壳寡糖与对人体健康的有利作用.docx

1、壳寡糖与对人体健康的有利作用壳寡糖与对人体健康的有利作用 近几年的最新研究发现，大分子的甲壳素经进一步脱乙酰及降解后形成的小分子化合物壳寡糖。壳寡糖溶于水，具有更为特殊的生物功能，生物学功能研究意义重大，其产品开发市场巨大。然而目前有关壳寡糖方面的科普书籍尚缺，许多人对壳寡糖特殊的生物学功能并不了解，此次“保健时报”50期的“壳寡糖系列讲座”连载内容是在国家科技部先后在“九五”、“十五”攻关、“863”科技计划项目及自然科学基金等资助下，经过我们十多年对壳寡糖专门的研究及开发，并参阅国内外近40年（1967-2007年）的2100余篇论文及专利中的最新研究开发进展编写而成，希望能成为一部较全面

2、、通俗、系统的介绍壳寡糖研究开发方面的科普材料，以推动壳寡糖的研究应用开发，促进我国糖工程产业的发展。生命科学是研究生命现象、生命活动的本质、特征和发生、发展规律，以及各种生物之间和生物与环境之间相互关系的科学。70年代对核酸的研究以基因工程为标志，80年代对蛋白质的研究以蛋白质工程为标志，科学家们在基因工程、蛋白质工程领域所取得的研究成果，为人类揭示生命科学现象提供了重要的理论基础和依据。 蛋白质、核酸和多糖是构成生命的三类大分子，蛋白质和核酸的研究已经成为生命科学中的热点问题。糖生物学之所以落后于蛋白质和基因的研究，在于以前研究人员缺乏研究糖类分子的有效工具，物理和化学分析手段的滞后，以及

3、糖分子本身的复杂性。百余年来科学界对糖的认识几乎没有多大进展，糖类研究成了生命科学中的灰姑娘。近年来，“糖类研究”这个“灰姑娘”终于等来了属于她自己的马车。糖生物学是继基因组学、蛋白质组学研究之后，生命科学的前沿领域。研究成果表明，糖类是生物体内除蛋白质和核酸以外的又一类重要的生物分子，尤其是一类重要的信息分子。 糖与蛋白质、脂类和核酸一样，是组成细胞的重要成份，通过对糖的研究发现，糖不但是细胞能量的主要来源，在细胞的构建、细胞的生物合成和细胞生命活动的调控中，均扮演着重要的角色。对复杂而多变的“糖”的研究堪称生物化学的最新一个研究领域，糖生物学是继基因组学、蛋白质组学研究之后，生命科学的最前

4、沿的领域。糖生物学(glycobiology)这一个名词的提出是在1988年。牛津大学Dwek教授在当年的生化年评中撰写了以“糖生物学”为题的综述，这标志了糖生物学这一新的分支学科的诞生。 近年来在糖类研究方面已取得不少进展。研究结果已确证，糖类作为信息分子在受精、发生、发育、分化，神经系统和免疫系统衡态的维持等方面起着重要作用；炎症和自身免疫疾病、老化、癌细胞的异常增殖和转换、病原体感染、植物和病原体相互作用、植物与根瘤菌共生等生理和病理过程都有糖类的介导。在此基础上，新兴的糖生物学正处在蓬勃发展的起点。糖生物学涉及到许多生物学科，如分子生物学、细胞生物学、病理学、免疫学、神经生物学等。糖生

5、物学研究的发展又推动了这些学科的快速前进。将糖生物学推向生命科学前沿的重大事件发生于1990年。有3家实验室几乎同时发现血管内皮细胞-白血球粘附分子1(ELAM-1)，后来改名为E-选凝素(E-selectin)。这一位于内皮细胞表面的分子能识别白血球表面的四糖Sia-LeX。当组织受到损伤时，白血球和内皮细胞粘附，并沿壁滚动，终而穿过血管壁，进入受损组织，以便杀灭入侵的异物。但是，过多的白血球则引起炎症以及继发的病变。后来又发现了这一家族中的其它成员：P-选凝素和L-选凝素。这一发现首次阐明了炎症过程有糖类和相关的糖结合蛋白参与。更令人吃惊的是，在肺癌和大肠癌细胞的表面也发现了Sia-LeX

