爱宁达说明书.docx

1、爱宁达说明书XX （毗美莫司乳膏）说明书【XX药品名称】通用名称：毗美莫司乳膏商品名称：xx/Eliedl英文名称：PimecrilimusCream汉语拼音：BimeimosiRugao【XX成分】爱宁达主要成份为毗美莫司。每克1爱宁达乳膏含10mg ntt美莫司，赋形剂 为白色，含苯甲醇、十六醇、柠檬酸、单甘油酯和甘油二酯、油醇、丙二醇、 十八烷基硫酸钠、氢氧化钠、十八醇、甘油三酯和水。【XX性状】XX为白色乳膏。【XX药理毒理】药理作用：毗美莫司是亲脂性抗炎性的子囊霉素巨内酰胺的衍生物，可选择性地抑制T 细胞及巨噬细胞产生和释放前炎症细胞因子及介质。毗美莫司与macrophilih12

2、有高亲和性，可抑制钙依赖性磷脂酶。因此，毗美莫司可通过阻断早期细胞因 子转录而抑制T细胞活化。毗美莫司对表皮细胞、成纤维细胞及内皮细胞的生 长无影响。皮肤炎症的动物模型中，局部或系统性用药后，毗美莫司表现出强 抗炎活性。在过敏性接触性皮炎的猪模型中，外用毗美莫司与强效皮质类固醇 激素作用相当。与皮质类固醇激素不同，毗美莫司不引起猪的皮肤萎缩，也不 影响鼠皮肤的郎格罕斯细胞。【XX毒理研究遗传毒性】Ames试验、小鼠淋巴瘤L5178Y分析、中国仓鼠V79细胞染色体畸变试验 和小鼠微核试验均未见爱宁达有致突变或致裂变的潜在危险。【XX生殖毒性】大鼠生殖毒性试验中，口服剂量达到490mg/m2/天时

3、，观察到轻微的母体 毒性、发情周期紊乱、植入后流产和窝仔数减少现象。该剂量水平相应的外推 平均AUC0-24h为1448ng.h/ml（相当于成从患者暴量的至少63倍）。在剂量水平 达到1 lOmg/m2/天，对生殖能力没有影响。该剂量水平相应的外推平均AUCO 24h为465ng.h/ml（相当于成人患者暴露量的至少20倍）。兔口服生殖毒性试验 中，在剂量水平达72mg/m2/天时，观察到了母体毒性，但没有胚胎毒性或致畸 性。该剂量水平相应的外推平均AUC0-24h为147ng.h/ml（相当于成人患者暴露 量的至少6倍）。一项经皮给药生殖毒性试验中，大鼠及免分别给予剂110mg/m2 /天

4、以用药剂量36mg/m2/天时，没有观察到对母鼠或胎鼠的毒性作用。对于兔 言，该剂量相应的平均AUC0-24h为24.8ngh/ml。对于大鼠，不能计算出AUCo【爱宁达致癌性】一项为期2年的大鼠经皮给药致癌性试验中，使用1毗 美莫司乳膏剂量达到实际应用剂量llOmg/nf/天时，没有观察到皮肤或全身性 致癌作用。该剂量的平均AUC0-24h为125ng.h/ml（相当于临床试验中所观察到 儿童患者暴露量的3.3倍）。在使用毗美莫司酒精溶液的小鼠皮肤致癌性试验 中，达到剂量12mg/m7天时，没有观察到皮肤或其他器官肿瘤发生率增加。该 剂量相应的平均AUC0-24h为1040ng.h/ml（相

5、当于临床试验中所观察言观色到儿 童患者暴露量的27倍）。在使用1毗美莫司乳膏的裸鼠皮肤致癌性试验中，剂 量达到30mg/m2/天时，与赋形剂处理的动物相比，没有观察到光化致癌作用。 该剂量相应的平均AUC0-24h为2100ng.h/ml （相当于临床度验中所观察到儿童 患者暴露量的55倍）。在小鼠口服致癌性试验中，剂量达到135mg/m7天时，与对照组相比，淋 巴瘤发生率增加了 13,被认为与免疫抑制作用有关。该剂量相应的平均AUCO 24h为982ng.h.ml （相当于临床试验中所观察到儿童患者暴露量的258倍）。剂 量为45mg/m2/天，相应的平均AUC0-24h为5059ngh/m

