毒理学基础复习资料.docx

1、毒理学基础复习资料 ADME过程吸收 (Absorption) 、分布 (Distribution) 、代谢 (Metabolism)、排泄(Excretion致突变：外来因素，特别是化学物引起细胞核中的遗传物质发生改变的能力，而且次种改变可随细胞分裂过程而传递。毒理学xx评价：是利用规定的毒理学程序和方法评价化学物对机体产生有害效应（损伤、疾病或死亡），并外推和评价在规定条件下化学物暴露对人体和人群的健康是否安全。自由基：是在其外层轨道中含有一个或多个不成对电子的分子或分子片段。化学物通过接受一个电子、丢失一个电子或共价键均裂而形成自由基。三段生殖毒性试验主要是根据以上发育阶段的区分来设计的

2、，每一段试验大致相当于上述两个阶段。三段生殖毒性试验分别为：1xx：生育能力和早期胚胎发育毒性试验（一般生殖毒性试验）2xx：胚体胎体毒性试验（致畸试验）3xx：出生前后发育毒性试验（围生期毒性试验）3R原则：替代、减少和优化致畸：致畸物引起畸形（发育物体解剖学上形态结构的缺陷）。脂/水分配系数：当一种物质在脂相和水相之间的分配达到平衡时，其在脂相和水相中溶解度的比值。机体负荷：是指在体内化学物和（或）其代谢物的量及分布。0201633、适应：是机体对一种通常能引起有害作用的化学物显示不易感性或易感性降低。0201734、受体：是能与配体或激活剂高度选择性结合，并随之发生特异性效应的生物大分子

3、或生物大分子复合物。02023第一章绪论毒理学基础 第5版+第6版，预防医学 人民卫生出版社 主编：xx（一）概念毒理学（Toxicology）：研究外源性化学物质对生物机体的损害作用的学科(传统定义) 。现代毒理学(modern Toxicology )：研究所有外源因素（如化学、物理和生物因素）对生物系统（living systems）的损害作用、生物学机制(biologic mechanisms)、xx评价(safty evaluation)与危险性分析(risk analysis)的科学。卫生毒理学（health toxicology）是利用毒理学的基本原理和方法，从预防医学角度研究人

4、类环境中可能接触的有害因素对生物机体的损害作用及其机理的科学,亦可称“预防毒理学”。（二）研究内容毒理学两个基本功能：检测理化因素产生的有害作用的性质（危害性鉴定功能）评价在特殊暴露条件下出现毒性的可能性（危险度评价功能）毒理学三大研究领域：1、描述毒理学(descriptive toxicology)：直接关注外源性物质的毒性鉴定，研究化学物的毒性表现,对外源化学物的毒性做到“知其然”。效应：是指外源化学物对生物体作用所引起的生物学改变，这类生物效应的强度是连续增加或减少的变量，用计量数据表示其强度，称量效应。（平均数）反应：是某些效应只能以有或无、正常或不正常、阴性或阳性表示，称为质效应，

5、统计中的计数资料。（百分比）剂量-反应（效应）关系：是指外源化学物作用于生物体时的剂量与引起生物作用的发生率或计量强度之间的相互关系。在一定低剂量范围内，其化学物作用的方向完全与高剂量相反，出现毒物兴奋效应现象呈现J型形状。2、机制毒理学(mechanistic toxicology)：识别和了解内源和外源因素对生物系统产生损害作用的细胞、生化和分子机制。对外源化学物的毒性做到“知其所以然”。外源化学物进入机体产生有害效应，3个阶段：1）接触相：是指化学物的组成、理化性质、接触浓度或剂量，以及进入体内的途径。2）毒物动力学相：是化学物进入物进入体内的吸收、转运、分布、蓄积、生物转化和排出过程；

