工艺用水指南.docx

1、工艺用水指南医疗器械工艺用水检查要点指南（征求意见稿）工艺用水是许多医疗器械产品生产过程中不可缺少的，而其制备、检测、储存等影响工艺用水质量的过程，也直接或间接的影响着医疗器械产品的质量。医疗器械行业中所使用的工艺用水更由于医疗器械产品本身及其生产工艺的特性而具有一些自身的特点。本检查要点指南旨在帮助北京市医疗器械监管人员增强对医疗器械工艺用水相关过程的认知和把握，指导全市医疗器械监管人员对医疗器械生产企业工艺用水控制水平的监督检查工作。同时，为医疗器械生产企业在工艺用水环节的管理要求提供参考。当国家相关法规、标准、检查要求、制备方法发生变化时，应重新讨论以确保本指南持续符合要求。一、适用范围

2、本指南可作为北京市食品药品监督管理局组织、实施的医疗器械生产企业许可证核发、变更、换证等现场检查、医疗器械质量管理体系考核、医疗器械生产质量管理规范检查、医疗器械生产监督检查等各项涉及工艺用水检查的参考资料。二、检查要点及流程以下检查要点的表述主要分为对现场情况和文件资料的检查两部分，但在实际检查过程中应特别注意现场查看、询问、记录的情况与企业的规定、文件、记录的符合性。（一）现场观察企业工艺用水系统及制备环境对于以下的检查内容，检查人员应进行适当的记录。1询问工艺用水系统的生产厂家名称；2询问制水人员制备的工艺用水种类（纯化水或/和注射用水或/和实验室分析用水等）；3询问制水人员工艺用水的制

3、备方法和流程；4现场查看工艺用水系统的材质和结构组成；5现场查看工艺用水系统设置的采水监测点，出水点至少应设置在进入纯化水储罐前、在线消毒设备前后、进入注射用水储罐前（如涉及）、各个涉及使用工艺用水的功能间使用点以及总进水点、总回水点；6现场查看工艺用水系统的状态标识（正常、维护、停用）；7现场查看洁净区（室）内工艺用水输送管道的布局情况，使用工艺用水的功能间是否均设置了出水点；8现场查看工艺用水系统的输送管道的水种和流向标识，分别使用多种工艺用水时，输水管道上应明示工艺用水种类以及流向；9询问制水人员工艺用水系统管道的清洗消毒要求（频次、消毒方法、操作流程）；10询问制水人员工艺用水的使用环

4、节和储存要求；11现场查看生化实验室用于工艺用水检验的有关设备、器具、试剂及储存环境，试剂如为自行制备，应至少标识试剂名称、制备人、制备日期以及有效期等信息；12询问检验人员检验工艺用水指标的试液所用工艺用水的种类（纯化水或/和实验室分析用水）；13询问检验人员工艺用水系统管道清洗消毒后的检验、验证确认要求；14询问检验人员工艺用水的监测和检测要求。必要时，要求检验人员现场操作检验流程；15现场查看微生物实验室，应能够满足进行微生物限度或/和细菌内毒素检测的环境要求，并具有相关器具、试剂。（二）查阅企业工艺用水有关的管理文件、记录对于以下的检查内容，检查人员应进行适当的记录。1查阅工艺用水系统

5、生产厂家的资质（工商营业执照等证明文件）；2查阅工艺用水系统的有关说明书及技术文件；3查阅工艺用水的制备流程图或监控系统；4查阅工艺用水系统输送管道的设计图纸；5查阅制水人员、检验人员的任命书、上岗证以及培训记录；6查企业工艺用水分析报告，应对工艺用水系统的产水质量和产水数量进行验证确认，以证明能够满足产品和产量的需要，并保存相关验证确认记录；7查阅工艺用水管理规定中有关工艺用水的种类、使用环节、制备方法、使用过程以及储存的规定；8查阅工艺用水系统管理规定中有关设备操作规程、管道清洗消毒规定以及设备日常维护规定等，并抽查记录；9工艺用水系统管道清洗消毒频次、消毒方法应经过验证并予以确认，查阅验