6、。进入血液循环系统的癌细胞可能借助了类似于上述的机制穿过血管，进而导致肿瘤的转移。紧接着又出现了以这一基础研究的成果为依据的开发和生产抗炎和抗肿瘤药物的热潮。以糖命名的药厂也应运而生。美国Scripps研究所的华裔科学家王启辉(Chi-Huey Wong)，在这期间首先应用3种不同的糖基转移酶，酶促合成了Sia-LeX。随着糖生物学基础研究的发展，用于糖生物学研究的方法和基本技术，以及把基础研究所得的成果进一步转化为生产技术等方面的研究也倍受重视，“糖工程学”的兴起也是极为自然的了。二十一世纪生命科学的研究焦点是对多细胞生物的高层次生命现象的解释，因此，对生物体内细胞识别和调控过程的信息分子糖

7、类的研究是必不可缺的。糖类的研究像生命科学研究中的又一里程碑，标志着生命科学的又一跨越式的进展，将获得更多科学家的青睐！ 肥胖对人体健康有害，因此，很多人，尤其是白领丽人，非常认真地在减肥。他（她）对饮食十分讲究，特别是尽量少吃甜食，多吃甜食会肥胖。生活条件改善，加上工作繁忙紧张，患糖尿病的人胞免疫中的作用显得非常重要。研究发现：当细胞表层“糖链”完整，细胞所做出的免疫表达就非常准确，变异细胞或病原体根本无法驻留体内半刻；而当细胞“糖链”组织缺损，细胞免疫就会呈现钝化，突变细胞和病原体就会肆意分裂和侵蚀正常组织，人表现为免疫力低下易得病。 病毒性肝炎在发展中国家一直是威胁人们生命的主要疾病之一

8、，在我国也不例外，仅乙肝的患病人数就达到了四亿之巨，对病毒性肝炎的治疗一直是个棘手的问题，病毒的复制速度远远大于药物对其的抑制速度。科学家们已经在实验中证实，只要抑制6%的细胞糖链加工，就可以使乙肝病毒的分泌降低百分之九十九，而更重要的是这种治疗方法对人体没有任何危害。对病毒如此高效的抑制效果仅仅是糖链与疾病研究中众多突破性发现的一个，科学家们通过研究已经证实糖链与多种类型疾病的发生及发展有着因果关系，这种关联是多个层面的，但归根到底，糖链与各类疾病间千丝万缕的联系也都取决于它们在机体内的一些基本功能，如果糖链的结构和性质发生改变，往往就是引起疾病的根源，这一点让人们对很多疾病有了全新的认识。

9、 研究发现，现代疾病的发生与发展和细胞表层的糖链结构损伤有着直接的关系。糖链左右着人体健康，人体的生、老、病、死都与其体内的细胞结构成份“糖链”的变化有着直接的关系，通过改变体细胞的“糖链”可控制不同细胞的生长、发育甚至死亡，可以使人体各种疾病痊愈，使身体康复。这主要是因为“糖链”的三大功能： 1）、细胞身份识别的功能：一般我们区分细胞是按照它们的功能和结构来分类。如：红细胞、白细胞等。但粗略的划分并不能满足人体精密运作的需要。如：红细胞是一类细胞，但我们的血型有多种，依据红细胞表面的糖链来区分A型、B型、AB型、O型等类型的。2）、基因信息传导的功能：“糖链”在细胞生命过程中的作用非常相似于

10、人体的周身神经系统，而细胞基因恰似人的大脑。“糖链”直接为细胞核基因传导内外界的所有信息信号，供基因作出判断和行使反作用（表达或对抗），所以“糖链”在细胞免疫中的作用显得尤其重要。研究发现：当细胞表层“糖链”完整，细胞所作出的免疫表达就非常准确，这时的变异细胞或病原体就根本无法驻留体内半刻；而当细胞“糖链”组织缺损，细胞免疫就会呈现钝化，这时的突变细胞和病原体就会肆意分裂和侵蚀正常组织。外在的体质表现为免疫力低下易得病，而且“糖链”残缺越严重，疾病的发展就越快，病情也越严重。3）、蛋白调节和控制功能：蛋白质是生命的体现，没有蛋白质就没有生命。人的血液中存在着100多种蛋白质，这些蛋白质绝大多数