6、l时（相当于临床试验中 所观察到儿童患者暴露量的133倍），没有发现对免疫系统的影响或淋巴瘤发 生。在大鼠口服致癌性试验中，剂量达到1 lOmg/m2/天时，没有观察到致癌作 用。该剂量超过了耐受剂量，其相应的平均AUC0-24h为1550ng.h/ml （相当于 临床试验中所观察到儿童患者暴露量的41倍）。在为期39周的猴口服毒性试 验中，以15mg/kg/天的剂量开始给药时，观察到了剂量相关的IRLD （免疫抑制 相关的淋巴增生障碍）。IRLD与淋巴陷病毒（LCV）和其他机会性感染有关。该 剂量水平相应的平均AUC0-24h为1193ng.h/ml （相当于临床试验中所观察到儿 童患者暴露

7、量的31倍）。在45mg/kg/天的剂量水平，相应的平均AUC0-24h为 3945ng.h/ml （相当于临床试验中所观察到儿童患者暴露量的104倍），出现了 IRLD,且伴有死亡/濒死、进食和体重减少、继发于药物相关免疫抑制作用病理 改变。停止给药后，可观察到动物康复和/或至少部分病症逆转。【爱宁达临床资料】临床数据在包括婴儿Q3个月）、儿童、青少年和成 人在内的2000多名受试者进行的II期和HI期临床试验中，对毗美莫司乳膏进行 了有效性和安全性评价。其中，毗美莫司乳膏治疗组1500多例患者，对照组 500多例，用毗美莫司乳膏的赋形剂和/或外用皮质类固醇激素。短期（急性） 治疗儿童和青少

8、年，进行了两个为期6周的赋形剂对照临床试验，受试儿科病 人403名，年龄217岁。患者外用毗美莫司乳膏每日两次。将两项研究的数据 汇总。婴儿：进行了一项类似的为期6周的临床试验，参加病人数186名，年龄323个 月。在这三项为期6周的试验中终点的有效性结果：儿童和青少年婴幼儿终点标准Elidell乳膏赋形剂P值（N=267） （N=136） Elidell乳膏赋形剂P值（N=123） （N=63） IGA*IGA*搔痒EASI*EASI*清除或近乎 清除改善2无或轻微全身（平均百分比变化）3头/颈（平均百分比变化） 334.818.40.00159.933 未做 56.633.80.001-4

9、3.6-0.70.001-61.1+0.60.00154.523.80.未做 72.433.30.001-61.8XxX7.350.001-74.0XxX31.48 0.001附表说明：*IGA研究者总体评湿疹面积严重度指数：临床体征（红斑、浸润、抓痕、苔蘇化）和受累皮肤面积的平均百分比变 化。1、 P值（CMH检验）2、 改善=IGA值比基线值低3、 P值的计算基于第43天（研究终点）时EASI的ANCOVA模型数据，并 以EASI基线值（天）为共变量，以研究中心和治疗差异为影响因素。在治疗的 第1周，44的儿童和青少年及70的婴儿瘙痒症状有时显改善。成人：对患有中度至重度异位性皮炎的成年病

10、人，毗美莫司乳膏短期治疗（3周） 的疗效不及0.1倍他米松17戊酸酯。长期治疗：进行了两项双盲对照试验，对713名患有异位性皮炎的儿童和青少年（2 17岁251名婴儿（323个月）进行了长期疗效的研究。毗美莫司乳膏作为基础 治疗药物。为了预防病情加剧，患者一出现瘙痒和皮肤发红的症状，就应开始 使用毗美莫司乳膏。只有病情太严重，用毗美莫司乳膏不能控制时，才开始局 部使用中效皮质类固醇治疗，即停用毗美莫司乳膏。为保持双盲，对照组采用 毗美莫司乳膏赋形剂。两项研究均显示，毗美莫司乳膏明显降低病情加重的发 生率（P0.001）:在所有的次要评估指标中（湿疹面积严重度指数（EASI）、 研究者总体评估（

