《慢性乙型肝炎防治指南》版范文.docx

1、慢性乙型肝炎防治指南版范文慢性乙型肝炎防治指南（2015 年版）慢性乙型肝炎的预防2015 年10 月22 日本指南为规范慢性乙型肝炎的预防、诊断和抗病毒治疗而制定，涉及慢性乙型肝炎其它治疗策略和方法请参阅相关的指南和共识。中华医学会肝病学分会和感染病学分会于2005 年组织国内有关专家制定慢性乙型肝炎防治指南（第一版）， 并于2010 年第一次修订。近5 年来，国内外有关慢性乙型肝炎的基础和临床研究取得很大进展，为此我们对本指南进行再次修订。本指南旨在帮助临床医生在慢性乙型肝炎诊断、预防和抗病毒治疗中做出合理决策，但不是强制性标准，也不可能包括或解决慢性乙型肝炎诊治中的所有问题。因此，临床医

2、生在面对某一患者时，应在充分了解有关本病的最佳临床证据、认真考虑患者具体病情及其意愿的基础上，根据自己的专业知识、临床经验和可利用的医疗资源，制定全面合理的诊疗方案。我们将根据国内外的有关进展情况，继续对本指南进行不断更新和完善。本指南中的证据等级分为A、B 和C 三个级别，推荐等级分为1 和2 级别（表1，根据GRADE 分级修订）表1 推荐意见的证据等级和推荐等级级别详细说明证据级别A 高质量进一步研究不大可能改变对该疗效评估结果的信心B 中等质量进一步研究有可能使我们对该疗效评估结果的信心产生重要影响C 低质量进一步研究很有可能影响该疗效评估结果，且该评估结果很可能改变推荐等级1 强推荐

3、充分考虑到了证据的质量、患者可能的预后情况及治疗成本而最终得出2 弱推荐证据价值参差不齐，推荐意见存在不确定性，或推荐的治疗意见可能会有较高的成本疗效比等，更倾向于较低等级的推荐一、术语慢性HBV 感染(chronic HBV infection)HBsAg 和（或）HBV DNA 阳性6 个月以上。慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B)由乙型肝炎病毒持续感染引起的肝脏慢性炎症性疾病。可以分为HBeAg 阳性慢性乙型肝炎和HBeAg 阴性慢性乙型肝炎。HBeAg 阳性慢性乙型肝炎(HBeAg positive chronic hepatitis B)血清HBsAg 阳性、HBe

4、Ag阳性、HBV DNA 阳性，ALT 持续或反复升高，或肝组织学检查有肝炎病变。HBeAg 阴性慢性乙型肝炎(HBeAg negative chronic hepatitis B)血清HBsAg 阳性，HBeAg阴性，HBV DNA 阳性，ALT 持续或反复异常，或肝组织学检查有肝炎病变。非活动性HBsAg 携带者(inactive HBsAg carrier)血清HBsAg 阳性，HBeAg 阴性，HBVDNA 低于检测下限，1 年内连续随访3 次以上，每次至少间隔3 个月，ALT 均在正常范围。肝组织学检查显示：组织学活动指数(HAI)评分 4 或根据其他的半定量计分系统判定病变轻微。乙

5、型肝炎康复(resolved hepatitis B)既往有急性或慢性乙型肝炎病史，HBsAg 阴性，HBsAb 阳性或阴性，抗-HBc 阳性，HBV DNA 低于最低检测限，ALT 在正常范围。慢性乙型肝炎急性发作(acute exacerbation or flare of hepatitis)ALT升至正常上限10倍以上。乙型肝炎再活动(reactivation of hepatitis B)常常发生于非活动性HBsAg携带者或乙型肝炎康复者中，特别是在接受免疫抑制治疗或化疗时。在HBV DNA持续稳定的患者，HBV DNA升高2 log10 IU/mL，或者基线HBV DNA 阴性者由

6、阴性转为阳性且100 IU/mL，或者缺乏基线HBV DNA者HBV DNA20 000 IU/mL。往往伴有肝脏炎症坏死再次出现，ALT升高。HBeAg阴转(HBeAg clearance)既往HBeAg阳性的患者HBeAg消失。HBeAg血清学转换(HBeAg seroconversion)既往HBeAg阳性的患者HBeAg消失、抗-HBe出现。HBeAg 逆转(HBeAg reversion)既往HBeAg 阴性、抗-HBe 阳性的患者再次出现HBeAg。组织学应答(histological response)肝脏组织学炎症坏死降低2 分，没有纤维化评分的增高；或者以Metavir 评分

