兽药GMP企业设计建设与应注意问题.docx

1、兽药GMP企业设计建设与应注意问题为提高兽药产品质量，限制低水平重复建设与生产，农业部自1989年开始就制定发布了一系列实施兽药GMP的规范政策，到2002年底，通过兽药GMP验收的企业(含只通过部分车间的企业)只有50家，不及总数2600家的2%。2002年，农业部11号令发布了新版兽药GMP，202号公告公布了实施兽药GMP的详细规定，主要内容一是自2002年6月19日起，不再受理审批未通过GMP验收企业新增文号的产品；二是自2004年1月1日起，不再换发未通过验收企业的任何产品的批准文号；三是到2005年12月31日，所有未通过验收的企业一律取消生产兽药资格；四是自2006年7月1日起，

2、各地不得再经营、使用未通过GMP验收企业(车间)所生产的兽药产品。202号公告发布2年多的时间，各地兽药管理部门和生产企业都把兽药GMP工作列入了重要议事日程，截止到日前，全国已有200家企业(含车间)通过验收，取得兽药GMP合格证，我省已有43家企业通过验收。预计到2005年底，我省将有70家左右企业通过验收，近200家企业要关停并转，另谋生路。离最后期限还有不到一年半的时间，可以说推进实施兽药GMP工作任重而道远。兽药GMP对企业厂区、厂房、设备、净化工程等提出的都是一些原则性的要求，可操作性不强，许多企业在厂址选择、厂区布局、厂房建设、设备选型、工艺设计等方面走了不少弯路，即耽误了时间，

3、又浪费了宝贵的资金。本人根据兽药GMP的规定要求、结合已通过验收企业的实际情况，对兽药GMP企业的设计与建设提出一些设想，供大家参考。这些意见与设想是个人看法，不是标准。1.总体布置1.1厂址的选择 厂区周围无影响兽药质量的污染源，在大气含尘、含菌浓度低，无有害气体，自然环境好的区域；远离矿山、铁路、机场、交通要道、货场产生污染的化工企业等易产生粉尘和有害气体的场所，并应远离居民区、学校、公共娱乐场所以及畜禽饲养场、屠宰加工厂，畜禽交易场所及疫病诊断场所；厂区所处位置应交通便利、水、电、气等市政公用设施配套，水质符合饮用水标准，并经环保部门环境评估认可，有环评报告；洁净厂房与市政交通主干道(车

4、流量约800辆/小时)距离不宜少于50米。1.2厂区布局 厂区要有足够的面积，可按企业生产规模每1000万元产值10亩地概算，适当留有发展余地，一般不少于20亩；厂区应按行政、生活、仓贮生产和辅助功能合理布局，并不得互相妨碍；厂区道路设置要贯彻人流、物流分开的原则，走向合理，主要建筑物四周 要有消防通道，道路宽度主道路一般不少于8米，次道路不少于5米，消防通道不少于3米；洁净厂房应布置在厂区内环境整洁，人流、货流不穿越或少穿越的地方，并考虑产品工艺特点和防止生产时的交叉污染，间距恰当，主厂房之间间距应不少于10米；三废处理、锅炉房、动物房等有严重染污的区域，应置于厂区全年最大频率风向下风侧；兼

5、有饲料、原料药和制剂生产的药厂，饲料和原料厂区应置于下风侧；动物房的设置应符合实验动物环境及设施有关规定，有专用的排污和空调设施，与其他区域严格分开，并取得动物实验合格证；洁净厂房周围应绿化，可铺植草坪或种植对大气含尘、含菌不产生有害影响的树木，但不宜种花，尽量减少厂区内露土面积；建筑物、道路及硬化场地、绿地及水池的比例应适当，以单层建筑为例，可考虑三者各占1/3；厂区内留有水池较好，一是可以解决建筑时的用土，二是可以美化环境、制造小气侯，三是可以作为消防备用水；11载重5吨10吨，厚度812cm的水泥道路4060元/m2,绿地58元/m2。1.3建筑及面积要求 厂区的建筑物主要包括办公用房、