6、证确认报告、记录；10查阅制备工艺用水检验试剂配制规定、记录；11查阅工艺用水检测用计量器具的检定证书；12查阅细菌内毒素项目的检测用试剂的管理要求；13查阅工艺用水系统的档案资料；14查阅工艺用水有关的法规文件、技术标准，应有明确的工艺用水的标准，包括水的种类、质量要求；15查阅工艺用水的检测作业指导书，工艺用水监测项目和检测要求应符合中华人民共和国药典、体外诊断试剂用纯化水（YY/T 1244-2014）或分析实验室用水规格和试验方法（GB/T6682-2008）等相关标准的要求。抽查工艺用水的日常监测记录、检验报告、以及监测频次经过验证并确认的报告、记录；16查阅工艺用水系统验证计划、方

7、案、报告以及再确认相关技术资料。 （三）特殊情况的检查1对于集中制备工艺用水共同使用的情况（即由某一具备工艺用水系统的企业集中制水，通过管道统一输送到使用工艺用水的其他企业），除了针对工艺用水制备过程按照上述要求进行检查外，应重点关注制水企业和用水企业之间的供水协议或合同中有关职责分工、质量要求、系统维护、日常监测、记录保存等内容。2对于采购工艺用水的情况（即企业无工艺用水系统而通过采购的方式获得），应重点检查供方的资质、工艺用水资质（如有）、水质检测报告和/或验证报告、运送材料的材质、工艺用水的保存时间等内容。生产企业应对采购用水是否能够满足产品本身、生产模式和生产规模的要求进行评价。此情形

8、仅适用于注射用水。3生产企业工艺用水用量较大时应通过管道输送至洁净区（室），用量不大时，企业通过载体传递工艺用水，应关注工艺用水传递的过程是否能够有效保证工艺用水的质量，工艺用水的输送或传递是否能防止污染。参考资料：第一部分 工艺用水基础知识一、工艺用水定义二、工艺用水制备方法三、工艺用水制备流程四、工艺用水的使用要求和储存要求五、工艺用水检验所需器具、试剂和环境六、工艺用水的监测项目和监测周期七、工艺用水的指标作用和检测目的八、工艺用水检验用化学试剂的配制要求九、工艺用水的检测方法和判定依据十、工艺用水的用途第二部分工艺用水系统管理要求一、工艺用水系统的材质要求二、工艺用水系统的结构组成三、

9、工艺用水系统组件的作用四、工艺用水系统管道的清洗消毒方法五、工艺用水系统的日常维护要求六、工艺用水系统的安装、调试、运行要求七、工艺用水系统的确认第一部分 工艺用水基础知识一、工艺用水定义在医疗器械生产过程中，根据不同的工序及质量要求，所用的不同要求的水的总称。依据中华人民共和国药典规定，工艺用水包括饮用水、纯化水、注射用水和灭菌注射用水。其中：（一）饮用水是指供人生活的饮水和生活用水，一般作为纯化水原水，应符合生活饮用水卫生标准（GB5749-2006）。（二）纯化水（PW）是指经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其它适宜方法制备的供药用的水，不含任何附加剂。纯化水是以饮用水（或自来水）为原水，

10、经过一定方法去除水中杂质、离子、悬浮物等后得到的符合标准要求的水。理想的纯化水（不含杂质）在25oC下的电导率为5.1s/cm，电导率随温度变化，温度越高，电导率越大。（三）注射用水（WFI）是指纯化水经蒸馏法或超滤法制备的同等要求的水。（四）灭菌注射用水常见于药品生产企业，医疗器械行业一般不涉及，如确需使用灭菌注射用水，应从具有药品生产、经营合法资质的企业采购具有药品批准文号的灭菌注射用水。纯化水和注射用水的主要区别见表1。表1 纯化水和注射用水的主要区别项目纯化水注射用水微生物100cfu/ml10cfu/100ml热原80保温70保温循环1010.2可氧化物以O计mg/l-0.080.4