11、IGA）、受试者评估），毗美莫司乳膏都显示了优越的临床有 效性。毗美莫司乳膏治疗一周内即可控制瘙痒。较多的使用毗美莫司乳膏的病 人完成了 6个月和12个月的治疗而没有病情加剧，其中完成6个月的治疗的病 人中，儿童：毗美莫司乳膏组为61,对照组为34；婴儿：毗美莫司乳膏组为70,对照组为33；完成12个月治疗的病人中，儿童：毗美莫司乳膏组为51,对照组为28；婴儿：毗美莫司乳膏组为57,对照组为28。毗美莫司乳膏对局部用皮质类固醇有 节约效应多的使用毗美莫司乳膏治疗的患者12个月没有再使用皮质类固醇 激素（儿童：毗美莫司乳膏组64,对照组35）。毗美莫司乳膏的疗效持久。一个为期6 个月的随机、双

12、盲、平行、赋形剂对照试验、以类似的试验设计，对192名患 有中度至重度异位性皮炎的成人患者进行了研究。24周的治疗期中，局部用皮 质类固醇的天数占毗美莫司乳膏治疗组的总治疗天娄的14.224.2,而在对照 组，此比例为 37.234.6 （P0.001）。毗美莫司乳膏治疗组中50.0的病人没有病情加剧，而对照组为24.0。一项 对患有中度至重度异位性皮炎的成人患者进行的为期一年的双盲对照研究，对 毗美莫司乳膏和0.1曲安奈德乳膏加1醋酸氢化可的松乳膏（用于面部、颈部和 擦破的部位）的疗效进行了比较。毗美莫司乳膏和外用皮质类固醇的使用均不 受限制。对照组一半的病人接受局部用皮质类固醇激素治疗的天

13、数达研究天数 的95以上。对患有中度至重度异位性皮炎的成人，毗美莫司乳膏的长期治疗 （52周）的疗效不及1曲安奈德乳膏（用于躯干和四肢）加1醋酸氢化可的松 乳膏（用于面部、颈部和擦破的部位）。长期临床试验为期一年。尚没有一年 以上的治疗临床资料。尚无每日用药多于两次的研究。特别研究：耐受性研究显示毗美莫司乳膏没有接触致敏性，光毒性或光敏性，也没有 显示任何累积刺激性。与中效和强效局部用类固醇（0.1倍他米松戊酸酯乳 膏，0.1曲安奈德乳膏）和赋形剂相比，毗美莫司乳膏的致皮肤萎缩性在16名 接受治疗的健康志愿者中进行了测试，两个局部用皮质类固醇经超声检查显 示，均明显降低皮肤厚度，而与之相比，毗

14、美莫司乳膏和赋形剂均不导致皮肤 厚度下降。上市后经验：大规模的产品上市后临床观察显示爱宁达并不增加恶性肿瘤发生的危险 性。在临床试验中使用爱宁达进行治疗的患者的恶性肿瘤的发生率低于用赋形 剂和/或外用皮质激素。而自发性报告的数据显示，没有证据显示使用爱宁达的 患者和普通人群相比，恶性肿瘤的发生率会增加。截止到2005年5月，在超过580万应用毗美莫司乳膏治疗的患者中共收到28例 恶性肿瘤（14例为淋巴瘤，8例为皮肤恶性肿瘤，6例为其他不同种类的恶性肿 瘤）病例报告。但是考虑外用爱宁达极低的系统吸收和尚无爱宁达干扰正常免 疫系统的证据，恶性肿瘤的发生和爱宁达的相关性尚不能确立。【XX药代动力学】

15、动物实验资料在小型猪单次皮肤给药（半封包22小时）后，毗美莫司的生 物利用度是0.003o在皮肤用药部位，药物活性成分相关物质的量（几乎为毗美莫司原型）， 持续10天没有明显改变。【XX人体研究资料】1 成人的吸收情况对12名患有异位性皮炎的病人（成人）进行了毗美莫司 系统吸收情况的研究，患者每日使用毗美莫司乳膏两次，为期3周。受累皮肤 面积（BSA）范围为15-59o77.5的毗美莫司血药浓度低于0.5ng/ml, 99.8的毗美莫司血药浓度低于 lng/mlo仅见于在一名患者毗美莫司的血浓度为1.4ng/mlo 40名成人患者使用 毗美莫司乳膏治疗1年，基线状态时受累皮肤面积为14-62,

