确认与验证管理规程草稿.docx

1、确认与验证管理规程草稿生效日期 Effective Date替代 Supersede 新订(New version)负责Responsibility姓名Name职位Title签 名Signature 日期Date起草Drafted by 审核Reviewed by审核Reviewed by审核Reviewed by审核Reviewed by审核Reviewed by批准Approved by分发部门Distribution ：部门Division份数Copy部门Division份数Copy质量管理部验证工程部细胞培养部纯化技术部制剂工艺部目录Contents1 目的Purpose1.1 为规范

2、确认与验证管理，建立本公司的验证体系，特制定本文件。1.2 本文件确保所有影响产品质量的厂房、设施、设备/仪器、公用系统、计算机化系统以及工艺和方法的确认与验证活动符合现行药品生产质量管理规范的要求，并保证本公司的厂房、设施、设备/仪器、公用系统、计算机化系统以及工艺和方法能够按照预期设计及要求运行。2 范围 Scope2.1 本文件适用于本公司在GMP范围内所有的确认及验证工作，包括验证体系的建立、验证的实施以及验证文件的管理。2.2 确认和验证的范围和程度应经过风险评估来确定，包括但不限于以下内容：2.2.1 厂房设施及公用系统确认（包括水系统、空调系统、公用工程等）。2.2.2 方法验证

3、（包括工艺验证、分析方法、清洁方法等）。2.2.3 设备/仪器确认。2.2.4 计算机化系统验证。3 职责Responsibility3.1 验证工程部负责本文件的起草与修订工作。3.2 质量管理部负责本文件的审核与批准工作。4 内容4.1 定义4.1.1 验证：证明任何操作规程（或方法）、生产工艺或系统能够达到预期结果的一系列活动。4.1.2 确认：证明厂房、设施、设备能正确运行并可达到预期结果的一系列活动。4.1.3 用户需求说明（URS）：一般是系列技术说明文件中的第一个。它对用户对项目范围的预期情况进行了高层次说明，重点强调产品参数和工艺性能参数。4.1.4 设计确认（DQ）：应当证明

4、厂房、设施、设备的设计符合预定用途和药品生产质量管理规范的要求。4.1.5 安装确认（IQ）：应当证明厂房、设施、设备的建造和安装符合设计标准。4.1.6 运行确认（OQ）：应当证明厂房、设施、设备的运行符合设计标准。4.1.7 性能确认（PQ）：应当证明厂房、设施、设备在正常操作方法和工艺条件下能够持续符合标准。4.1.8 工艺验证：工艺验证是一种用文件来证明其按照已经制定的操作参数范围内运行的工艺，能够有效并重复的产出符合预期的规格标准和质量属性的产品。4.1.9 清洁验证：清洁验证是通过文件证明清洁程序有效性的活动，确保产品不会受到来自于同一设备上生产的其他产品的残留物、清洁剂以及微生物

5、污染。4.1.10 分析方法验证：为了证明该方法是否符合预设的分析目的，通常包括原辅料、半成品和成品的检验方法、微生物及无菌检验方法、清洗残留检验方法、稳定性检验方法验证等。4.1.11 计算机化系统验证：计算机化系统由计算机化系统和被其控制的功能或程序组成。计算机化系统由所有的计算机硬件、固件、安装的设备驱动程序和控制计算机运行的软件组成；被控制的功能可以包括被控制的设备（例如：自动化设备和实验室或工艺相关的使用仪器）、决定设备功能的操作程序、或者不是设备的而是计算机化系统硬件的操作。4.2 确认/验证的组织机构4.2.1 验证/确认组织机构由验证委员会、验证职能机构（质量管理部、验证工程部

6、）和验证工作小组组成，负责日常验证/确认工作以及新产品、新设备、新建车间、大型的技改项目中验证/确认工作的组织和管理，组织机构图如下图所示：4.2.2 验证委员会的人员组成与职责见下表：验证委员会人员职务职责质量管理负责人主任1. 验证立项的批准；2. 验证总计划与验证总结报告的批准；3. 验证/确认方案与报告的批准；4. 验证合格证书的签发。生产管理负责人委员1. 验证项目的立项申请；2. 验证总计划与验证总结报告的审核；3. 验证/确认方案与报告的审核；4. 验证/确认活动的整体组织与协调。细胞培养部负责人委员纯化技术部负责人委员制剂工艺部负责人委员验证工程部负责人委员4.2.3 验证职能

7、机构的职责见下表：验证职能机构部门名称职责质量管理部1. 参与部分验证/确认方案的起草与审核2. 验证/确认报告的审核；3. 验证/确认过程的监督与实施；4. 确认/验证过程中的现场监控以及偏差、变更控制；5. 确保各部门、岗位按本规程、验证/确认方案及相关SOP实施了验证/确认；6. 验证文件与验证合格证书的存档管理。7. 验证/确认过程中所用分析方法的建立；8. 负责回顾性验证中的数据分析；9. 验证/确认过程中样品的取样与检验。验证工程部1. 有关验证/确认管理及操作规程的制订及修订；2. 验证总计划的起草及修订；3. 验证总结报告的起草；4. 组织确认/验证方案及报告的起草、审核；5.