11、0吸光度（254nm，1cm光程）0.0010.01-可溶性硅（以二氧化硅计）含量（mg/l）0.010.02-蒸发残渣（mg/l）-1.02.0血液透析、血液透析滤过和在线血液滤过或在线血液透析滤过中制备透析浓缩液、透析液和血液透析器再处理用水参照血液透析及相关治疗用水（YY0572-2015）执行。不同工艺用水的指标关系详见表3。表3 工艺用水对比关系执行标准2015版药典YY/T1244-2014GB/T6682-2008水种纯化水注射用水体外诊断试剂用纯化水一级水二级水三级水酸碱度、pH（约）4.4-7.65.0-7.0无要求不作规定5.0-7.5硝酸盐0.06mg/l0.06mg/l

12、无要求亚硝酸盐0.02mg/l0.02mg/l氨0.3mg/l0.2mg/l电导率255.1s/cm1.3s/cm1s/cm0.1s/cm1s/cm5s/cm吸光度254nm无要求无要求0.0010.01无要求总有机碳0.5mg/l0.5mg/l0.5mg/l无要求易氧化物目测无要求目测不作规定0.08mg/l0.4mg/l不挥发物1mg1mg无要求不作规定1mg/l2mg/l可溶性硅无要求无要求0.01mg/l0.02mg/l无要求重金属0.1mg/l0.1mg/l无要求无要求微生物限度100CFU/mL10CFU/100mL50CFU/mL细菌内毒素无要求0.25EU/mL无要求制备方法适

13、宜方法纯化水蒸馏适宜方法二级水蒸馏适宜方法适宜方法目前，医疗器械行业内还有“蒸馏水”和“去离子水”的说法。其中：蒸馏水：即采用特殊设计的蒸馏器以饮用水为原水用蒸馏法制备的纯化水。也属于纯化水的一种，其要求与纯化水一致。蒸馏水优点是可以去除水中的非挥发性杂质；但能耗较大、制水量小。去离子水：为采用离子交换法、反渗透法、超滤法等非热处理制备的纯化水。即去离子水是指除去了呈离子形式杂质后的纯化水。去离子水经阳离子床、阴离子床和阴阳离子混合床交换制备得到。去离子水优点是出去离子能力强、纯度高；但设备操作复杂，不能去除有机物等非电介质，并且有微量交换树脂溶解在水中。国际标准化组织ISO/TC 147规定

14、的“去离子”定义为：“去离子水完全或不完全地去除离子物质，主要指采用离子交换树脂（经阳离子床、阴离子床、混合床交换后）处理方法。”现在的工艺主要采用反渗透的方法制取，也属于纯化水的一种。去离子水被称为“超纯水”或是“18兆欧水”的说法一般用于半导体行业中。相对而言，蒸馏水只是先气化再冷凝，其纯度如电导率一般不如纯度高的去离子水。二、工艺用水制备方法水中需要去除的物质包括：电解质、颗粒、有机物、微生物。其中电解质以各类可溶性无机物、有机物离子状态存在于水中，因具有导电性，可通过测量水的电导率反映这类电解质在水中的含量；溶解气体包括CO2、CO、H2S、Cl2、O2、CH4、N2等；有机酸、有机金

15、属化合物等有机物在水中常以阴性或中性状态存在，分子量大，通常用总有机碳（TOC）和化学耗氧量（COD）反映这类物资在水中相对含量；悬浮颗粒主要以泥沙、尘埃、微生物、胶化颗粒、有机物等为主，用颗粒计数器反映这类杂质在水中的含量；微生物则包括细菌、浮游生物、藻类、病毒、热原等。目前，针对上述水中杂质去除的要求，纯化水制备有多种方法。（一）纯化水制备方法：1树脂离子交换法这是最早使用的至今依然被许多企业所采用的一种方法。其用阴、阳树脂交换水中离子使水质得到纯化的方法，投资少、使用方便。但是，当交换树脂饱和后需用大量酸碱去再生树脂使其恢复活力，所排放出来的酸碱废液易污染环境。制备过程：原水进入阳床与阳