16、 98的患者毗美莫 司血浓度低于0.5ng/mlo测得的血浓度为0.8ng/ml,仅见于治疗第6同的两名患者。此后，在12个月的治疗中，任 何一名患者的血浓度都没有升高。在8名成人异位性皮炎患者中对AUC水平进 行了定量，AUC （012小时）的值为2.5-11.4ng.h/mlo2儿童的吸收情况在58名年龄为3个月至14岁的儿科病人中进行了毗美莫 司的系统吸收情况的研究，患者受累皮肤面积为10-92,使用毗美莫司乳膏，每 日两次，为期3周，其中5名患者因而治疗达1年。在此组患者中，毗美莫司 血浓度持续较低，且与皮疹的面积或治疗时间无关。血药浓度变化范围与成人 患者相似。大约60的血液样本低于

17、0.5ng/ml, 97的血液样本低于2ng/mlo的 血浓度为20ng/ml,出现在两名儿童患者，年龄为8个月至14岁。在婴儿（年龄为323个月），所观察到的的血浓度为2.6ng/ml,仅见于一 名患者。在5名治疗时间长达1年的儿童中，血药浓度持续较低（的血浓度为 1.94ng/ml,仅见于一名患者）。在12个月的治疗期间，每个患者的血药浓度都没有升高。8名年龄为2J4 岁的患者，AUC （0-12）小时范围为5.4-18.8ng.h/mlo AUC变化范围在受累面积 小于40的患者和受累面积大于等于40的患者相当。在临床药理学研究中，治 疗的表面积为92。在三期临床试验中治疗的体积至100

18、。【XX分布代谢和排泄】与皮肤选择性一致，毗美莫司外用药后血浓度非常低。因此，局部用药 后，无法测定毗莫司的代谢。健康受试者单次口服放射标记的毗莫司后，原型 毗美司为血中主要活性成分。另有许多具有中等性的次要代谢产物，可能是氧 气一脱甲基化和氧化产物。活性物质相关的放射性物质主要通过粪便排出（78.4）,只有一小部分（2.5）通过尿液排出。总的平均放射性物质检测率是 80.9。尿液中检测不到原药，粪便中仅有不足9的放射性物质是原型毗美莫司。在人皮肤的体外研究中未发现毗美莫司的代谢。XX适用症】适用于无免疫受损的2岁及2岁以上轻度至中度异位皮炎（湿疹）患者。 短期治疗疾病的体征和症状。长期间歇治

19、疗，以预防病情加重。【XX用法用量】毗美莫司乳膏应由对异位性皮炎局部用药治疗有临床经验的医师开具处 方。临床试验观察结果支持毗美莫司乳膏用于长期间歇治疗可长达12个月。如 果用药6周后病情仍然没有缓解，或疾病有加重，应停用毗美莫司乳膏，并考 虑采用其它治疗方法。成人患者在受累皮肤局部涂一薄层毗美莫司乳膏，每日 两次，轻柔地充分涂擦患处。每处受累皮肤都应上药，直至皮疹消退，方可停 药。毗美莫司乳膏右用于全身皮肤的任何皮肤部位，包括头面部、颈部和擦破 的部位，但不能用于粘膜。毗美莫司乳膏不宜用于封包疗法（见注意事项）。 在长期应用毗美莫司乳膏治疗异位性皮炎（湿疹）时，应在症状和体征一出现 时即用毗

20、美莫司乳膏，以预防病情加剧。毗美莫司乳膏应每日外用两次直到症 状和体征消失。停药后若症状和体征再次出现，应立即重新使用毗美莫司乳 膏，以预防病情加重。应用毗美莫司乳膏后，可立即使用润肤剂。由于毗美莫 司乳膏吸收量很少，对每日用药量、用药面积或治疗持续时间没有限制。儿童 患者儿童（211）岁和青春期患者（12-17）岁的用药剂量和方法与成人相同。 在有进一步的相关资料支持前，2岁以下儿童不建议用毗美莫司乳膏治疗。老人 患者异位性皮炎（湿疹）很少发生于65岁及65岁以上的患者。在毗美莫司乳 膏临床中，这个年龄组的患者数量不够多，尚不能确定他们的治疗反应是否与 年轻患者相同。XX不良反应】常见的不良