8、 为验证/确认活动提供法规与技术支持；6. 验证仪器的管理与维护；7. 确认已验证/确认系统、设备、工艺及方法等保持验证状态；8. 验证文件的整理。4.2.4 验证小组的人员组成与职责见下表：验证小组小组名称人员组成与职务范围公用系统验证小组组长：验证工程部负责人组员：系统岗位操作人员、系统维护人员、QA人员、QC人员负责厂房设施、仓库、采暖通风和空调系统（HVAC系统）、制药用水系统（纯化水系统、注射水系统、纯蒸汽）、制药用气系统（洁净压缩空气、氮气等）等系统的验证/确认。设备验证小组组长：细胞培养部/纯化技术部/制剂工艺部 负责人组员：设备岗位操作人员、设备维护人员、QA人员、QC人员负责

9、各生产线上工艺设备及辅助设备的验证/确认。计算机化系统验证小组组长：验证工程部负责人组员：系统岗位操作人员、系统维护人员、QA人员、QC人员负责空调系统自控、在线监测系统、工艺自控系统、数据采集及监控系统等计算机化系统的验证/确认。仪器与分析方法验证小组组长：质量管理部负责人组员：仪器操作/维护人员、QC人员、QA人员负责所有分析仪器、理化分析方法、微生物限度检查法及无菌检查法等验证/确认活动。工艺验证小组组长：细胞培养部/纯化技术部/制剂工艺部 负责人组员：工艺员、岗位操作人员、QA人员、QC人员负责车间各产品的工艺验证活动（含培养基模拟灌装验证、除菌/除病毒过滤验证等）。清洁验证小组组长：

10、细胞培养部/纯化技术部/制剂工艺部 负责人组员：岗位操作人员、设备维护人员、QA人员、QC人员负责车间与各产品接触的工艺设备的清洁验证活动。验证小组人员职责名称职务职责各验证小组组长1. 负责相关领域验证/确认活动的组织及协调；2. 组织验证/确认小组人员起草验证/确认方案，并按方案要求实施验证/确认；3. 组织验证/确认小组人员起草验证/确认报告；4. 验证/确认方案及报告的审核。组员1. 按各自的职责完成验证/确认方案的起草；2. 验证/确认工作的具体实施；3. 对验证/确认的结果进行记录并进行整理存档；4. 验证/确认报告的起草。4.3 确认/验证的文件4.3.1 验证管理类文件：由验证

11、/确认管理规程与验证总计划组成。4.3.2 验证操作规程：公用系统和设备设计、安装、运行、性能确认SOP，工艺验证SOP，清洁验证SOP，检验方法验证SOP等。4.3.3 验证实施文件：包括用户需求文件、风险评估报告、工厂验收测试方案/报告、现场验收测试方案/报告、验证/确认方案、验证/确认报告、验证总结报告等，其中包括了原始记录、数据统计和分析及其它相关的文档或资料。4.3.4 确认/验证的文件编号参照文件管理规程的要求执行。4.4 验证文件的保存4.4.1 批准后的验证方案和报告均需归档至质量保证部门，其它的原始记录（除批生产记录和批检验记录外）作为报告的附件与验证方案、报告一并存档。验证

12、/确认小组中各相关部门如有需要，可复印验证报告，分发给验证/确认小组中各相关部门。4.4.2 验证类的文件应长期保存。4.5 确认与验证的分类4.5.1 前验证4.5.1.1 当生产一个新产品或产品的某一生产过程发生了变更，且可能影响到产品特性时，应采用前验证的方式，如：新产品、新处方以及新的生产工艺投入使用前。4.5.1.2 使用原有设备生产新品种的验证，需要进行的测试项目：运行确认、性能确认。4.5.1.3 新设备使用前的确认，需要进行的测试项目：设计确认、安装确认、运行确认、性能确认。4.5.2 前验证的先决条件：4.5.2.1 配方的设计、筛选及优选已完成。4.5.2.2 中试生产已经