16、离子树脂接触，树脂将Ca2+、Mg2+、Na+、K+等阳离子从水中置换到树脂上，除去阳离子。进入阴床，与阴离子树脂接触，树脂将水中SO42-、Cl-、NO3-等阴离子置换到树脂上，水中的阴离子被除去。 2蒸馏冷凝法这是过去常用的一种制备纯化水的方法。其先把原水加热蒸发，再冷凝下来除去水中离子，以制备纯化水。由于这种方法存在耗能大、水中溶解气体难去除、设备容易结垢等缺点，逐渐不被采用。制备过程：通过多次蒸馏，去除颗粒、细菌、热原、非挥发性有机物，无机离子和硅，用以获得纯化水和注射用水。3电渗析法目前这种使用电渗析膜片制取纯化水的方法在部分企业中使用。由于电渗析法在制水过程中浓水排放量大，水源消耗

17、多，从节能用水的角度，这种方法也越来越不被优先采用。制备过程：在电场作用下进行渗析时，溶液中的带电溶质粒子（如离子）通过膜而迁移的现象称为电渗析。水中都有一定量的盐分，而组成这些盐的阴、阳离子在直流电场的作用下会分别向相反方向的电极移动。如果在一个电渗析器中插入阴、阳离子交换膜各一个，由于离子交换膜具有选择透过性，即阳离子交换膜只允许阳离子自由通过，阴离子交换膜只允许阴离子以通过，这样在两个膜的中间隔室中，盐的浓度就会因为离子的定向迁移而降低，而靠近电极的两个隔室则分别为阴、阳离子的浓缩室，最后在中间的淡化室内达到脱盐的目的。 4反渗透法（RO）从上世纪80年代后期开始该方法逐渐在制药、医疗器

18、械生产工业中被采用。其利用反渗透膜，并借助于外界施加的压力（如水泵压力）为动力，强制原水中的水分子透过有选择性透过膜达到除盐、除杂质的目的，使水得到纯化。这种方法操作方便，出水量大，无污染，近年来已被广泛地使用。制备过程：当纯水和盐水被理想半透膜隔开，理想半透膜只允许水通过而阻止盐通过，此时膜纯水侧的水会自发地通过半透膜流入盐水一侧，这种现象称为渗透，若在膜的盐水侧施加压力，那么水的自发流动将受到抑制而减慢，当施加的压力达到某一数值时，水通过膜的净流量等于零，这个压力称为渗透压力，当施加在膜盐水侧的压力大于渗透压力时，水的流向就会逆转，此时，盐水中的水将流入纯水侧，上述现象就是水的反渗透（RO

19、）处理的基本原理。 RO反渗透膜孔径小至纳米级（1纳米=10-9米），在一定的压力下，H2O分子可以通过RO膜，而原水中的无机盐、重金属离子、有机物、胶体、细菌、病毒等杂质无法通过RO膜，从而使可以透过的纯水和无法透过的浓缩水严格区分开来。 一般性的自来水经过RO膜过滤后的纯水电导率5s/cm（RO膜过滤后出水电导=进水电导除盐率，一般进口反渗透膜脱盐率都能达到99%以上，5年内运行能保证97%以上。对出水电导要求比较高的，可以采用2级反渗透，再经过简单的处理，水电导能小于1s/cm）， 符合国家III级实验室用水标准。再经过原子级离子交换柱循环过滤，出水电阻率可以达到18.2M.cm，超过国

