附录一药物溶出释放比较研究基本方法.docx

1、附录一药物溶出释放比较研究基本方法附录一、药物溶出 / 释放比较研究基本方法一、基本原则药品获准上市后， 溶出度或释放度检查是药品生产和质量控制的 一项重要内容，对保证批间产品质量一致性有重要作用。 当药品处方、 生产工艺、 生产地点和生产规模等发生变更后， 溶出度或释放度检查 是比较变更前后产品相似性或差异程度的重要方法和研究工作的重 要内容。对于口服固体制剂微小的处方、工艺、产地等方面变更，一 般通过溶出度和释放度比较研究已可以证明变更前后产品质量的一 致性。溶出度或释放度检查方法需符合药典有关规定。由于溶出 / 释放 比较研究可能需采用与原上市注册时不一致的方法， 此时应注意进行 相应的

2、方法学验证， 注意研究这些方法对区分药品质量及体内行为的 分辨能力。二、药物溶出比较研究基本方法 口服固体制剂给药后体内吸收主要依赖于制剂中药物溶解、 溶出 及药物在胃肠道的通透性等方面， 基于这一过程中药物溶解、 溶出的 重要性，体外药物溶出行为与体内药物吸收在某些情况下是相关的。 药物的水溶解性、 药物对肠壁的通透性是溶出比较研究中需要注意的 问题，不同特性的药物研究工作侧重点不尽相同。药物水溶解性、 通透性本文附注有相应说明， 具体界定及研究工 作可参照相关技术指导原则进行。如果无法判定药物是属于高通透性， 还是低通透性的， 建议根据 药物的水溶解性， 分别参照下述 1.2 项或 1.3

3、 项进行变更前后溶出行 为比较研究。1、实验方法1.1、原料药属于高溶解性，高通透性的一般认为餐后胃平均保留（排空）T50%是 1520分钟。因此，当 此类药物在 0.1N 盐酸中 15 分钟溶出 85%以上时，一般认为药物体内 吸收速度与程度不再依赖于胃排空速率， 这种情况下， 只要处方中不 含显著影响药物吸收的辅料，药品一般不会有生物利用度方面的问 题。反之，如果药物溶出比胃排空速率慢，则需要在多种介质中对药 物溶出行为进行考察。此类药物溶出比较试验介质建议首先选择 900mL0.1N HC，l 可采 用药典收载的转蓝法（转速100rpm）,也可选择药典收载的桨法（转 速50rpm）。如果

4、15分钟内药物溶出85%以上，则不需要再比较其他 pH条件下或介质中药物溶出情况。如果 15 分钟内药物溶出未达到 85%，则需要按下述 1.2 或 1.3 对变更前后溶出行为进行比较。1.2、原料药属于高溶解性，低通透性的 此类药物由于通透性低而溶解性好， 体内吸收的主要限速步骤是 药物的渗透过程， 而不是药物的溶出过程。因此，一般不需要在不同 pH 条件下考察产品变更前后溶出情况。溶出比较研究可选择质量标 准中规定的检查方法进行， 如标准中未收载溶出度检查方法， 可选择 产品申请上市注册时质量研究和稳定性考察中选择的溶出度检查方法。一般每批样品至少采用 12个剂量单位 （如片剂为 12片，

5、胶囊为 12 粒）进行测定，除 0时外，一般至少选择 3个时间点进行测定，如 5、 15、30、45min,或采用其他适宜的时间间隔取样，直到药物溶出 90% 以上或达到溶出平台， 计算各时间点药物溶出百分比， 绘制每批样品 药物溶出曲线。除 0时外,第1个时间点的变异系数不得过 20%,从第2 个时间点至最后 1个时间点的溶出结果的变异系数应小于 1 0%参考文献6 。各批样品测试需采用相同的仪器,尽可能在同一天进行。1.3、原料药属于低溶解性、高通透性的（盐酸埃克替尼） 由于此类药物通透性高, 药物的溶出过程可能成为体内吸收的限 速步骤，因此，建议考察不同 pH条件下变更前后药物溶出情况，