13、完成，关键工艺及工艺变量已经确定，相应的参数控制限已确定。4.5.2.3 已有产品及生产工艺方面的详细技术资料，包括产品稳定性考察资料。4.5.2.4 至少已完成一个批次的试生产，从中试放大至试生产没有出现过明显“数据漂移”现象。4.5.2.5 已对生产管理人员及验证/确认工作小组成员进行必要的培训，使之了解所需验证的工艺及要求。4.5.3 同步验证4.5.3.1 同步验证是指在一些特殊的情况下，正常生产前没有完成验证的也可采用同步验证的方式。4.5.4 进行同步验证的先决条件：4.5.4.1 必须有经过批准的书面说明。4.5.4.2 有经过验证的分析方法，其灵敏度、选择性等良好。4.5.4.

14、3 取样计划完善，生产及工艺条件监控比较成熟。4.5.4.4 对所验证的产品或工艺已有相当的经验。4.5.5 回顾性验证4.5.5.1 对于已生产多年的产品，当其生产工艺很成熟时，可进行回顾性验证。进行回顾性验证应具有足够的连续批次的合格数据，批次数可按统计制定。通常需要有20个连续批次的数据，不足20批应有充分理由并对进行回顾性验证的有效性做出评价。对生产数据进行分析，根据分析结果写出验证报告。回顾性验证同样需要先确定验证方案，验证方案批准后，严格按验证方案执行，写出验证报告。4.5.6 再验证/再确认4.5.6.1 系统或工艺在验证结束后，仍然会受到各种变更及多种因素的影响，从而导致其验证

15、状态发生“漂移”，因此需要对该系统或工艺进行再验证以保证产品质量。4.5.6.2 当影响产品质量的主要因素，如设备设施、生产工艺、分析方法、原辅料、与药品直接接触的包装材料等发生变更时，需按照变更管理规程经评估后，进行再验证。4.5.6.3 未发生变更时，再验证应主要考虑产品及工艺的风险，产品的质量回顾分析情况，系统设备的预防性维护情况、校准情况、使用频率等，来确定系统或工艺的再验证程度和范围。4.5.6.4 对灭菌设备，再确认周期不超过一年，其它设备（设施、厂房）再确认不超过三年。4.5.6.5 非最终灭菌的无菌生产系统，必须每半年进行一次模拟灌装试验，其它生产工艺应至少每三年进行一次再验证

16、。再验证的形式，可采用重新验证或者回顾总结的形式完成。4.5.6.6 对水系统和空调系统的再确认，可以采用每年进行水质和环境质量趋势回顾的形式完成。4.5.6.7 对洁净气体系统的再确认，可以采用气体质量回顾总结的形式完成，但回顾数据不能少于20个。4.5.6.8 分析仪器、分析方法的再确认一般每三年进行一次。4.5.6.9 计算机系统一般每五年进行一次再确认。4.5.6.10 如有特殊情况（如药监部门或法规强制性要求）应按照药监部门或法规要求的周期进行再验证/再确认。4.6 确认/验证的实施步骤4.6.1 验证总计划的制定：4.6.1.1 每年的12月份由验证工程部对全年的验证工作进行总结并

17、制订次年的年度验证总计划，验证总计划经验证委员会审核，质量管理负责人批准后执行。验证总计划依据每年工艺、设备稳定情况、产品质量稳定情况、所发生的变更、偏差情况等来制定，以确保厂房、设施、设备、检验仪器、生产工艺、检验方法等能够保持持续稳定。4.6.1.2 如有新建车间、新建厂区或者大型的技改项目，验证工程部应针对具体情况提出项目立项并制定相应项目的验证总计划，该验证总计划不受年份限制。4.6.1.3 验证总计划应每3个月进行一次评估，如需调整，按照变更控制管理规程进行变更。4.6.2 风险评估4.6.2.1 风险评估用于指导验证的范围及程度。包括系统影响性评估、部件关键性评估、工艺风险评估、清

18、洁风险评估等。4.6.2.2 风险评估由风险管理小组开展。风险评估过程应按照质量风险管理规程、系统影响性评估标准操作规程、部件关键性评估标准操作规程等进行。4.6.3 确认/验证方案的起草、审核与批准4.6.3.1 确认/验证小组组长指定具体人员负责起草验证方案，验证方案由职能主管部门负责人、质量保证部门及相关部门审核，并经质量管理负责人批准后生效。批准后的方案由质量保证部门复印并分发给验证小组成员。复印件应在验证完成后回收并销毁。4.6.3.2 工厂验收测试/现场验收测试的方案由供应商起草，本公司相应职能部门、质量保证部门及相关部门审核，质量管理负责人批准生效。4.6.3.3 方案中通常应至