11、是以糖蛋白的形式存在。“糖链”直接控制着蛋白的折叠与合成，“糖链”的修饰决定着蛋白质是否合格。同时，“糖链”保证了糖蛋白的亲水性，也就是保证这些蛋白能溶于水，只有溶于水的蛋白质才能发挥作用。蛋白质是否合格直接影响着生命体的健康。 人体的所有疾病的发生与愈合过程都与糖链变化有着直接关系，其中包括癌症、糖尿病、以及各种心脑血管疾病等。至此，人类在研究生命科学的今天，认识到这一神奇的“糖链”是预防疾病和治疗疾病的一把金钥匙。这一重大的发现为人类开拓了走向健康的“康庄大道”！也为生命科学的研究明确了未来发展的方向，让人类看到了能掌握自己命运的希望！ 自然界许多生物体中存在着各种寡糖，如大豆中的棉子糖，

12、洋葱中的果寡糖及人乳汁中存在的多种寡糖等；此外，自然界存在的各种多糖经特定的生物降解或化学降解后可以得到各种结构不同、聚合度不同及生物活性不同的寡糖链。如此构成了自然界多种不同功能的活性寡糖化合物。近年的研究表明，无论是在基本的生命过程中，还是在疾病的发生和发展中(如炎症及自身免疫疾病、老化、癌细胞异常增殖及转移、病原体感染、植物与病原菌相互作用等)都涉及寡糖链的参与，糖链在这些生命和疾病过程中起特异的识别和调控的作用。在国际上糖生物工程产业正成为应用于医药、食品、饲料、农业各领域的重要产业。 近年来，功能性寡糖开发已成为国际生物技术领域的重要课题和研究热点，功能性寡糖的开发依赖于新酶种、新菌

13、种及新的酶工艺的应用，化学合成会慢慢淡出，生物技术手段，其中包括生物制造及酶工程技术会变得越来越重要，而酶法合成、酶法降解等酶工程手段将是寡糖开发的重点。在国际上，寡糖产业已经发展成为一个重要的生物技术产业，市场化品种20多种，正在研发的品种有近百种，年产量十多万吨，并催生了300多亿美元的功能食品市场及100多亿美元的功能饲料市场，而且每年仍以10的速度增长。但年产量达几千吨和万吨以上的也只几个品种。日本目前寡糖年产量近4万吨，产量最大的是异麦芽寡糖，超过1万吨，其次为果寡糖和半乳寡糖。欧洲产量最大的是菊苣制取的果寡糖，其次以乳糖为原料制取的半乳寡糖。我国开展功能性寡糖的研发已达十年之久，取

14、得了不少研究和开发成果，目前能生产的主要产品有异麦芽寡糖、果寡糖、大豆寡糖、异麦芽酮糖、壳寡糖、甘露寡糖、半乳寡糖、木寡糖、乳果寡糖和海藻糖等，其中壳寡糖、异麦芽寡糖、大豆寡糖、果寡糖等已实现规模化生产；与此同时科学家对壳寡糖、褐藻寡糖、甘露寡糖、肝素寡糖等进行了抗肿瘤、抗病毒、抑菌等功能的研究；对应用于寡糖开发和生产的几丁质酶、甘露聚糖酶、肝素酶、海藻多糖酶、唾液酸酶等，进行了从基因结构、纯化、特性到寡糖生成的研究；开发了上十几种有特殊功能的寡糖物质及寡糖的衍生物等，其中有些产品已进行中试研究。 寡糖并不能被人体的胃酸破坏，也无法被消化酶分解。但它可以被肠中的细菌发酵利用，转换成短链脂肪酸以