6、3）毒效动力学相：是指化学物的活性形式到达靶组织，作用于受体，与其他分子结合并产生毒效应。3、管理毒理学(regulatory toxicology)：将毒理学的原理、技术和研究结果应用于化学物管理，根据描述和机制毒理学研究资料进行科学决策，协助政府部门制订相关法规条例和管理措施并付诸实施，以确保化学物、药品、食品、化妆品、健康相关产品等进入市场后足够安全，达到保护人民群众身心健康的目的.核心基础：危险度评价。基于描述、机制毒理学资料进行。三致作用：是指化学物对生物体遗传物质的诱发突变、致癌作用、致畸作用等远期效应。管理毒理学研究内容：xx评价、危险度评定、危险性管理与交流。1）xx评价：是通

7、过动物实验好（或）人群观察，阐明某一化学物的毒性及其潜在危害。可分为三阶段试验：第一阶段：急性毒性试验、局部毒性试验、亚急性毒性试验/短期重复剂量毒性试验（28d） 第二阶段：亚慢性试验或者先遗传毒性试验xx慢性试验。 第三阶段：生殖毒性试验、发育毒性试验（致畸试验）、致癌实验、慢性毒性试验。危害：是指化学物引起有害作用的可能性（不涉及剂量大小、反应的多少或效应的严重程度）xx：是指在一定接触条件下化学物不引起或只引起可被接受的轻微损害。2）危险度评定：是xx评价的进一步发展，是一种定量评定，是毒理学的科学性与毒理学的艺术性的结合与发展，看预测化学物在接触人群中引起有害健康效应（危险）的发生率

8、。危险度：是指在特定条件下接触某种水平的化学物而产生健康损害的与其频率，（统计概念），可用绝对危险度或相对危险度表示。危险度评定包括：危害识别（hazard identification）、剂量反应关系评定（dose-response assessment）、暴露评定（exposure assessment）、危险度表征（risk characterization）。危险度评定是对各种环境有害因素进行挂历的主要依据，是管理毒理学的核心内容。3）危险性管理：根据化学物与人类生活的密切关系，采取相应管理措施。4）危险性交流：是个体、群体以及机构之间交换信息和看法的相互过程。强调双向的作用过程。危险

9、性感知：是公众对实际危害或危险性的认知状态，通常受危险地特征影响使当事人会夸大或缩小对危险度的看法。（三）毒理学展望：1、从高度综合到高度分化；2、从整体动物实验到替代试验（替代xx，即3Rxx：优化试验方xx和技术、减少受试动物数量和痛苦、取代整体动物实验的方xx）；3、从阈剂量到基准剂量（用基准剂量xxBMD来替代NOALEL未观察到有害作用剂量、LOAEL观察到有害作用的最小剂量。BMD指ED1、ED5或ED10的95%的可信区间下限值。）4、从构效关系到定量构效关系5、从传统毒理学到系统毒理学。系统毒理学的概念？是将毒物基因组学、传统毒理 学和生物信息学融合形成的一个新体系，即以基因组

10、学、转录组学、蛋白质组学、代谢组学、表型组学等为技术平台，在细胞、组织、器官和生物整体水平研究结构和功能各异的各种分子及其相互作用，并通过计算生物学定量描述和预测生物功能、表型和行为等。第一章真题：1、体内试验与体外实验差别：体内试验是毒理学研究标准的基本方法，其结果原则上可外推到人。但该实验影响因素较多，难以解释和阐明外源物质的代谢通路和毒作用机制。 体外实验多用于外源物质毒作用的初步筛检、作用机制和代谢转化研究。但该实验系统缺乏体内试验的毒物代谢动力学过程，难以进行外源物质的亚慢性和慢性毒作用研究。体内试验与体外实验应相互补充并验证。第二章 毒理学基本概念1毒性和毒效应毒性（toxicit

11、y）：指化学物质引起有害作用的固有能力。/是物质内在的、不变的性质，取决于物质的化学结构。剂量相同时，对机体损害能力越大的化学物质，毒性越高。相对于同一损害指标，需要剂量越小的化学物质，其毒性越大。在一定意义上，只要达到一定数量，任何物质对机体都具有毒性；在一般情况下，如果低于一定数量，任何物质都不具备毒性；关键是此种物质与机体接触的量。除物质与机体接触的数量外，还与物质本身的理化性质以及其与机体接触的途径有关。毒物(poison)：是指在一定条件下，以较小剂量进入机体就能干扰正常的生化过程或生理功能，引起暂时的或xx的病理改变，甚至危及生命的化学物质。2005，2008外源化学物暴露吸收、分