19、少包括以下内容：确认的原因、目的、范围等、对于待确认的厂房、设施、设备等的描述（其中包括对关键参数或功能的说明）、人员职责、测试内容和可接受标准等。4.6.4 确认/验证的执行4.6.4.1 验证工作要严格按照验证方案的内容执行，不得对原方案擅自修改。如有修改应按照变更管理规程按要求进行变更审核、批准后方可进行修改。4.6.4.2 验证执行过程中的验证记录应填写完整、真实，验证数据的统计和分析应及时、准确，必要时可分阶段对数据进行审核评价。验证结果如有偏离应进行原因分析，由验证小组做出偏差处理决定，偏差处理过程应按照偏差管理规程进行。4.6.4.3 参与验证的QA人员负责监督验证是否按照已批准

20、的验证方案进行，以及检查记录的真实性和有效性。4.6.5 验证报告的起草、审核和批准。4.6.5.1 在每个确认阶段（如DQ、IQ、OQ、PQ）执行结束后，小组成员应及时汇总验证结果，完成验证报告。4.6.5.2 报告应对所有测试进行总结，包括失败的测试及随后的整改行为和重复的测试。验证报告中应对所获得的结果进行总结、对所发现的偏差进行评价，并得出必要的结论。报告中应包括纠正缺陷所需的变更的建议。任何对确认方案的变更都应进行记录并有合理解释。4.6.5.3 验证报告内容应至少包括：对测试结果的总结、验证中出现的偏差情况、确认的最终结论以及相关附件（包括测试记录等）。4.6.5.4 验证报告由验

21、证小组组长指定的报告起草人员起草，由相应职能主管部门负责人、质量保证部门及相关部门审核，并经质量管理负责人批准。4.6.5.5 工厂验收测试/现场验收测试的报告由供应商起草，本公司相应职能部门、质量保证部门及相关部门审核，质量管理负责人批准。4.6.6 验证合格证书的签发4.6.6.1 当系统各验证活动结束，并且验证报告批准后，由验证委员会主任签发验证合格证书。4.6.6.2 验证合格证书作为验证文件的一部分，原稿存档，相关复印件发放至相关职能部门，作为验证状态有效的标示证件存放在现场。4.6.7 验证总结报告4.6.7.1 验证总结报告是对在年度验证总计划或针对新建车间、新建厂区或者大型的技

22、改项目的验证总计划中详细规定的所有验证工作进行总结的文件。4.6.7.2 验证总结报告应根据每个验证报告中的所有关键陈述、结论及建议进行编写，内容应至少包括：验证活动介绍、各系统小结、未完成的事项、结论以及未尽事项的完成机制。4.6.7.3 每年的12月份由验证工程部负责编写验证总结报告，经验证委员会审核，质量管理负责人批准。直到验证总结报告被批准以后，当年度的验证工作完成。4.7 确认/验证实施要求4.7.1 公用系统确认的范围4.7.1.1 公用系统确认包括厂房设施、空气净化系统、工艺用水系统验证、药用气体系统验证，验证的范围和程度依据风险评估确定，例如系统影响性评估及部件关键性评估等。4

23、.7.1.2 厂房设施应包含仓库、冷库、生产车间的关键生产区、质控中心的洁净区等。4.7.1.3 空气净化系统的验证应包括空调机组、送排风系统、传递窗、层流罩等。4.7.1.4 工艺用水系统验证至少应包含纯化水系统、注射用水系统以及纯蒸汽系统。4.7.1.5 药用气体系统验证应包括洁净压缩空气系统、氮气系统、氧气系统、二氧化碳系统等。4.7.2 设备确认的实施4.7.2.1 设备确认的范围和程度经过风险评估确定，例如系统影响性评估及部件关键性评估等，只有那些对产品质量可能产生影响的设备和设施需要进行确认，但是从工程技术角度，所有的设施设备等在正式接收之前都应进行必要的技术检查。4.7.2.2