6、可 选择水、 0.1N 盐酸及 pH 4.57.5 缓冲液三种介质进行比较。对于胶 囊或含明胶包衣的片剂, 可采用含酶的人工胃液或人工肠液进行。 如 无特殊情况,溶出比较研究一般不使用含有机溶剂的介质（如乙醇 - 水体系）进行。如有充分的依据,介质中可加适量的表面活性剂。如 果原料药或处方中辅料属于 pH非敏感型的，溶出曲线比较可仅采用 2 种缓冲体系进行。一般每批样品至少采用 1 2个剂量单位（如片剂为 12片,胶囊为12 粒）进行测定,除 0时外,一般至少选择 3个时间点进行测定,如 5、 15、30、45min，或采用其他适宜的时间间隔取样，直到药物溶出 90% 以上或达到溶出平台, 计

7、算各时间点药物溶出百分比, 绘制每批样品 药物溶出曲线。除 0时外，第1个时间点的变异系数不得过 20%，从第2 个时间点至最后 1个时间点的溶出结果的变异系数应小于 1 0%参考文献6 。各批样品测试应采用相同的仪器，尽可能在同一天进行。2、比较方法变更前后溶出曲线比较可采用适宜的统计学方法进行。溶出曲线比较通常选择非模型依赖方法，如可通过计算相似因子 f2比较变更前后溶出行为的相似性，当 f2数值在50100范围认为两 条溶出曲线是相似的。f2=50 log1+ （ 1/n ） 仁（R-）2-0.5100上述公式中n为时间点（n 3）,R是变更前制剂药物溶出平均百 分数，T是变更后制剂药物

8、溶出平均百分数。采用相似因子比较法需 满足以下条件：取样时间点除0时外，至少有3个每个处方样品至少采用12个剂量单位计算时药物溶出达到85%以上的时间点只能选取一个从第2个时间点至最后1个时间点溶出结果的变异系数应小于10%保证药物溶出90%以上或达到溶出平台如果药物在15min内溶出达到85%以上，可以认为两批产品溶出行 为是相似的，不需要通过统计学方法对数据分析判定。溶出曲线比较也可采用模型依赖法，即一些用于描述药物溶出曲 线的数学模型，如线性模型、 Weibull模型等。如果可以提供充分的 依据和数据分析，这些证明溶出行为相似性的统计学方法也是可以接 受的。统计学比较一般先根据变更前的代

9、表性批次的溶出曲线， 选择最合适的模型，建议采用不超过三个参数的模型（例如线性、二次方、 对数、概率和 Weibull 模型），再对模型的参数进行统计学比较，基于 对已批准的标准批次的测试单位 （例如胶囊或片） 的匹配模型的参数 变化设臵相似区间，以测试批次和参比批次间的模型参数计算 MSD， 估计在两个批次间真实差别的 90%可信区间，比较可信区间和相似区 间的限度。 如果可信区间是在相似区间的范围内， 则认为测试批次与 参比批次有相似的溶出曲线。三、药物释放研究比较基本方法1、实验方法1.1 、缓释/ 控释制剂缓释/ 控释制剂处方、工艺、产地等变更可能对产品质量产生显 著影响，需注意对变更

10、前后不同pH条件下药物释放情况进行全面考察 和了解。除质量标准中规定的释放度检查方法外， 释放行为比较研究 建议另外选择至少三种介质进行，如水、 0.1N盐酸、pH4.5及pH 6.8 的缓冲液。 在有充分依据的情况下， 释放介质中可加适量的表面活性 剂。一般每批样品至少采用 12 个剂量单位进行测定，除 0 时外，建 议在开始检查后1、2、4小时（4h后每间隔2小时）取样直到药物 释放 80%以上或达到平台 参考文献 4，计算各时间点药物释放百分比，绘 制每批样品药物释放曲线。 各取样时间点变更前后样品药物释放数据 的平均值之差应小于 1 5%参考文献 4。各批样品测试需采用相同的仪器，尽可

