长过度活跃的表皮KC产生调节作用47；抑制IL和外周血TNF分泌引起的炎症【32】的作用；或可能是通过影响表皮细胞和免疫系统：导致表皮细胞增殖分化停止和血液中单核细胞数量减少。一般采取的治疗方法：MTX5-15mg每周1次静脉滴注，或口服治疗：每周3次剂量，每12小时1次，每次2575mg。在2011年的一项临床上研究中，共163例中度至重度银屑病患者给与甲氨蝶呤用药，以525毫克每周标准，统计24周PASI指数，发现在24周时有39.9%的用药组具有至少75%的PASI指数改善【33】。由于6090的MTX原药从肾脏消除，其生物利用度和药动学参数个体

27、化差异较大，在治疗过程中可伴随胃肠道反应、肝脏毒性、对骨髓抑制和肺脏毒性等不良反应发生，严重影响MTX的广泛应用【34】。但由于其价格较低，疗效较为显著，因此在治疗重度银屑病患者的时候不失为一项选择。 2维A酸维A酸类药物的发现被视为皮肤病治疗学和美容药物学的一个新的里程碑，该类药物包括第一代非芳香维A酸类、第二代单芳香维A酸类和第三代多芳香维A酸类，能有效抑制角质形成细胞的角化过程，并有调节免疫、抑制皮质分泌和抗炎的作用35。全反式维A酸(ATRA)：对脓疱型和红皮病型银屑病有良效。为探讨其作用，邓辉36引用四甲基偶氮唑蓝法测定ATRA对内皮细胞增殖的影响，利用迁移实验和管腔形成实验观测AT

28、RA对内皮细胞迁移及管腔形成能力的影响，并用流式细胞仪检测其对细胞凋亡的影响，结果表明：ATRA可明显抑制碱性成纤维细胞生长因子诱导的内皮细胞增殖并导致内皮细胞迁移及管腔形成能力下降，同时诱导内皮细胞凋亡。结论为ATRA可以直接作用于内皮细胞，通过抑制其增殖、迁移及管腔形成和诱导内皮细胞凋亡而发挥其抗血管新生作用。芳香维A酸乙酯(阿罗神)：姚战【37】列为探讨口服芳香维A酸乙酯治疗银屑病的疗效及安全性，将具有典型症状的寻常型银屑病96例随机分为治疗组和对照组，治疗组口服芳香维A酸乙酯003 mgd，外用皮质类固醇霜剂；对照组口服阿维A酯，外用皮质类固醇霜剂，1个月为1个疗程，连服3个月。结果显

29、示治疗组优于对照组，结论为口服芳香维A酸乙酯治疗银屑病不良反应小，疗效好。3大环内酯类免疫抑制剂：大环内酯类免疫抑制剂主要有CsA、他克莫司、西罗莫司、子囊霉素。CsA：外用无效，以口服25-50mg(kgd)对包括红型和斑块型银屑病在内的各种银屑均有效。CsA能迅速抑制块型银屑病患者斑块内T细胞产生症前细胞因子IL-8(1周之内)38。雷帕霉素与亚治疗剂量的CsA联合应用治疗银屑病效果良好，同时减少了两种药物的用量，从而显著减少了毒副作用39。他克莫司：他克莫司(FKS06)作用潜力是CaA的10100倍，005-015 nag(1喀d)，即能迅速控制严重的顽固性银屑病。但其用于系统性治疗有

30、许多副作用，包括腹泻、异感症、失眠等。外用疗法: 在前一晚先外用2的水杨酸软膏除去鳞屑后。再用3他克莫司软膏封包连续14d，较有效40。西罗莫司：在豚鼠实验中发现用 用西罗莫司25mg/kg/d,即刻用或数小时后应用可抑制二硝基氯苯所引起的迟发超敏，0.02%及2%浓度局部外用的同时可见局部淋巴细胞浸润和皮肤红肿减轻。临床应用不多41。4延胡索酸酯：延胡索酸酯（FAE），是多种延胡索酸（FA）衍生物的混合物，由瑞士Fumapharm制药公司开发生产，商品名为Fumaderm。口服用药，某些病人只需要每天l片或2片，而有的需要较大剂量即每次2片，每天3次的强效制剂，相当于总FAE量12克天。治疗

31、时间的长短按照已制定的治疗指南的推荐要用到皮损改善或直到病人对治疗结果满意。维持治疗期限可达2年以上42，最近已有治疗长达14年的报道43；外用FAE治疗银屑病也有一定疗效，据报道15EHF软膏外用和EHF药浴均可改善患者病情且无任何副作用44。延胡索酸酯(FAE)适用于年满18岁，对各种常规治疗抵抗的、严重的、反复性、寻常型银屑病患者45。FAE通过对多种细胞的抑制作用而起到对银屑病的治疗：角质形成细胞、共培养细胞、成纤维细胞，T细胞等。FAE的副作用主要是胃肠道不适和潮红。鉴于其副作用，FAE治疗过程中必须监测以下指标：血肌酐、血尿素氮、转氨酶以及血常规等46。 【讨论】 本文论述了关于银

32、屑病当下的一些主流用药以及疗法，主要涉及到了生物疗法，光疗法以及药物疗法。生物疗法亦可以说是药物疗法中的一部分，其主要是用作用于免疫T细胞的一类药物来治疗银屑病。因该类药物大部分为一些具有靶位特异性的生物制剂，故被称为生物治疗法。通过对众多生物制剂的综合分析可以看出，一些靶位特异性生物制剂无论在银屑病病情的缓解、复发间歇期的延长还是在安全性方面都表现出独特的治疗优势，给银屑病的治疗提供了更多的选择。随着对银屑病发病机制（特别是关键环节）的深入研究，相信会有更多的治疗用生物制剂问世，这也是今后药物研究与开发的一个方向。当然由于银屑病的发病机制复杂，靶位多样，所以单靠某一个靶位特异性药物难以达到很满意的效果，因此，多靶位联合用药不失为一条可取的治疗思路，如：将能够直接杀伤致病T细胞、抑制T细胞活化与迁移、促使免疫偏向以及阻断炎症性细胞因子活性的各种药物联合使用，或许可以达到更好的治疗效果。光疗法就是借助于光敏剂以及紫外光线，利用其光毒性，特异性的针对体内的靶细胞进行破坏使其裂解凋亡，从而达到治疗疾病的目的。光疗法具有起效