6、生活用房、检验用房、生产车间用房、仓贮用房、其他配套工程用房等。综合考虑厂区的布局、美观、实用、方便和建筑成本，行政办公用房宜盖成楼房，其他以单层建筑为宜。按建筑面积算：楼房600元/m2左右，砖混结构厂房500/m2左右，钢构厂房400/m2。1.3.1行政办公用房 一般不少于500m2，包括董事长室40m2总经理室40m2副总经理3间60m2办公室20m2行政、人事档案室20m2财务及档案室40m2销售人员办公室60m2接待室40m2培训、会议、活动等多功能室80m2门厅、走廊、厕所及其他100m2。1.3.2生活用房500m2，男女职工宿舍200m2浴室30m2卫生间30m2厨房、餐厅2

7、00m2其他40m2。1.3.3辅助用房300m2，传达室20m2维修间、杂物库60m2配电室40m2锅炉房、煤场60m2厕所30m2轿车库60m2。1.3.4检验用房450m2，检验人员办公室30m2档案室15m2留样室45m2试剂库15m2标准溶液配制、标定液存放室15m2称量室15m2中药检验及标本室30m2高温室15m2理化检验室45m2普通仪器室30m211精密仪器室30m212生物测定室450m213洁 具、杂物、实验废液存放间等15m214水针澄明度10m215实验动物房按规定设置大约需100m216药敏实验室15m2。1.3.5生产车间用房 粉剂、散剂、预混剂车间600m2液体

8、车间(大、小容量注射液、非终端灭菌口服液)600m2颗粒剂、片剂、胶囊剂车间500m2粉针车间500m2消毒剂(固体、液体)300m2中药提取车间500m2。1.3.6仓库用房 仓库根据企业生产规模设计，一般与生产车间按0.81:1配置比较合适。1.4厂房基本要求1.4.1一般生产区 有卫生要求，但无洁净级别要求。原料药的合成车间；抗生素发酵与提炼车间中药提取、流浸膏剂与流浸膏车间；粉剂、散剂、预混剂车间；消毒剂外用杀虫药车间；注射剂的制水、割瓶、安瓿粗洗、灭菌、灯检、印字；所有车间的包装工序及缓冲走廊。一般生产区的设计应注意以下几个问题：1.4.1.1工艺布局 布局顺应工艺流程，减少生产流程

9、的迂回、往返；划分生产区和暂存区，生产区内应设置相对独立的物料贮存、称量配料、中间产品、待验品、成品贮存区；设独立的洁具清洗及存放间，工具、设备清洗间及工具、设备备件存放室，必要时，设中间产品质控检验室；更衣室，为通过式，换鞋间与更衣间一般分开。1.4.1.2内表面生产区表面 (地面、墙壁、天棚)应光滑、平整、清洁、无污迹、不积尘、耐清洗。1.4.1.3照明 最低照度不低于100LX，生产区及通道内应设应急照明。1.4.1.4控温、控湿及通风设施 可采用舒适性送风。1.4.1.5捕尘 粉碎、过筛、称量配料、混合，粉状固体分装间等易产生粉尘的工序，应设捕尘设施，保持相对负压，并控制尾气排放中的粉

10、尘不超标。1.4.1.6窗 能密闭不得开放式生产，有防昆虫、防鼠设施。1.4.1.7有防火、防爆、防雷击等安全措施 易燃、易爆、有毒有害物质的生产和贮存应符合国家有关规定。1.4.2仓库1.4.2.1位置 传统的独立建筑物，与生产区是两个独立的建筑，增加了物料受污染的机会。目前，国内外流行的将仓库与生产区连为一体，物料入仓后，整个物料过程都在一个封闭状态下，直至成品销售出厂。这种设计对化药制剂的生产是合理、实用的，但原料药的生产、中草药的粉碎、提取等生产仓库与生产区分开为宜。仓库一般应靠近厂的货运大门，这样进出物料方便，危险品库应设在相对独立区域。厂房为多层结构时，仓库放在第一层。1.4.2.