11、能在同一天进行。1.2 、肠溶制剂肠溶制剂处方、工艺、产地等变更后，需注意对变更前后人工胃 液及人工肠液中药物释放情况进行全面考察。 除质量标准中规定的释 放度检查方法外，建议采用标准中规定的释放度检查仪器， 依次考察在0.1N盐酸中（2小时）及pH4.57.5缓冲液中药物释放情况，除 质量标准中释放度检查规定的转速外，需考察其他两种转速条件下药 物释放情况。例如，如果标准中释放度检查采用转篮法，则转速可选 择50、100、150rpm进行考察；如标准中释放度检查采用桨法，转速 可选择 50、75、100rpm。一般每批样品至少采用12个剂量单位（如片剂为12片，胶囊为 12粒）进行测定。取样

12、时间除0时及在0.1N盐酸中考察2小时外， 可在缓冲液中15、30、45、60、120分钟取样，或采用其他适宜的时 间间隔取样，直到药物释放80%以上或达到平台参考文献4，计算各时间 点药物释放百分比，绘制每批样品药物释放曲线。各取样时间点变更 前后样品药物释放数据的平均值之差应小于 15%参考文献4。各批样品测试应采用相同的仪器，尽可能在同一天进行。2、比较方法变更前后释放曲线比较可采用适宜的统计学方法进行。释放曲线比较通常选择非模型依赖方法，如通过计算相似因子 f2 的方法比较变更前后释放行为的相似性，当f2数值在50100范围，则 认为两条释放曲线是相似的。f2=50 log1+ （ 1

13、/n ） 仁（R-Tt） 2-0.5100上述公式中n为时间点，R是变更前制剂药物释放平均百分数，Tt 是变更后制剂药物释放平均百分数。 采用相似因子比较法需注意满 足以下条件：取样时间点根据剂型特点及产品特点合理设臵(详见正文) 每个处方样品至少采用 12 个剂量单位从第 2 个时间点至最后 1 个时间点释放结果的变异系数应小于 10%，且各取样时间点变更前后样品药物释放数据的平均值之差应小 于 15%保证药物释放 80%以上或达到释放平台 释放曲线比较也可选择模型依赖法。 如果可以提供充分的依据和 数据分析，这些证明释放行为相似性的统计学方法也是可以接受的。【附注】1、药物的水溶解性 主要

14、反映药物在生理 pH 条件下的溶解性情况。研究工作一般在371C条件下，pH卜7.5的水性介质中进行测定，绘制被测药物的 pH-溶解度曲线。可根据药物的离子化特性选择 pH测定点，例如，当药物的 pka 为 35 时，药物的溶解度建议在 pH=pka, pH=pk a+1, pH=pka-1, pH=1 和 pH=7.5 处测定。药典收载的缓冲溶液可用于药物 溶解度的研究。药物水溶解性可根据 pH17.5 范围溶解药物单次最大给药剂量的 介质的体积来决定。 在 pH17.5 范围，如果单次最大给药剂量的药物 可溶于不多于 250 ml 的介质中，则该药物认为是高溶解性的。2、药物的通透性( P

15、ermeability )药物通透性分类以测定药物透过人体肠壁膜量为直接依据， 而药 物在人体吸收程度（指药物吸收比例，而不是系统生物利用度）只是 间接依据。药物通透性的测定可采用人体实验方法或其他能预测药物体内 吸收程度的非人体实验方法。 人体实验方法包括质量平衡法、 绝对生 物利用度法和小肠灌流法等。 多数药物研究结果显示质量平衡法测定 结果变异程度大， 一般应优先考虑采用其它方法。 以静脉注射给药为 对照，测定口服原料药给药的绝对生物利用度某些情况下可以间接反 映药物吸收情况， 如无法证明药物在胃肠道内是否稳定的情况下， 药 物吸收程度达到 90%以上时，该药物被认为是高通透性的。其他能