12、布、代谢、排泄终毒物作用靶器官（分子、细胞、器官）毒效应1、外源化学物(xenobiotic) 是指人类生活外界环境中存在，可能与机体接触并进入机体，在体内产生一定生物学作用的化学物质。2010包括：1）工业化学物 2）环境污染物 3）食品中的有害成分 4)农用化学物 5）生活日用品中的有害成分 6）生物毒素 7）医用药物 8）军用毒剂 9）放射性核素2、内源性化学物（endogenous substance ）是指机体内本身存在的或正常物质代谢过程中所形成的中间产物或终产物。 如：NH3、胺类、激素、胆色素、神经递质等.毒素是一类特殊的毒物，是由活的机体产生的，其化学结构尚不完全清楚的毒物.

13、中毒(poisoning)：是指生物体受到毒物作用而引起功能性或器质性改变后出现的疾病状态。根据病变发生的快慢，中毒可分为急性中毒和慢性中毒。毒效应（toxic effect）：又称为毒作用，是化学物质对机体所致的不良或有害的生物学改变。毒效应是化学物质或代谢产物在作用部位达到一定数量并停留一定时间，与组织大分子成分互相作用的结果。当改变暴露条件时，毒效应会相应改变。毒性与毒效应的概念区别：毒性是一种能力、化学物固有的生物学性质（不能改变），毒效应是一种化学毒性在某些条件下引起机体健康有害作用的表现（改变条件可影响）。/中毒是一种状态。损害作用（adverse effect）：指影响机体行为的

14、生物化学改变，功能紊乱或病理损害，或者降低对外界环境应激的反应能力。 试验中观察到的效应是否为有害效应依赖于该效应的性质，需要专家判断（如有机磷农药引起的胆碱酯酶抑制是暴露标志，不是毒性效应）。非损害作用（non-adverse effect）：机体发生的生物学变化应在机体适应代偿能力范围之内，机体对其他外界不利因素影响的易感性也不应增高。2外源化学物作用于人体的毒效应谱2.1毒效应谱毒效应谱(spectrum of toxic effects)：指机体接触外源化学物后，取决于外源化学物的性质和剂量，可引起多种变化。（非课本摘录）随剂量逐步增加看表现为：1）机体对外源化学物负荷增加2）意义不明

15、的生理和生化改变3）亚临床症状 4）临床中毒 5）死亡。毒效应谱还包括：致癌、致突变、致畸作用。机体负荷：是指在外源化学物和（或）其代谢产物在体内的量及分布。人体接触毒物后的反应：适应：是机体对环境条件改变的反应，此反应物不可逆的紊乱和不超过正常稳态。抗性和耐受相关，但含义不同。1、抗性：是一个群体对于应激原化学物反应的遗传结构改变，以致与未暴露的群体相比有更多的个体对该化学物不易感。抗性产生必须有化学物的选择及随后的繁殖遗传。2、耐受：对个体是指获得对某种化学物毒作用的抗性，通常是早先暴露的结果，表现为对该化学物毒性作用反应性降低。如应激蛋白（镉进入人体-金属硫蛋白表达增加，与金属结合使肝肾

16、毒性减弱，经血液通过肾脏排出体外）。适应是导致耐受的过程。2.2毒作用分类1、速发性或xx作用速发性毒作用immediate toxic effect:某些外源化学物在一次暴露后的短时间内所引起的即刻毒作用。如氰化钾急性中毒。暴露后迅速中毒，说明其吸收、分布快，作用直接；中毒后恢复快，说明毒物能很快排出或被解毒。xx毒作用delayed toxic effect：一次或多次暴露某些外源化学物后，经一定的时间间隔才出现的毒作用称之。如有机磷类化合物中毒，化学致癌物（初次暴露后1020年才出现肿瘤），xx神经毒作用。20102、全身或局部作用：局部毒作用local toxic effect:某些外