11、2分类和设置 一般分设原料辅料包装材料成品危险品(易燃、易爆、强腐蚀)特殊品(毒品、麻醉品、精神药品、贵细品)等仓库。原辅料中的大宗农副产品(如玉米蕊、米糠、淀粉等)液体(有机溶媒、酸、碱)气体(液化气、氧气、氢气、液氮等)应单独设仓库或贮罐。1.4.2.3取样室或称量室 需在特殊环境条件下取样的，如青霉素原料应设置，其环境的空气洁净度级别应与生产要求一致。1.4.2.4仓库布局 即要考虑面积，也要考虑容量，布局上，一是要充分考虑储存、运输、消防空间；二是考虑区域空间，即各种物料及产品的分类、分品种、分批号有序排放，间距恰当；三是状态空间，即各种物料及产品应按待检、合格、不合格的状态分类堆放。

12、1.4.2.5仓库建筑设施要求 通风，可采用自然通风或机械通风；防潮，地面及墙面应有隔潮层，平地堆放仓库应有垫仓板，对湿度有特殊要求的应有防潮设施；照明，危险品库的电气设施应用防爆器材；地面，耐压、不起尘、无裂缝、易清洁；防火、防爆、避雷、消防通道；危险品应设专库在相对独立区域，特殊品应设专库或专柜；防鼠、防昆虫、防鸟类设施。1.4.3质量检验实验室1.4.3.1设置 可放在生产区，与车间、仓库为同一建筑物，也可与办公区一起，但都应相对独立分开，也可以是独立的建筑物。各功能室一般分办公室资料档案室留样观察室称量室理化检验室滴定溶液标定贮存室一般仪器室精密仪器室高温设备室生物测定室(抗生素效价测

13、定，微生物检查)11中药检验及标本室12试剂贮存室13实验动物试验室14实验用水制备及清洗消毒室15实验废水、实验动物及毒害废弃物处理室。1.4.3.2环境设施要求 办公室与实验室分开，不应在实验室办公；更衣设施，接触有毒有害物料、强毒微生物检验工作的，还应有淋浴设施；防震天平及精密仪器室的实验台；控温控湿样品贮存室，留样观察室，中药标本室；净化及控温生物测定室电源、稳压电源、大型精密仪器保证接零，重要菌种、实验样本冷冻设备应有备用电源；剧毒品贮存保险箱，双人双锁管理；避免阳光直射，一般不装风扇，如有必要可安装空调；防火、防爆、防毒害、防污染。化验室各功能室布局应考虑，有上下水要求的应集中设置

14、(理化室、标定室、准备间)，对环境要求一致的仪器在互不干扰的情况下，可归并到一个房间，企业技术开发部门与质检部门可在同一建筑物内办公，但应相对独立，这样可共享仪器资源。不常用的大型精密仪器，如红外分光光度计，可不必购置，非生物制品企业可以不建动物房，委托有资质的实验室，实验产生的废弃物自己无力处理的可以收集起来委托有资质的单位处理，但都应与对方签订委托合同，委托的检验报告，处理记录凭证等。1.5洁净生产区与设施1.5.1洁净室 是其空气洁净度达到一定级别(GMP定在30万级以上)可以供人活动的空间，并具有控制污染、排除污染干扰的能力。洁净空气是通过阻隔式过滤的方法把空气中的微粒(含微生物)阻留

15、在各级过滤器上实现的。一般有5种方式维持。依靠末端送风口的高效或亚高效过滤器的洁净气流稀释或置换室内空气来实现和维持。单向流(百级和局部百级)靠有一定速度的洁净气流来实现和维持。乱流(万级至30万级)靠一定换气次数(洁净空气里相当于洁净室体积的倍数)来实现和维持。保持室内外一定压差。相邻洁室静压差大于5帕，洁净室与一般区静压差大于10帕，洁净室与室外大气(含与室外直接相通区域)的静压差大于12帕。控制室内发尘量。1.5.1.1洁净度级别掌握以下原则 对无生命微粒和有生命微粒都实行控制；对0.5m和5m两个粒径的微粒都控制；沉降菌浓度和浮游菌浓度任选一种控制；静态作为鉴定、验收标准状态，动态作为日常监控标准状态；应注意的是验收时要有资质单位的洁净度检测报告，这个报告的有效期只有半年。1.5.2兽药生产环境洁净度级别的具体要求1.5.2.1最终灭菌无菌兽药万级背景下的局部百级：大容量静脉注射剂(50ml)灌封；万级：注射剂的稀配、滤过；大容量非静脉注射剂和小容量注射剂的灌封；直接接触兽药的包装材料最终处理后的暴露环境。10万级：注射剂的浓配或采用密闭系统的稀配，大容量注射剂的轧盖；直接接触兽药包装材料的最后一次清洗。1.5.2.2非最终灭菌无菌兽药万级下的局部百级：灌装前不需除菌滤过的药液配制；注射剂的灌封、分装和