21、事件是局部用药反应，研究报告显示，毗美莫司乳膏治疗组的 发生率为19的患者，对照组为16。不良反应通常发生于治疗早期，一般为轻度 或中度。持续时间短。发生率估计：很常见Q, ）；不常见Q, 000, ；少见Q, 000, ）；非常少见 （,包括个案报告）很常见：用药部位烧灼感。常见：用药局部反应（刺激、搔痒和红斑），皮肤感染（毛囊炎）。不常见：痫、脓疱疮、单纯疱疹、带状疱疹、单纯疱疹皮炎（疱疹样湿疹）、传染 性软疣、皮肤乳头状瘤、用药局部不适，如皮疹、疼痛、麻木、脱屑、干燥、 水肿和病情加重。使用爱宁达的患者，罕见出现酒精不耐受的报道。大多数情 况，饮酒后短暂出现脸红，皮疹、灼热、瘙痒或者肿胀

22、。使用爱宁达的患者， 罕见出现变态反应（例如：皮疹、尊麻疹、血管性水肿）和皮肤色素异常（例如：色素沉着不足，色素沉着过度）的报道。极罕见过敏反应的报道。【XX禁忌】对毗美莫司或其它巨内酰胺类药物过敏或对任何一种赋形剂过敏者禁用。【XX注意事项】毗美莫司乳膏长期应用的安全性尚未确立。使用局部神经钙蛋白抑制剂包 括毗美莫司乳膏治疗的患者，罕见出现恶性肿瘤（例如皮肤和淋巴瘤）的报 道。但其与使用爱宁达的因果关系尚未确立。毗美莫司乳膏不能用于急性皮肤 病毒感染部位（单纯疱疹、水痘）。毗美莫司乳膏对于临床治疗中的异位性皮 炎治疗的疗效和安全性尚未得到评价，因此在用毗美莫司乳膏进行治疗前，应 清除治疗部位

23、的感染灶。异位性皮炎的患者易患浅表皮肤感染，包括疱疹性湿 疹（Kaposi水痘样疹），毗美莫司乳膏治疗可能导致皮肤单纯疱疹病毒感染或 疱疹性湿疹（表现为水疱和糜烂播散）发生的危险性增加。当出现皮肤单纯疱 疹病毒感染时，应暂时中止在感染部位使用毗美莫司乳膏，待病毒感染清除后 方可重新使用。与赋形剂组相比，尽管用毗美莫司乳膏治疗的患者皮肤细菌感 染率较低，但是在毗美莫司乳膏治疗期间严重异位性皮炎的患者的皮肤细菌感 染（脓疱疮）的发生率有所增加。用毗美莫司乳膏治疗时在用药局部会发生轻 度和一过性反应，如发热和/或烧灼感。如果用药局部反应严重，则应重新评价 治疗的危险/受益比。应避免药物接触眼睛和粘膜

24、。如果不慎用于这些部位，应 彻底擦去乳膏，并/或用水冲洗。尚无毗美莫司乳膏用于封包疗法的研究。不推 荐采用封包疗法。由于尚没有有关毗美莫司乳膏治疗红皮病患者的安全性报 告，对这些患者不推荐采用本药物进行治疗。尚没有毗美莫司乳膏治疗内塞顿 综合征（NethertorVssyndrome）的研究。鉴于有可能增加毗美莫司的系统吸 收，因此不推荐将毗美莫司乳膏用于治疗内塞顿综合征（Nethertonssyndrome）。尚没有在免疫受损患者和皮肤恶性肿瘤患者应用毗 美莫司乳膏的临床研究，没有资料支持该药可用于这些患者。毗美莫司乳膏对 皮肤局部免疫受损患者和皮肤恶性肿瘤患者的长期作用尚不明确，因此爱宁达

25、 不能用于可能存在恶性肿瘤或癌前病变的皮肤部位。爱宁达国外上市前后超过500万应用毗美莫司乳膏治疗的患者中共收到28 例恶性肿瘤（14例为淋巴瘤，8例为皮肤恶性肿瘤，6例为其他不同种类的恶性 肿瘤）病例报告。但其与使用爱宁达的因果关系尚不明确。临床试验中，使用 毗美莫司乳膏治疗的1544例患者，共报告了 14例淋巴腺病例（0.9） o通常这 些病例与感染有关，并且在采用正确的抗生素治疗后能够痊愈。这14例病例， 绝大多数有明确病因，或者确认能够痊愈。对使用毗美莫司乳膏出现淋巴腺病 的患者，应该研究其出现淋巴腺病的病因。如果没有明确的病因，或者出现急 性单核细胞增多症，应该停止使用爱宁达。应留意