15、及乳酸。随着结肠内发酵方式与吸收状态的不同，这些无法直接吸收，却能发酵的碳水化合物，每克约可产生02.5大卡的热量。寡糖的生理活性，更受到重视。壳寡糖是壳聚糖降解的产物，它们的聚合度一般在20以下。研究和开发壳寡糖有那些其特有的意义。 第一，壳寡糖因其原料的丰富和多样性见长，这是其它任何一种寡糖无法与之相比的。甲壳素的生物质量仅次于纤维素，作为可再生资源，每年可获得的量不下于亿吨。而且来源丰富，除了最为常见的虾和蟹外，已经利用的还有酵母等真菌的细胞壁和蚕蛹。一些可以研究和饲养的昆虫，例如蝗虫，也有可能作为开发利用的甲壳素的原材料。为此，甲壳素、壳聚糖和壳寡糖完全是一个可持续发展的生物工程产业。

16、 第二，绝大多数寡糖是中性分子，另有一些是酸性寡糖，例如寡聚半乳糖醛酸和肝素的片段。而只有壳寡糖是目前仅知的唯一碱性寡糖。而不论是细菌表面还是动物细胞表面几乎都是酸性的环境。就这点而言，壳寡糖可以说是非常具有“个性”的。 另有一点在研究壳寡糖时也应该注意的，即它们的脱乙酰度。在自然界中广泛存在的甲壳素及其降解的片段，因此，在自然界中存在着一些与甲壳素及其片段几丁寡糖特异地结合的凝集素。如果壳寡糖的脱乙酰度较低，同时，残留的乙酰基有是比邻的，即在聚合度较高（比如说聚合度为10）的壳寡糖中如果存在一些几丁三糖，其结果是聚合度较高的壳寡糖所表现的生物学活性是可能与几丁三糖和有关凝集素相互作用所致。

17、在自然界存在诸多不同种类的寡糖中，壳寡糖具有及其特殊的结构和功能，而自然界中壳寡糖是如何形成？科学家有什么方法可以大量制备获得？与其它糖相比壳寡糖有哪些特点？在日常生活中又有哪些用 从发现甲壳素后的一个半世纪，甲壳素的研究进展缓慢。20世纪下半叶，随着对纤维素、蛋白质和甲壳素及其他糖类等生物大分子的研究，有机化学诞生和发展起来。甲壳素的研究重心也从欧洲转向日本。 1977年英国Muzzarelli教授发起并主持了第一届甲壳素和壳聚糖国际会议，以后每2年召开一次。在1991年的会议上，美、欧的医学科技界、营养食品研究机构将其誉为“第六要素”。 我国于1952年开始研究。20世纪90年代是研究的全

18、盛时期。1997年，研究开发课题列入国家科委“九五”攻关计划， 2000年酶法生产壳寡糖的方法被中国科学院大连化学物理研究所的研究人员攻克。壳寡糖在自然界来源于蟹、虾、昆虫等外壳中所含的甲壳素。人类利用甲壳素源始于中国，在古代，中医便取蟹、虾、甲鱼、龟壳等外壳入药，对各种病症均有良好效果。民间素有“吃虾不丢壳，百病不上门”之说。在古医书本草纲目中就有记载：蟹壳具有破淤消积的功能，用于治疗淤血积滞、肋痛、乳痛、冻疮等。现在知道，甲壳质不仅存在于蟹、虾等的外壳，而且蘑菇、木耳、藻类、贝类、软体动物（如鱿鱼、乌贼）的软骨和表皮、节肢动物（昆虫）以及真菌类的细胞壁中也广泛存在着。自然界每年生物合成的甲

19、壳素约有1000亿吨之多，产量仅次于植物纤维。甲壳素可被自然界土壤及动物消化道中微生物缓慢降解并在自然界循环。 由于甲壳素性质非常稳定，既不溶于水，也不溶于一般的酸碱，自然分解较慢，因此这种物质长期得不到广泛利用。上世纪人们经过长期研究，发现用化学方法将甲壳素进行结构改造（即脱乙酰化），使其变成壳聚糖后，可溶解度在弱酸溶液中，使甲壳素的开发利用进入了一个飞跃发展的时代。在食品、农业、水产、医药、化妆品、纺织、造纸、生物技术、环保等领域均有应用。壳聚糖被欧美誉为除蛋白质、脂肪、糖类、维生素、矿物质以外的第六大生命要素甲壳素（科技日报2000.9.24）。壳聚糖是自然界中唯一的动物性膳食纤维，也是