24、设备执行应严格按照已批准的验证方案进行，并在验证活动结束后形成相应的验证报告等文件。4.7.3 计算机化系统验证的实施4.7.3.1 与生产和分析相关的、对产品质量可能造成影响的各种由计算机系统控制的仪器、设备必须经过计算机系统的验证。4.7.3.2 并不是所有的计算机系统均应进行全过程验证，应根据计算机系统对产品质量的影响、并结合其标准化程度及用户自行设计的程度，在综合考虑风险的前提下，确定其验证范围和程度。4.7.3.3 验证活动基于系统的生命周期而定，通过验证核实所有需要的生命周期文件已经批准并且系统按照预先设定的标准进行了测试。验证活动应在验证方案中明确说明。4.7.4 仪器验证的实施

25、4.7.4.1 仪器确认的范围和程度经过风险评估确定，。4.7.4.2 对于药典分析方法及已列在相关的药品标准或其它公认的参照标准中的分析方法，对于仪器检验项目应进行系统适应性确认。4.7.5 分析方法验证的实施4.7.5.1 对非药典分析标准和微生物、无菌、稳定性分析方法必须进行验证。4.7.5.2 对于药典分析方法及已列在相关的药品标准或其它公认的参照标准中的分析方法，对于仪器检验项目应进行系统适应性确认。4.7.5.3 分析方法验证执行之前应进行以下各项检查：仪器的校准、人员的培训、参照品的可靠性、材料的符合性、滴定液或标准溶液的稳定性。4.7.5.4 分析方法的验证可根据适用性选择如下

26、项目：准确度、精密度（重现性和中间精密度）、专属性、检测限、定量限、线性、范围、耐用性。4.7.6 工艺验证的实施4.7.6.1 工艺验证应能证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。主要是对其生产所采用的工艺进行前验证、同步验证、回顾性验证。4.7.6.2 工艺验证的范围和程度可由工艺风险评估确定，工艺验证的同时可以进行生产设备的清洁验证。工艺验证的前提包括但不限于已经批准的生产处方、批生产记录以及相关的SOP、设备确认（包括实验室设备）、可能影响工艺验证的支持性程序（如设备清洁、过滤、检査和灭菌）都须事先经过确认或验证、关键仪表的校准、使用经过验证的检验

27、方法、相关人员的培训等。4.7.6.3 工艺验证的执行应严格按照已批准生效的工艺验证方案，并在验证活动结束后形成相应的验证报告等文件。4.7.7 清洁验证的实施4.7.7.1 清洁方法应经过验证，证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染，为证明清洁程序的有效性，在清洁验证中应至少执行连续三个成功的清洁循环。4.7.7.2 清洁验证应综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度，残留物检验方法的灵敏度等因素。4.7.7.3 清洁验证进行的前提包括但不限于清洁程序已批准、完成风险评估（对于关键操作、设备、物料包括活性成分、中间产品、试剂、辅

28、料、清洁剂、以及其他可能影响到清洁效果的参数）、分析方法经过验证、取样方法已经批准、验证方案已经批准等。4.7.7.4 清洁验证中涉及的测试项目应根据产品的类型通过风险分析而定，通常需考虑目测检查、活性成分残留、清洁剂残留、微生物污染、难清洁并可能对后续产品造成不良影响的辅料（如色素或香料）以及清洁有效期等内容。4.7.7.5 清洁验证中应用的取样方法应详细规定并且经过批准，选择取样方法时应考虑残留物和生产设备的特性，能定量地测量出清洗之后留在设备表面的残留物质。取样包括擦拭法、冲洗法或可供选择的其它方法。4.7.7.6 应当采用验证过的、具有检测残留物或污染物的、灵敏度高的分析方法。每一个分

29、析方法的检测限必须足够灵敏，从而灵敏的检测到残留物或污染物规定的可接受水平。应当规定分析方法可达到的回收率。残留物的限度应当是切实可行的，可检验的。4.8 培训4.8.1 在各个确认和验证执行前，由方案的起草者或验证小组组长对验证小组成员及其他相关人员按照培训管理规程进行培训，并保存相应的记录，纳入验证报告内。4.9 验证偏差管理4.9.1 验证过程中应按照偏差管理规程正确处理原则。4.10 验证变更管理4.10.1 验证过程中的变更应按照变更管理规程正确处理。5 制定依据5.1 中国 GMP 药品生产质量管理规范（2010年修订）（卫生部令第79号）CP2010 Guidelines5.2 欧洲GMP Eudralex-Volume 4 Good manufacturing practice(GMP) Guidelines5.3 FDA GMP CFR Title 21 Food and Drugs/Chapter 1 Food and Drug Administration6 相关文件序号文件名称文件编号1. 文件管理规程2. 培训管理规程3. 变更管理规程4. 偏差管理规程5. 纠正与预防措施管理规程