20、家实验室一级用水标准（GB6682-2008）。 5反渗透+电去离子（Electrodeionization，简称EDI）法EDI是一种将离子交换技术，离子交换膜技术和离子电迁移技术相结合的纯水制造技术。属绿色环保技术。EDI净水设备具有连续出水、无需酸碱再生等优点，已在制备纯水的系统中逐步代替混床作为精处理设备使用。制备过程：是一种将离子交换技术，离子交换膜技术和离子电迁移技术相结合的纯水制造技术。它将电渗析和离子交换技术相结合，利用两端电极高压使水中带电离子移动，并配合离子交换树脂及选择性树脂膜以加速离子移动去除，从而达到水纯化的目的。在EDI除盐过程中，离子在电场作用下通过离子交换膜被清

21、除，同时，水分子在电场作用下产生氢离子和氢氧根离子，这些离子对离子交换树脂进行连续再生，以使离子交换树脂保持最佳状态。（二）注射用水制备方法：1蒸馏法蒸馏法蒸馏是分离、纯化液态混合物的一种常用的方法，其利用液体混合物中各组分挥发性的差异而将组分分离的传质过程。将液体沸腾产生的蒸气导入冷凝管，使之冷却凝结成液体的一种蒸发、冷凝的过程。蒸馏是分离混合物的一种重要的操作技术，尤其是对于液体混合物的分离有重要的实用意义。制备过程：将纯化水经蒸馏水器或蒸馏塔，经过多效蒸馏，制得注射用水。2超滤法超滤是一种加压膜分离技术，是通过膜表面的微孔结构对物质进行选择性分离。即在一定的压力下，使小分子溶质和溶剂穿过

22、一定孔径的特制的薄膜，而使大分子溶质不能透过，留在膜的一边，从而得到纯化。能除去水中细菌、铁锈、胶体、大分子有机物、热原等。此种方法在国内较少见，多见于国外。制备过程：利用一种压力活性膜（或中空纤维超滤器），在外界推动力（压力）作用下截留水中胶体、颗粒和分子量相对较高的物质，而水和小的溶质颗粒透过膜的分离过程。三、工艺用水制备流程不同方法获得的纯化水主要制备流程见表4。表4 获得纯化水的不同的制备流程示例制备方法蒸馏法电渗析树脂离子交换法反渗透反渗透+EDI流程原水预处理离子交换过滤蒸馏用水原水预处理电渗析离子交换精滤用水原水预处理离子交换混床精滤用水原水预处理一级RO二级RO精滤用水原水预处

23、理组合反渗透混床精滤用水原水预处理一级ROEDI精滤用水其中：（一）预处理是通过物理方法如澄清、沙滤、活性碳 （除氯离子）、化学方法（如加药杀菌、混凝、络合、离子交换）、电化学方法（如电凝聚）去除原水中的悬浮物、胶体、微生物以及原水中过高的浊度和硬度。（二）脱盐过程典型的处理方法为阴阳离子交换、反渗透、电渗析、EDI等；该过程结束可制得纯水。（三）后处理过程典型的方法包括：反渗透和蒸馏。四、工艺用水的使用要求和储存要求（一）注射用水必须贮存在无毒、无腐蚀的不锈钢（或耐腐蚀搪瓷、玻璃）密闭容器中，不能存放在塑料容器中（若将不锈钢对注射用水的污染程度当作1，则PVC的污染程度就为7.6）。一般情况

24、下注射用水应在制备后的12小时内使用。如需储存的，其储存方式和静态储存期限应经过验证确保水质符合质量要求，可以在80以上保温或70以上保温循环或4以下的状态下存放，一般储存在优质不锈钢贮槽中，贮槽必须密闭，排气口应有无菌过滤装置。（二）生产企业应对纯化水制备后存储的相关要求进行验证并确认，并提供验证确认报告。五、工艺用水检验所需器具、试剂和环境（一）检验设备、器具：试管、恒温水浴锅、纳氏管、滴定管、移液管、具塞量筒、蒸发皿、分析天平、电导率仪、微生物限度检查用培养基、培养箱、薄膜过滤仪、压力蒸汽灭菌器、超净工作台等。其中周期检验需要pH计（检酸碱度）、电导率仪（测电导率）。微生物限度检测涉及薄