20、自然界唯一带正电荷的碱性多糖，除具有膳食纤维的多种特性和功效外，还有着重要的生理和药理意义，对治疗和预防血脂升高、调节 人体免疫力、肿瘤、糖尿病、生理功能失调、心脑血管疾病等有着良好的效果。 由于壳聚糖分子量大、不溶水等特点，其功能的发挥主要是通过人体消化道中的微生物酶降解形成小量的壳寡糖（1-5%）被人体所吸收。壳聚糖很难直接被人及动物十二指肠吸收发挥作用。而壳寡糖和其它寡糖有何不同？第一，壳寡糖是由210个氨基葡糖通过-1，4-糖苷键连接而成的低聚氨基葡萄糖，其原料来源丰富（每年自然产量大于1000亿吨），是目前其它寡糖无法与之相比的。第二，绝大多数寡糖是中性分子（不带电荷）如乳糖、果寡糖

21、、木寡糖及甘露寡糖等，另有一些是酸性寡糖（带负电荷）如海藻寡糖、果胶寡糖和肝素等。而自然界中唯有壳寡糖是目前仅知的唯一碱性寡糖（带正电荷）。而不论是细菌表面还是动物细胞表面几乎都是酸性的环境。就这点而言，壳寡糖可以说是非常具有“个性”的。引起国际上学术界及企业界的高度关注国内对“壳寡糖”的称呼从以前的“低聚氨基葡萄糖”、“壳低聚糖”、“壳寡聚糖”慢慢统一为壳寡糖。从中国科学院大连化物所壳寡糖研究中心的壳寡糖文献数据库已收集的国际上2100余篇（1967年至2008年2月底统计）文献及专利资料显示。首先，从年代上看，数据库中现有的最早报道壳寡糖相关文献为1967年。早先的研究多以壳聚糖为研究对象

22、，但由于壳聚糖分子量大，不易溶于水等缺点，而后发现极易溶于水的壳寡糖有很多与壳聚糖相似的生理活性。随后壳寡糖的研究开始升温，该领域论文数从2000年以前每年文献报道不到100篇，到2007年的近300篇。其中以20002003，20042006年增长都比较快，尤其是20042006年间，增幅很大。从研究壳寡糖的国家来看，19672007年间，有56个国家发表了有关壳寡糖领域的研究论文。以下分析以发表的英文论文数量（1453篇，含专利）做指标。壳寡糖论文发表量居前10位的国家（地区）依次为日本，韩国/朝鲜，中国，美国，中国台湾，俄国，法国，德国，印度，荷兰(表3.1.2)。其中，日本有384篇文

23、献，占研究壳寡糖世界论文总量的25.94%。排名 国家（地区） 发文量/篇占世界论文总量的比例/%1 日 本38426.432韩国/朝鲜32222.163 中国 113 7.784 美国90 6.195 中国台湾 41 2.826俄国 40 2.757 法国 37 2.548 德国 32 2.209印度 27 1.8610荷兰 21 1.44对发表壳寡糖研究文献的机构进行分析发现，排名在前10位的研究机构基本都为亚洲沿海地区，可能是原料供应较为充足的缘故。日本的农药生物资源研究所以39篇论文排名第一，之后是发表34篇文章的中国科学院。日本有4个研究机构，韩国有3个研究机构。排名 研究机构 国家

24、（地区） 论文数/篇1 农药生物资源研究所 日本 39 (National Institute of Agrobiological Sciences)2 中国科学院(Chinese Academy of Sciences) 中国 343釜庆大学 (Pukyong National University)韩国 304 鸟取大学 (Tottori University) 日本 275首尔国立大学 (Seoul National University) 韩国 206京都大学 (Kyoto University) 日本 197俄罗斯科学院 (Russian Academy of Sciences) 俄