17、源化学物在机体暴露部位直接造成的损害作用。如酸碱造成的皮肤损害。全身毒作用systemic toxic effect:某些外源化学物被机体吸收并分布至靶器官或全身后所产生的损害作用。如一氧化碳引起全身缺氧。大多数化学物为全身毒作用，有些两种作用都有。如：四乙基铅中毒，作用于皮肤吸收部位，然后分布至全身对中枢神经系统和其他器官产生毒作用。3、可逆或不可逆作用可逆作用reversible effect:指停止暴露外源化学物后可逐渐消失的毒作用。不可逆作用irreversitble effect：指停止暴露外源化学物后其毒作用继续存在，甚至对机体造成进一步损害作用。如肝硬化和肿瘤等。化学物毒作用可逆

18、与否主要取决于受损伤组织修复再生能力。4、超敏反应（hypersensitivity）也称变态反应，是机体对外源化学物产生的一种病理性免疫反应。I型超敏反应也叫变态反应。无典型S型剂量-反应关系曲线，但对特定个体而言，变态反应可跟剂量有关，如花粉xx的人，其反应强度与花粉浓度有关。5、特异质反应（idiosyncratic reaction,IR）通常是指机体对外源化学物的一种遗传性异常的反应性（过强或过弱的反应性），主要由于基因多态性，而与免疫超敏反应无关。高敏感性：是指某一动物群体在接触较低剂量的特异外源化学物后，当大多数动物尚未表现任何异常时，就有少数动物个体出现了中毒症状 。高耐受性：

19、是指接触某一外源化学物的动物群体中有少数个体对其毒作用特别不敏感，可以耐受xx其他个体所能耐受的剂量。2.3选择性毒性（selective toxicity）：一种化学物质只对某种生物产生损害作用，而对其他种类生物无害；或只对机体内某一组织器官发挥毒性，而对其他组织器官不具毒作用。选择性毒性产生的原因：（ 简答题）（1）物种和细胞学差异 （细菌、青霉素）（2）不同组织器官对化学物质亲和力的差异（百草枯、肺）（3）不同生物或组织器官对化学物质生物转化过程的差异（ 磺胺类药物的发明）（4）不同组织器官对化学物质所致损害的修复能力的差异（肝、肾再生能力强，脑、神经再生能力弱）靶器官 (target

20、organ)：外源化学物可以直接发挥毒作用的器官就称为该物质的靶器官。特点：一种毒物可以有几个靶器官，不同的毒物可以作用于同一个或同几个靶器官。在同一靶器官产生相同毒效应的化学物质，其作用机制可能不同。高危人群：易受环境因素损害的那部分易感人群称为高危人群（high rish group）。易感性的生物学基础：年龄（不同年龄的人对某种环境因素作用的反应不同，如老人/儿童）、性别、遗传因素（遗传多态性影响毒物易感性）、营养与膳食情况（营养缺乏加剧某些污染物的毒作用）、疾病状况（某些患者易受有害物质影响）、其他（有些因素是人体暴露污染物机会增加）、适应和耐受对个体易感性也有重要作用。 简答题2.4

21、生物学标志生物学标志（biomarker）:又称生物学标记或生物学标志物，是针对通过生物学屏障并进入组织或体液的化学物及其代谢产物，以及它们引起的生物学效应而采用的检测指标。2010通常把生物学标志分为暴露标志、效应标志和易感性标志。1、暴露生物学标志是测定组织、体液或排泄物中吸收的外源化学物、其代谢物或与内源性物质的反应产物，作为吸收剂量或靶剂量的指标，提供关于暴露于外源化学物的信号。暴露生物标志包括内剂量标志和生物效应剂量标志（如血红蛋白加合物、DNA加合物、代谢物、化学物原型）。可用于评价暴露水平或建立生物阈限量。2.效应生物学标志：指机体中可测出的生化、生理、行为或其他改变的指标，包括