26、出现淋巴腺病的患者，以保 证其能够痊愈。在治疗过程中，即使没有在皮肤上涂抹爱宁达，患者也应尽可能减少或避 免自然或人工日晒。毗美莫司乳膏对皮肤紫外线损伤反应的潜在效果尚不明确。毗美莫司乳膏 含有十六烷基乙醇和硬脂酰基乙醇，该成份可引起局部皮肤反应。毗美莫司乳 膏也含有丙二醇，可引起皮肤刺激。对驾驶和操作机器的影响毗美莫司对驾驶 和操作机器能力的影响尚不明确。使用指导毗美莫司乳膏可与润肤剂合用（见 用法用量）。【XX孕妇及哺乳期妇女用药】妊娠对于毗美莫司乳膏用于妊娠妇女尚无足够研究资料。动物实验未显示 毗美莫司乳膏外用对胚胎/胎儿发育存在直接或间接的有害影响。口服给药的动 物研究显示该药有生殖毒

27、性（见药理毒理）。由于外用毗美莫司乳膏后毗美莫 司吸收很少，（见药代动力学），因此对人体的潜在危害性有限。但是妊娠期 应慎用毗美莫司乳膏。哺乳尚未进行外用毗美莫司对乳汁分泌的影响的动物实 验研究。局部应用毗美莫司乳膏后毗美莫司是否会分泌到乳汁中尚不明确。然而，由于局部使用毗美莫司乳膏后，毗美莫司吸收很少。（见药代动力 学）。因此对人体的潜在危险性有限。但毗美莫司乳膏仍应慎用于哺乳妇女。 如果哺乳妇女应用毗美莫司乳膏，请勿用于乳房部位，以免新生儿无意中经口 摄入。【XX药物相互作用】对毗美莫司乳膏和其他药物可能存在的相互作用还没有进行系统地评价。 毗美莫司全部通过细胞色素酶P4503A4代谢。由

28、于外用时吸收很少。（见药物 代动力学）o目前资料显示毗美莫司乳膏可与抗生素、抗组胺药和皮质类固醇 激素（口服/鼻腔给药/吸入）合用。由于吸收很少，不可能发生毗美莫司乳膏与 系统性接种疫苗之间的相互作用。不过还未对这种相互作用进行研究。因此， 受累皮肤面积大的患者，建议在非治疗期进行疫苗接种。对于与其他外用抗炎 制剂（包括皮质类固醇激素）联合用药尚未进行研究，因此毗美莫司乳膏不应 与外用的皮质类固醇和其它抗炎制剂合用。还没有毗美莫司乳膏与异位性湿疹 的免疫抑制疗法（如UVB、UVA、PUVA、硫吐瞟吟和坏砲菌素（A）联合应用方面的经验。毗美莫司乳膏在动物 没有光致癌性（见临床前安全性资料）。然而

29、由于尚不知道在人体的情况， 因此在用毗美莫司乳膏治疗期间，应避免皮肤过度光暴露，包括日光、PUVA、UVA或UVB治疗。【XX药物过量】没有毗美莫司乳膏用药过量的经验。尚没有误服毗美莫司乳膏的报道。【XX规格】1【XX贮藏】25C以下保存，请勿冷冻。避免儿童误取。【XX包装】铝管包装，内层衬以保护性酚一环氧树脂涂层，带聚丙烯旋盖。10克/支/ 盒，25克/支/盒,30克/支/盒。【XX有效期】24月。包装首次开启后：12月。【XX执行标准】进口药品注册标准JX【XX批准文号】注册证号H【XX生产企业】企业名称：NovartisPharmaProdukti on sGmbHXX乐大药房网上药店友情提示】商品图片信息展示仅供参考，最终包装以商品实物为准。欢迎纠错！说明书内容仅供查阅参考，最终以商品包装内说明书为准。欢迎纠错！使用商品时，请仔细阅读说明书，并按说明书使用；如药品，请在医师指 导下服用。