25、罗斯 188国立台湾大学 (National Taiwan University) 中国台湾 169国立全南大学 (Chonnam National University) 韩国149近畿大学 (Kinki University) 日本 1410浙江大学 (Zhejiang University) 中国 13从壳寡糖的研究范围来划分，目前对壳寡糖研究最多的为壳寡糖的制备，发表的文章数占到壳寡糖研究论文总量的18% 。其次是壳寡糖在植物方面的应用，发表的文章数占到了14% 。随后为降解壳聚糖的一些壳聚糖酶、几丁质酶的研究，发表的文章数占到了11% 。近些年来，对壳寡糖的生理活性的研究越来越多，所

26、以促生了研究壳寡糖制备的热潮壳寡糖发表论文的研究范围划分 中国开始研究壳寡糖始自1994年，19942007年在壳寡糖领域共发表中文文献（含专利）659篇。论文多发表在2001年之后，特别是2001-2003年、2004-2006年发表论文数激增。表明近几年来我国对壳寡糖的研究越来越重视，研究成果逐渐增多。中国发表的659篇文献涉及150多个国内机构，其中发表10篇以上论文的机构有8个。中国科学院大连化学物理研究所以发表50篇论文排名第一，其次是发表34篇文章的中国海洋大学，随后是浙江大学，发表文章33篇。排名 研究机构 论文数/篇1 中国科学院大连化学物理研究所 502 中国海洋大学343

27、浙江大学334 南华大学175 海南大学146 山东大学137 武汉大学117 北京联合大学118 中国农业科学院98 辽宁师范大学 99 华南理工大学89 华东理工大学 810青岛大学710 北京化工大学7从以上分析可以看出，近些年国内外对壳寡糖的研究处于飞速发展阶段。由于壳寡糖具有许多独特的理化性质和生理功能，现已广泛应用于食品、医药、化妆品、农业生产、环保等领域。而最新研究结果表明，壳寡糖聚合度及其含乙酰基团的多少决定其生物活性功能的差异。如何通过技术手段工业化可控降解壳聚糖，并针对不同活性功能的要求，制备不同聚合度及活性功能更强的壳寡糖是近年来国际学术界研究的热点及企业界寻求的目标。壳

28、聚糖在酸性溶液中是不稳定的，会发生长链的部分水解，即糖苷键的断裂，形成各种相对分子质量大小不等的片段，严重水解时则糖苷键完全断裂，成为单糖-氨基葡萄糖。因此，早期的壳寡糖制备方法的研究，多采用酸水解方法，通过选择酸以及控制酸水解的过程，获得期望得到的分子量范围的壳寡糖。 早在上个世纪五、六十年代，盐酸和硫酸就被用于壳聚糖的降解。Baker等早在1958年将壳聚糖溶解于盐酸溶液中，在100条件下反应，制备低聚壳聚。盐酸降解法工艺操作简单，但降解条件较难控制，操作环境污染严重，降解产品主要为单糖和双糖，活性较高的寡糖含量较低。鉴于强酸对壳聚糖的降解过于剧烈，有人提出用醋酸、亚硝酸及磷酸等较弱的酸对

29、壳聚糖进行降解，但是该方法反应周期和控温比较麻烦，制备过程中污染也比较严重，且产率也不高。 氧化降解法是近年来国内外研究比较多的壳聚糖降解方法。其中的H2O2氧化降解因成本低、降解速度快、产率高、对环境友好等优点而倍受关注。H2O2降解法得到的产物分子量与反应条件密切相关。升高温度和提高H2O2浓度即可缩短反应时间，又可以提高收率，但过高的温度和过高的H2O2浓度使水解反应过度，产物中单糖和二糖的比例较大，寡糖收率降低；反应体系的pH值因影响壳聚糖的溶解情况，从而影响反应速度。随着研究的深入，人们也发现了H2O2降解法存在的问题。其一是氨基的损失，温度升高或反应时间延长，都会引起氨基含量迅速下降，