25、膜过滤仪，细菌内毒素检测涉及培养箱、超净工作台、恒温水浴锅。（二）检验试剂：甲基红指示液、溴麝香草酚蓝指示液、饱和氯化钾溶液（检酸碱度、pH值）；氯化钾、二苯胺硫酸、硫酸、标准硝酸盐溶液（检硝酸盐）；对氨基苯磺酰胺的稀盐酸溶液、盐酸萘乙二胺溶液、标准亚硝酸盐溶液（检亚硝酸盐）；碱性碘化汞钾试液、氯化铵溶液（检氨）；稀硫酸、高锰酸钾滴定液（检易氧化物）；醋酸盐缓冲液、硫代乙酰胺试液、标准铅溶液（检重金属）；鲎试剂、细菌内毒素工作标准品、细菌内毒素检查用水（检细菌内毒素）。（三）进行微生物限度、细菌内毒素项目的检查时，需要在相适应的受控环境下进行，并具有超净工作台。六、工艺用水的监测项目和监测周期

26、中华人民共和国药典2015版规定：（一）纯化水的检测项目应包括：性状、酸碱度、硝酸盐、亚硝酸盐、氨、电导率、总有机碳、易氧化物、不挥发物、重金属、微生物限度。（二）注射用水的检测项目应包括：性状、pH值、硝酸盐、亚硝酸盐、电导率、总有机碳、不挥发物、重金属、氨、细菌内毒素、微生物限度。（三）一般而言，工艺用水的水质监测分为日常监测和周期监测。日常监测项目为每次制水的监测项目，包括酸碱度、pH值、电导率、氨。周期监测为全性能监测，包括全部水质监测项目。一次性使用无菌医疗器械产品（注、输器具）生产实施细则中曾经规定：应按控制工艺用水的管理文件和相关标准检测并记录，用去离子法制得的纯化水：电阻率0.

27、5兆欧厘米（或电导率2s/cm）1次/班；用蒸馏法制得的纯化水和注射用水：pH值、氯化物、铵盐1次/ 班检测。全性能检测 1次/周。一次性使用麻醉穿刺包生产实施细则和外科植入物生产实施细则中也有相同规定。纯化水和注射用水水质监控要求见表5。表5 纯化水和注射用水水质监控要求水质类别监控检查项目及要求频次纯化水pH值，氯化物，氨1次/班全性能：符合中华人民共和国药典1次/周注射用水pH值，氯化物，氨1次/班全性能：符合中华人民共和国药典1次/周（四）生产企业应当按照法规要求对工艺用水指标进行定期监测。对于法规尚未明确规定的，企业应对水质监测的项目、监测周期进行验证和确认。验证的取样点应具有代表性

28、。纯化水日常监测采样点见表6。表6 纯化水日常监测采样点采样点管道连接方式系统运行方式测试状态采样频率监控指标最远处使用点的回水支管并联批量式或连续式生产每天1次化学、微生物送回水总管及支管并联批量式或连续式生产每周1次微生物各使用点轮流采样并联批量式或连续式生产每月1次微生物串联批量式或连续式生产每周1次微生物最远处用水点串联批量式或连续式生产每天1次化学、微生物贮罐并联批量式生产每个周期1次化学、微生物串联连续式生产每周1次化学、微生物七、工艺用水的指标作用和检测目的详见附件1。八、工艺用水检验用化学试剂的配制要求可以使用分析实验室用水规格和试验方法（GB/T 6682-2008）标准中规定的III级水、体外诊断试剂用纯化水（YY/T 1244-2014）或中华人民共和国药典规定的纯化水。进行纯化水检测时应同时进行空白对照。九、工艺用水的检测方法和判定依据详见附件2。十、工艺用水的用途医疗器械生产质量管理规范中规定：对于直接或间接接触心血管系统、淋巴系统或脑脊髓液或药液的无菌医疗器械，若水是最终产品的