16、预 测药物体内吸收程度的非人体实验方法也可作为判定药物通透性的 依据，如使用适宜的动物模型进行体内或在体灌肠研究， 使用人或动 物肠组织样本进行体外通透性实验， 体外表皮单层细胞培养通透性实 验。上述实验可参照相关技术指导原则进行。 考虑药物在透过胃肠壁 膜前可能会有部分降解， 为证明药物从胃肠道消除是由于药物透过胃 肠壁膜而不是发生降解，研究中需注意考察药物在胃肠道中的稳定 性。多数情况下，一种实验方法已经可以说明药物的通透性（如 90% 以上的药物可在尿中回收） 。当一种方法不能确定药物的通透性时， 可用两种不同的方法。此外，药物的化学结构或某种理化性质（如分 配系数等）也可为药物通透性提

17、供有用的信息。对于前体药物，其通透性取决于前体药物向活性药物转化的机制 和部位。如果前药在透过肠壁膜后转化为活性药物， 则需测定前药的通透性；反之，如果前药在胃肠道内已就转化为活性药物，则应测定药物的通透性。V7IM亿达建设大连软件园1号楼及周边改造地块项目3#楼炉渣回填施工技术交底编制人： 马广军 一审核人： 刍E 旭 2014年11月26日技术交底记录工程名称大连软件园1号楼及周边改造地块项目施工单位大连亿达建设工程有限公司分项工程名称炉渣回填施工交底日期2014.11.26交底提要回填，炉渣交底主要内容：一、 主要材料炉渣：宜米用烟煤炉渣，表观密度应为 800kg/m3以内；炉渣内不应含

18、有机 杂质和未燃尽的煤块，粒径不应大于40mm且不可大于垫层厚度的1/2 ;炉渣粒 径在5mm以下者，不得超过炉渣总体积的 40%二、 主要机具(1)机械：搅拌机、手推车、平板振捣器。(2)工具：铁锨，扫帚等。三、 作业条件(1)结构工程已经验收，控制标咼水平线已弹好，(2)与垫层有关的电气管线，设备管线及埋件安装完毕，并固定牢靠。(3)垫层施工前应经隐蔽工程验收。四、 作业条件工艺流程：基层处理 按体积比拌合 铺设拌合好的炉渣 上杠找平控制标咼 滚压并找平拍边修整养护(1)基层处理：正式施工炉渣垫层前，把基层上粘结的杂物认真清除，清除 后撒水湿润。(2)拌合：水泥炉渣宜采用1： 6(质量比)

19、。搅拌前应先按比例计量加水拌合， 干料入机后先干搅1min,再加入适量的水搅拌1.52min,使水泥浆分布均匀。其干湿程度以便于滚压密实，有少量浆不泌水为宜;(3)控制标高：回填至-0.070m标高处，水平线已经在梁上弹好。(5)铺设与滚压：虚铺和压实厚度的比例一般是 1.3 : 1,铺炉渣垫层时，先在铺设基层面上撒水湿润；装铺炉渣熟料，全部铺好后滚压，在滚压中局部撒 垫调整平整度，经反复进行滚压平整出浆，厚度符合设计要求；对墙根、边角、 管根周围不宜滚压处，应用木拍板拍打平实。本工程厚度较大时宜分层铺压。水 泥炉渣垫层的施工应随拌、随铺、随压实，全部操作过程应在 2h内完成。五质量标准(1)保证项目：1)炉渣垫层使用的水泥、炉渣材料质量必须符合设计要求及有关标准规定。2)施工配合比，铺压密实度应符合设计和施工验收规范要求。3)炉渣垫层与基层间不得有空鼓和表面松动现象。(2)允许偏差项目：见表1。炉渣垫层允许偏差 表1项目允许偏差(mm)检验方法表面平整度10用2m靠尺楔形塞尺检查标高 10用水准仪检查厚度个别地方不大于设计厚度 1/10尺量检查六.成品保护(1)垫层施工操作和运输中不应碰撞门口、管线、垫层内埋设件和已完的装 饰面层。审核人： 交底人： 接受交底人: