1214 20mg洛伐他汀片工艺验证方案.docx

1、1214 20mg洛伐他汀片工艺验证方案XX有限公司洛伐他汀片工艺再验证方案制定单位XX车间制定人： 年 月 日审核人质量保证部： 年 月 日生产运行部： 年 月 日机动部： 年 月 日1 主题内容与适用范围本方案主要描述了股份公司XX车间洛伐他汀片工艺的再验证过程。本方案适用于对股份公司XX车间洛伐他汀片工艺的再验证管理。2 验证的目的本产品工艺再验证的目的是保证实现在正常的生产条件下，洛伐他汀片生产中可能影响产品质量的各种生产系统要素和生产工艺变化因素对生产过程的稳定性及生产系统的可靠性不产生影响，生产出符合企业内控质量标准的洛伐他汀片。3 术语4 概述本产品工艺再验证方案计划在车间正常生

2、产中，随机抽取连续三批洛伐他汀片的生产过程进行验证。每个生产工艺过程验证的每一项内容中均包括描述与生产过程相关的设备，并阐述生产系统各种元素的评价方法及生产工艺过程中各种可能影响产品质量的工艺变量的评价方法。生产系统各种元素的评价方法中阐述了在生产前、生产过程中及生产过程结束后对生产系统各种元素特征的检查内容及评价标准。每项检查评价结束后，评价及检查结果记录于本方案中设计的记录表中，并装订成验证记录。生产过程中各种可能影响产品质量的工艺变量的评价方法中，阐述了生产过程中应进行的一系列有关工艺变量的评价方法及评价标准。评价结果记录于本方案设计的记录表中并装订成验证记录。有些工艺变量的评价需要进行

3、一些检验试验，检验方法及检验报告的形式亦在此方案中做了说明。5 引用标准验证管理程序 XXCYZ01（4）洛伐他汀片质量标准 XXQB-CP029（3）洛伐他汀片工艺规程XXXX-TA-LF（3）洛伐他汀质量标准 XXQB-CP028-2005茴香醚质量标准 XXQB-G045预胶化淀粉质量标准 XXQB-G005（2）硬脂酸镁质量标准 XXQB-G011（2）乳糖质量标准 XXQB-G017（2）微晶纤维素质量标准 XXQB-G023（2）6 职责及分工验证小组成员工作任务组长负责验证方案的风险评价及验证工作的组织、实施并对验证过程进行评价组员参与验证方案的评价，并负责验证方案的起草、培训，

4、验证方案及验证报告的编写参与验证方案的评价，操作人员操作技能的确认参与验证方案的评价及生产工艺验证的实施与记录参与验证方案的评价及生产工艺验证的实施与记录负责有关检验项目的取样、检验、出具检验报告负责有关检验项目的取样、检验、出具检验报告提供相应的沉降菌检测报告提供相应的尘埃粒子检测结果；批准验证方案7 验证项目和时间安排车间计划在2012年3月对洛伐他汀片进行连续三批的工艺验证，验证项目主要是洛伐他汀片生产工艺过程的生产系统要素和生产工艺变量。8 验证内容和方法8.1 人员培训：工艺员负责培训所有参加验证的人员，并将培训结果填入人员培训签字表 XXXX案1214-01。8.2 洛伐他汀片生产

5、工艺流程图（见下页）8.3 主要工艺内容及生产条件如下： D级洁净区 一般生产区 加工、配料压片 包装 铝塑热封 8.4 再验证过程具体分为四个生产工艺过程：a) 生产准备过程（加工）b) 配料过程c) 压片、铝塑包装过程d) 外包装过程原辅料洛伐他汀片生产工艺流程图过筛配 料干 混湿润剂润滑剂铝箔、PVCPE膜、纸箱、彩盒制 湿 粒压 片整 粒铝塑包装烘箱干燥总 混一般生产区D级区出 厂包 装入 库8.5 各工序使用仪器设备、所处环境、使用物料、中间控制一览表工序所用仪器或设备所处环境使用物料中间控制加工振荡筛、电子秤D级生产指令要求的全部原辅料包括工艺用水原辅料粒度、原辅料数量；检验合格的

6、原辅料、工艺用水配料电子秤D级生产指令要求的投料量投料量干混湿法混合颗粒机D级配料工序的合格中间体含量检测软材湿法混合颗粒机D级干混工序的合格中间体干燥失重均匀度检测制粒摇摆式颗粒机D级合格的软材工艺要求的湿颗粒干燥热风循环烘箱D级合格的湿颗粒干燥失重；干燥失重均匀度整粒摇摆式颗粒机D级合格的干颗粒、外加辅料工艺要求的粒度总混提升加料机、万向混合机D级整粒工序的合格中间体颗粒的均一性、各项质量指标、物料平衡率赋型压片机D级合格的颗粒片重差异、基片脆碎度、崩解时限、物料平衡率内包真空吸塑包装机D级合格的基片、包衣片或胶囊、内包材外观、渗漏外包全自动热收缩包装机、激光喷码机、折纸机一般生产区合格的

7、内包产品包装规格及包装质量；成品质量入库无一般生产区合格的物料和成品物料标准管理规程8.6 20mg洛伐他汀片企业内控质量标准项 目企业内控标准外 观应符合规定性 状白色或类白色片鉴 别应符合规定溶出度不少于85%（30分钟）片剂脆碎度应符合规定重量差异6.5%标示量92.5%110.0%微生物限度细菌数：不得过800cfu/g，霉菌和酵母菌数：不得过80cfu/g，大肠埃希菌：不得检出/g。贮 藏遮光，密闭保存有效期24个月8.7 验证方法8.7.1 风险评价过程8.7.1.1 风险分析工具利用失效模式与影响分析（FMEA）对2012年的洛伐他汀片工艺进行系统的风险分析。具体如下：从严重性、

8、发生概率、可检测性三方面进行风险定性评估分级。风险严重性(S)划分为轻度（1）、中度（2）、严重（3）风险发生概率(O)划分为很少（1）、偶尔（2）、经常（3）、可检测性(D)划分为可检测效果明显（1）、通过管理手段可检测（2）、几乎无法检测（3）。风险优先数（RPN）=风险严重性(S) 风险发生概率(O) 可检测性(D)，一般情况下，RPN4为可接受，4RPN8为合理可行降低，8RPN为不可接受。8.7.1.2 风险分析与评价通过以上的风险分析手段，对洛伐他汀片工艺过程进行风险分析，以确定洛伐他汀片的再验证项目，具体如下表所示：8.7.1.3 风险控制结果将风险控制结果列入记录XX XX-案

9、-1214-14中。序号 步骤子步骤潜在失效模式潜在失效后果严重度S失效模式的可能原因发生可能性O现有设计或检测手段可发现性DRPN=SOD风险水平可否降低风险控制措施或验证活动1人员验证人员培训人员培训不合格不能正确地实施验证方案3人员未培训；培训未达到效果1查看培训记录13低否人员培训2岗位人员培训人员培训不合格操作失误导致产品质量不符合标准；存在安全隐患3未组织操作人员进行相关培训；培训未达到效果1查阅操作人员生产操作技能培训记录，确认是否已对上岗操作人员进行了操作技能及规程的培训13低否培训3操作者不能够按岗位安全技术操作规程的要求操作并维护保养设备操作失误导致产品质量不符合标准；存在

10、安全隐患3未确认操作人员的实际操作能力1由设备员对操作人员的设备操作进行现场确认13低否操作4设备设备基本情况设备不符合生产要求设备损坏；质量问题；设备不符合生产要求2设备未进行预确认；安装未确认或确认错误1设备预确认；安装确认12低否材质5公用系统不适用无法达到生产要求2没有相应的公用系统；公用系统损坏；公用系统不达标1对设备的公用系统进行确认12低否无6文件不完备设备不具有可控性2文件缺失；为制定；未填写；未保存好1查看；定期检查12低否无7设备润滑不合格设备损坏；产品污染2未按设备润滑图表及时润滑；未润滑；润滑油质量不合格1设备每天点检一次；生产前检查12低否无8设备清洁不合格产品混淆；

11、交叉污染2人员情洁不彻底；清洁方法不正确；上班未清洁1设备每天点检一次；生产前检查12低否主要设备清洁方法验证9设备上仪器仪表确认仪器仪表计量不准确对检测的数据无法保证3仪器仪表未经过校正或损坏1仪器仪表均经过校正并拥有校正合格报告13低否仪器仪表确认验证10方法文件文件不完备不能生产2无岗位的安全技术操作规程；无前一次清场合格证副本；无本批的已经过复核的生产指令；未查看交接班记录；未查看设备运行记录1应有本岗位的安全技术操作规程、前一次清场合格证副本及本批的已经过复核的生产指令，并按要求进行生产前的检查12低否岗位安全技术操作规程、前一次清场合格证副本及本批的已经过复核的生产指令确认验证11

12、工器具工器具不合格不能生产；产品污染2工器具丢失；未准备；损坏；工器具清洁不合格1生产前检查；按环境标准管理规程清洁12低否无12称量器具电子称不合格影响生产；产品污染2电子称卫生不达标；电子称自检校准不合格1生产前检查；定期校验；按环境标准管理规程清洁12低否无13电子天平不合格影响产品控制；产品污染2未清洁；清洁不彻底；电子天平损坏；电子天平不灵敏；电子天平不平衡1生产前检查确认；定期校验；使用前校准12低否无14共性物料纯化水纯化水水质不达标中间体不合格；成品不合格3人员未培训或培训不到位；制水SOP不适用；呼吸器不完整；制水系统运行不正常1检查生产前一天及生产中各用水点的水的质量13低

13、否纯化水系统验证；质量及有效期验证15物料流程领用物料领用不合格无法正常生产；生产产品不合格3未按物流要求领用；未按生产指令领用1物流标准管理规程；检查原辅料是否有现行的质量标准以及这些标准是否被遵守,检查辅料的检验报告是否超过复验期；查看中间体是否符合要求；检查生产指令13低否质量及有效期验证16存放与标识存放与标识不正确物料使用错误3未定置存放；未标明物料信息；物料信息标识错误；未按要求包装；剩余物料未按要求存放，标识1物流标准管理规程；双人复核；生产前检查确认13低否物料准备充分、准确验证17称量称重不准确投料错误3人员操作失误；电子称不平稳；未专人复核；净重计算错误1双人复核；下工序岗

14、位人员使用前检查13低否物料准备充分、准确验证18退库物料退库不合格物料污染与混淆3未按物流要求退库1物流标准管理规程13低否无19环境环境质量D级背景环境不合格不能生产3岗位温度和相对湿度超限；粉尘岗位空气负压相对不足；内包岗位对外包岗位空气正压相对不足；操作间清场不合格；地漏未清洁或清洁不合格；照明开关松动，漏电；照度不合格1在每批产品的生产准备开始前，生产过程中及生产结束时各检查记录一次操作间的温度及相对湿度；在生产准备操作过程中，检查并记录操作间相对于走廊或外界的空气压力；仪器仪表周期性校正；按环境标准管理规程清洁；并按要求进行生产前的检查13低否操作间空气质量（空气压力、相对湿度）验

15、证20空气质量不合格产品污染；微生物超限3空调损坏；过滤器损坏；初、中效压力不足；高效过滤器泄露；仪器仪表未校正或校正不合格1检查操作间近期的尘埃粒子检测报告；检查车间近期的沉降菌、浮游菌测试报告中操作间的数据；仪器仪表确认；仪器仪表周期性校正13低否环境质量（尘埃粒子）环境质量（沉降菌、浮游菌）21操作间操作间清场不合格产品污染；产品混淆3上班次未清场；清场方法不正确；人员质量意识不强1生产前检查确认；环境标准管理规程13低否操作间清场、清洁验证22加工设备检查振荡筛运转不正常无法正常生产2振荡筛搅拌电机运转不正常；振荡筛有杂音1设备每天点检一次；生产前检查12低否确认设备正常验证23工艺关

16、键控制点原辅料外观异常原辅料不合格3厂家不合格；运输过程中保存不当；物料领用未严格执行物流标准管理规程1目检13低否无24原辅料粒度原辅料不合格3使用筛网目数不当；细度标准不适用1车间工艺质量员检查13低否筛目验证25配料过程查看设备移动伸缩提升加料机运转不正常设备损坏；无法生产2员工未检查；员工未及时加油；设备损坏；行程开关损坏1设备每天点检一次；生产前检查；员工填写加油记录12低否确认设备正常验证26万向混合机运转不正常设备损坏；无法生产2皮带及链条的松紧不适宜；链条或皮带损坏；设备周围有障碍物影响；机器上放置其他物品1设备每天点检一次；生产前检查12低否确认设备正常验证27湿法混合颗粒机

17、运转不正常设备损坏；无法生产2气压调节范围超限；锅盖不能顺利打开；搅拌浆、切碎刀中心部的进气气流调节不当；搅拌桨、切碎刀的旋转方向异常；出料活塞的进退不灵活；运动不适中；切碎刀中心部的出水情况不好；各通气部位的密封件损坏；排气孔、观察孔防护条损坏1设备每天点检一次；生产前检查12低否确认设备正常验证28湿法混合颗粒机安全装置不可靠人身伤害2安全联锁装置不可靠；出料机构上的行程开关不可靠；主开关与锅盖联锁功能不正常；气源压力低于0.5MPa时电源不能自动切断1设备每天点检一次；生产前检查12低否确认设备正常验证29热风循环烘箱运转不正常设备损坏；无法生产2干燥温度无法设定；热风循环烘箱电动执行器

18、运转不正常；热风循环烘箱箱门密封不严；循环风电机运转不正常1设备每天点检一次；生产前检查12低否确认设备正常验证30摇摆式颗粒机防护网安装不当人身伤害；设备损坏2员工未安装；防护网丢失；员工未安装好；防护网损坏1设备每天点检一次；生产前检查；班长检查12低否确认设备正常验证31摇摆式颗粒机运转不正常设备损坏；无法生产2设备老化；表面松动；员工未及时加油；按钮损坏1设备每天点检一次；生产前检查；员工填写加油记录12低否确认设备正常验证32干混工艺控制点原辅料混合不均匀含量不均匀3工艺批量过多或过少；湿法颗粒机搅拌桨损坏；搅拌电机损坏；混合时间不足1含量检测13低否原辅料混合均匀性33软材工艺控制

19、点混合不均匀软材质量不达标3粘合剂加入不均匀；搅拌时间不足；粘合剂加入错误；工艺错误1干燥失重均匀度检测13低否湿粒的干燥失重均匀度34制粒工艺控制点颗粒不均匀颗粒不合格；影响下工序生产3筛网损坏；筛网不平整；筛网过松1随时目检13低否无35颗粒过少颗粒不合格；影响下工序生产3软材太干；工艺错误；粘合剂损耗过大1随时目检13低否无36颗粒有长条颗粒不合格；影响下工序生产3软材太湿；工艺错误；粘合剂称量错误1随时目检13低否无37干燥工艺控制点干燥失重不均匀颗粒不合格；影响下工序生产3烘箱内各点温度与设定干燥温度的差异超限；设备热分布不均匀；循环风机电机损坏；压力表、数显表损坏或计量不准确；操作

20、人员装量不均匀；超过温控范围；排湿口未关闭；烘箱密封不好；批量过大1化验室检测13低否干燥失重差异38干燥失重超限颗粒不合格；影响下工序生产3电动执行器运转不正常；排湿温度显示误差超限；蒸汽压力超限；循环风机电机损坏；排湿口未打开1化验室检测13低否干燥失重39整粒工艺控制点粒度不均匀适宜颗粒不合格；影响下工序生产3筛网损坏；筛网目数不正确1随时目检13低否无40总混工艺控制点产品均一性超限颗粒不合格；影响下工序生产3整粒时外加辅料未混匀；整粒时未加外加辅料；万向混合机混合时间不足；万向混合机损坏；万向混合机时间继电器计量不准确1化验室检测13低否产品的均一性、各项质量指标41有异物颗粒不合格

21、；影响下工序生产3原辅料中有异物；接触药品的机器或工器具材质不符合要求；设备清洁不彻底；操作不当；筛网破损1化验室检测；目检13低否无42生产过程控制生产过程异常物料平衡率超范围3跑料或投料不足，干燥失重异常1生产结束后及时计算物料平衡率13低否配料物料平衡率43压片过程查看设备压片机转动有卡阻设备损坏；无法生产2冲模安装不正确；中模安装不当；上下冲润滑安装不当；有叠片；传动部位损坏；粉尘过多；吸尘装置损坏；未打开离合器；盘动手轮损坏；设备损坏1设备每天点检一次；生产前检查12低否确认设备正常验证44压片机转动有杂音设备损坏；无法生产2冲模安装不正确；润滑不到位；转速超限；设备损坏；刮粉器安装

22、过紧；料斗安装不当1设备每天点检一次；生产前检查12低否确认设备正常验证45基片外观工艺控制点外观质量不合格基片不合格；无法满足下工序生产要求2颗粒干燥失重超限；冲头清洁不彻底；冲头损坏；设备漏油1岗位操作人员每筛检测；出现问题及时解决12低否无46基片质量工艺控制点基片片重差异超限药品效能不均一2操作人员未按规定频次检查；颗粒流动性不好；上下冲滑动不灵活；输粉量调节不可靠，不方便；电子天平不精确1岗位操作人员每隔30分钟检查一次压片重量，质检人员每1小时取样进行检验，直至6小时；仪器仪表周期性校正12低否片重差异验证47基片脆碎度不合格产品不合格，引起客户反映2颗粒硬度小；细粉过多；基片硬度

23、小；压力调节装置不正常1质检人员每1小时取样进行检测，直至6小时12低否基片脆碎度验证48平均片重超限药品效能过大或过小2操作人员未按规定频次检查；颗粒流动性不好；上下冲滑动不灵活；输粉量调节不可靠，不方便；电子天平不精确；设备损坏1岗位操作人员每隔30分钟检查一次压片重量，质检人员每1小时取样进行检验，直至6小时；仪器仪表周期性校正12低否无49硬度过大或过小中间体不合格；影响下工序生产2压片机的压力调节不适宜；基片厚度不适宜；厚度调节装置不正常；压力调节装置不正常；硬度计损坏或未校正1岗位操作人员至少做生产前；生产中；生产结束前三次检测；出现问题及时解决；仪器仪表周期性校正12低否无50崩

24、解时限工艺控制点崩解时限超限药品溶出不好，达不到预期效果2颗粒硬度大；压片的压力大；压力调节装置不正常；崩解仪未校正；温度计未校正；温度未达标；水位不当1岗位操作人员每批至少做三次压片崩解时限检测，质检人员每1小时取样进行检测，直至6小时；仪器仪表周期性校正12低否崩解时限验证51生产过程控制生产过程异常物料平衡率超范围3操作失误；吸尘风量过大；计算错误1生产结束后及时计算物料平衡率13低否压片物料平衡率验证52铝塑查看设备真空吸塑包装机运转不正常设备损坏；无法生产2吸塑加热器气动装置损坏；吸塑辊吸孔堵塞；热压辊温度调节超限；热压辊与主动辊不平行；主动辊与吸塑辊不同步；间歇进给与冲裁不同步；打

25、字压印不合格；空气压力超限；真空度超限；吸塑电压调节范围超限1设备每天点检一次；生产前检查12低否确认设备正常验证53铝塑板外观铝塑板外观不合格铝塑板不合格3字头错误；打印批号不清晰、位置不当、批号打透出现皱褶；热合纹路不清晰、不均匀；吸泡破损；成形不完整；PVC泡超前或滞后；PVC泡横向偏位或单边松紧；粘片；碎粒，半片2首检；双人复核；随时目检；抽查16中可加强检查；外观验证54铝塑板充填数量不当铝塑板不合格3泡罩成形不良；泡罩未能准确进入热封模孔；料斗下料震荡不当；料斗无料；设备损坏；缺片检测装置损坏；操作屏幕显示不当2随时目检16中可加强检查；铝塑板外观验证55铝塑板密封性铝塑板密封性不

26、合格铝塑板不合格3PTP涂胶不均匀、PVC厚薄不均匀；热压辊压力不均匀；空气压力低；热合电压低；热合温度低；热压辊损坏；水温低；仪表未校正或损坏；泡罩损坏2化验室检测16中可加强检查；渗漏验证56外包文件文件不完备不能生产2无岗位的安全技术操作规程；无前一次岗位清场记录及清场合格证副本；无本批的已经过复核的生产指令；未查看交接班记录；未查看设备运行记录1应有本岗位的安全技术操作规程、前一次岗位清场记录及清场合格证副本及本批的已经过复核的生产指令，并按要求进行生产前的检查12低否岗位安全技术操作规程、前一次岗位清场记录及清场合格证副本及本批的已经过复核的生产指令确认验证57称量器具台秤不合格影响生产2台秤零点、灵敏度不合格；台秤卫生不达标1生产前检查；定期校验；按环境标准管理规程清洁12低否无58查看设备折纸机运转不正常说明书不合格2输纸结构损坏；出纸结构损坏；折叠机构损坏；控制装置损坏1设备每天点检一次；生产前检查；有问题时停机维修12低否确认设备正常验证59彩色喷码打印机运转不正常彩盒批号打印错误2电脑损坏；激光结