22、反映早期生物效应、结构和功能改变、及疾病三类标志物，提示与不同靶细胞剂量的外源化学物或其代谢物有xx的对健康有害效应的信息。3.易感生物学标志：是关于个体对外源化学物得生物易感性的指标，即反映机体先天具有或后天获得的对暴露外源性物质产生反应能力的标志。如环境化学物在暴露者体内代谢酶及靶分子的基因多态性。环境因素作为应激源时，机体神经内分泌和免疫系统的反应/适应性也可以反映机体易感性。 暴露生物标志物效应生物标志物 暴露吸收剂量靶剂量 生物学效应健康效应 易感性生物标志物生物学标志的意义：生物学标志可能成为评价外源化学物对人体健康状况影响的有力工具。暴露标志用于人群可定量确定个体的暴露水平;效应

23、标志可将人体暴露与环境引起的疾病提供联系，可用于确定剂量反应关系和有助于在高剂量暴露下获得的动物实验资料外推人群低剂量暴露的危险度；易感性标志可鉴定易感个体和易感人群，应在危险度评定和危险度管理中予以充分的考虑。2007简答3 剂量和剂量-反应关系3.1剂量和暴露特征剂量效应曲线一般呈现上升或下降的双曲线形、直线形或S形曲线等多种形状。剂量 是决定外源化学物对机体损害作用的重要因素，通常是指机体接触外源化学物的量或给予受试物的量。暴露剂量（试验情况下称给予剂量）： 表示个人或人群暴露的物质的量。暴露剂量包括潜在剂量和应用剂量。潜在剂量（potential dose）：是指机体实际摄入、吸入或应

24、用于皮肤的外源化学物的量。应用剂量（applied dose）：是指直接与机体的吸收屏障接触可供吸收的量。内剂量（internal dose）：指已被吸收进入机体血流的外源化学物的量。靶器官剂量（target organ dose）/到达剂量（delivered dose）/生物有效剂量（biologically effective dose）：是指发生损害部位的外源化学物的量，可更好的反映剂量效应之间的联系。与健康效应的机制联系从低到高顺序：潜在剂量，应用剂量，内剂量，到达剂量，生物有效剂量。暴露特征：影响外源化学物对机体毒作用的性质和程度。1、暴露途径：静脉注射腹腔注射肌内注射经口经皮2、

25、暴露期限：2.1急性：24h内1次或多次染毒。2.2亚急性：1个月或短于1个月的重复染毒。2.3xx慢性：1个月至3个月的重复染毒。统称为重复染毒实验。2.4慢性：3个月以上的重复染毒。3、暴露特征是决定外源化学物对机体损害作用的另一个重要因素（剂量是其中一个重要因素）：包括暴露途径和暴露期限及暴露频率。3.2剂量效应关系与剂量反应关系的区别与意义（简答题2010）效应：是量反应（graded response），表示暴露一定剂量外源化学物后所引起的一个生物个体、器官或组织的生物学改变。属于计量资料，有强度和性质的差别，可用某种测量数值表示。反应：是质反应（quantal response），

26、指暴露某一化学物得群体中出现某种效应的个体在群体中所占比率，一般以百分率或比值表示，如死亡率、肿瘤发生率等。属于计数资料，没有强度的差别，不能以具体的数值表示，而只能以“阴性或阳性”、“有或无”来表示。剂量效应关系（ dose-effect relationship ），现称剂量-量反应关系（graded dose-response relationship）、：表示化学物质的剂量与个体中发生的量反应强度之间的关系。量反应的量效曲线提示了毒物的最大效能。剂量-反应关系（dose-response relationship ），现称剂量-质反应关系（quantal dose-response r

27、elationship）表示化学物质的剂量与某一群体中质反应发生率之间的关系。质反应的量效曲线提示了群体对毒物反应的差异。 2005剂量-量反应关系和剂量-质反应关系统称为剂量-反应关系，是毒理学的重要概念。化学物质的剂量越大，所致的量反应强度应该越大，或出现的质反应发生率应该越高。剂量-反应关系是受试物与机体损伤之间存在因果关系的证据。实验研究（微观）：用实验为人类提供剂量效应（反应）关系等资料，结合人群接触水平对化学物质进行xx评价。4毒理学（体内外试验）的研究方法优缺点（简答题：2010）1、体内实验（in vivo test）：也称整体动物实验。哺乳动物体内试验是毒理学标准的研究方法，

28、其结果原则上可外推到人；但体内试验影响因素较多，难以进行代谢和机制研究。2、体外实验(in vitro test)：利用游离的器官、培养的细胞或细胞器、生物模拟系统进行毒理学研究，多用于外源化学物对机体急性毒作用的初步筛检、作用机制和代谢转化过程的深入观察研究。3、人体观察：通过中毒事故的处理或治疗，可以直接得到关于人体的毒理学资料。在新药的临床期试验，评价新药的xx。4、流行病学研究 毒理学研究方法的优缺点 研究方法4流行病学研究 3受控的临床研究 1毒理学体内试验 2毒理学体外试验 优点 1真实的暴露条件2、在各化学物之间发生相互作用3、测定在人群的作用4、表示全部的人敏感性1、规定的限定

29、暴露条件2、在人群中测定反应3、对某组人群(如哮喘)的研究是有力的4、能测定效应的强度 1、易于控制暴露条件2、能测定多种效应3、能评价宿主持征的作用(如：性别、年龄、遗传特征等和其他调控因素饮食等)4、能评价机制 1.影响因素少，易于控制2.可进行某些深入的研究(如：机制，代谢)3.人力物力花费较少 缺点1.耗资、耗时多2.(多为回顾性)，无健康保护3.难以确定暴露，有混杂暴露问题4.可检测的危险性增加必需达到2倍以上5.测定指标较粗(发病率，死亡率) 1.耗资多2.较低浓度和较短时间的暴露3.限于较少量的人群(一般50)4.限于暂时、微小、可逆的效应5.一般不适于研究最敏感的人群1.动物暴

30、露与人暴露相关的不确定性2.受控的饲养条件与人的实际情况不一致3.暴露的浓度和时间的模式显著地不同于人群的暴露 1.不能全面反映毒作用，不能作为毒性评价和危险性评价的最后依据2.难以观察慢性毒作用 5、毒性参数和安全限值半数致死剂量（median lethal dose，LD50）：化学物质引起一半受试对象出现死亡所需要的剂量，又称致死中量。LD50是评价化学物质急性毒性大小最重要的参数，也是对不同化学物质进行急性毒性分级的基础标准。化学物质的急性毒性越大，其LD50的数值越小。半数致死量的概念和意义：概念 引起半数动物死亡所需的剂量。通过统计处理计算得到常用以表示急性毒性的大小，最敏感。意义

31、 环境毒理学xx，半数耐受限量用于表示一种外源化学物对某种水生生物 的急性毒性，即一群水生生物(例如鱼类)xx50%个体 在一定时间(48h)内可以耐受(不死亡)的某种外源化学物在水xx的浓度(mg/L)，一般用TLm48表示。阈值（threshold）：为一种物质使机体开始发生效应的剂量或浓度，即低于阈值时效应不发生，而达到阈值时效应将发生。 有害效应阈值应在NOAEL和LOAEL之间，非有害效应阈值应在LOEL和NOEL之间。一般认为一般毒性（器官毒性）和致畸作用的剂量反应关系有阈值的；遗传毒性致癌物和性细胞致突变物无阈值。致死剂量或浓度：指在急性毒性试验中外源化学物引起受实验动物死亡的剂量或浓度，通常按照引起动物不同死亡率所需剂量来表示。生物有效剂量（biologically effictive dose） / 靶剂量（target dose）：是指送达剂量中到达毒作用部位的部分。绝对致死剂量或浓度（LD100或LC100）： 指引起一组受试验动物全部死亡的最低剂量或浓度。2003半数致死剂量或浓度（LD50或LC50）：指引起一组受试验动物半数死亡的剂量或浓度。2010最小致死剂量或浓度（ MLD，LD01或M