7、，纤维化评分降低1 分。完全应答(Complete response) 持续病毒学应答且HBsAg 阴转或伴有抗-HBs 阳转。临床治愈(Clinical cure)：持续病毒学应答且HBsAg 阴转或伴有抗-HBs 阳转、ALT 正常、肝组织学轻微或无病变。原发性无应答(Primary nonresponse)核苷类药物治疗依从性良好的患者，治疗12 周时HBV DNA 较基线下降幅度1 log10IU/mL 或24 周时HBV DNA 较基线下降幅度2 log10IU/mL。应答不佳或部分病毒学应答(suboptimal or partial virological response)依从

8、性良好的患者，治疗24 周时HBV DNA 较基线下降幅度1 log10 IU/mL，但仍然可以检测到。病毒学应答(virological response)治疗过程中，血清HBV DNA 低于检测下限。病毒学突破(virological breakthrough)核苷类药物治疗依从性良好的患者，在未更改治疗的情况下，HBV DNA 水平比治疗中最低点上升1 个log 值，或一度转阴后又转为阳性，并在1 个月后以相同试剂重复检测加以确定，可有或无ALT 升高。病毒学复发(Viral relapse)获得病毒学应答的患者停药后，间隔1 个月两次检测HBV DNA均大于2 000 IU/mL。临床

9、复发(Clinical relapse)病毒学复发并且ALT2 x ULN，但应排除其他因素引起的ALT增高。持续病毒学应答(sustained off-treatment virological response)停止治疗后血清HBV DNA持续低于检测下限。耐药(Drug resistance)在抗病毒治疗过程中，检测到和HBV 耐药相关的基因突变，称为基因型耐药(Genotypic resistance)。体外实验显示抗病毒药物敏感性降低、并和基因耐药相关，称为表型耐药(Phenotypic resistance)。针对一种抗病毒药物出现的耐药突变对另外一种或几种抗病毒药物也出现耐药，称

10、为交叉耐药(Cross resistance)。至少对两种不同类别的核苷(酸)类似物耐药，称为多药耐药(multidrug resistance)。二、流行病学和预防流行病学HBV 感染呈世界性流行，但不同地区HBV 感染的流行强度差异很大。据世界卫生组织报道，全球约20 亿人曾感染HBV，其中2.4 亿人为慢性HBV 感染者1，每年约有65 万人死于HBV 感染所致的肝衰竭、肝硬化和肝细胞癌(HCC)2。全球肝硬化和HCC 患者中，由HBV 感染引起的比例分别为30%和45%2, 3。我国肝硬化和HCC 患者中，由HBV 感染引起的比例分别为60%和80%4。由于乙型肝炎疫苗免疫，急性HBV

11、 感染明显减少，以及感染HBV 人口的老龄化，再加上抗病毒治疗的广泛应用，近年HBeAg 阴性慢性乙型肝炎患者的所占比例上升5。2006 年全国乙型肝炎血清流行病学调查表明，我国159 岁一般人群HBsAg 携带率为7.18%6, 7。据此推算，我国现有慢性HBV 感染者约9300 万人，其中慢性乙型肝炎患者约2000万例8。2014 年全国129 岁人群乙型肝炎血清流行病学调查结果显示，14 岁、514 岁和1529 岁人群HBsAg 流行率分别为0.32%、0.94%和4.38%(中国CDC)。HBV主要经血（如不安全注射等）、母婴及性接触传播9。由于对献血员实施严格的HBsAg和HBV

12、DNA筛查，经输血或血液制品引起的HBV感染已较少发生；经破损的皮肤或黏膜传播主要是由于使用未经严格消毒的医疗器械和侵入性诊疗操作不安全注射特别是注射毒品等；其他如修足、纹身、扎耳环孔、医务人员工作中的意外暴露、共用剃须刀和牙刷等也可传播10。母婴传播主要发生在围产期，多为在分娩时接触HBV阳性母亲的血液和体液传播，随着乙型肝炎疫苗联合乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG) 的应用，母婴传播已大为减少10。与HBV阳性者发生无防护的性接触，特别是有多个性伴侣者，其感染HBV的危险性增高。HBV不经呼吸道和消化道传播，因此，日常学习、工作或生活接触，如同一办公室工作(包括共用计算机等办公用品)、握手、拥

13、抱、同住一宿舍、同一餐厅用餐和共用厕所等无血液暴露的接触，不会传染HBV。流行病学和实验研究未发现HBV能经吸血昆虫(蚊、臭虫等) 传播9。预防(一) 乙型肝炎疫苗预防接种乙型肝炎疫苗是预防HBV 感染的最有效方法。乙型肝炎疫苗的接种对象主要是新生儿11，其次为婴幼儿，15 岁以下未免疫人群和高危人群（如医务人员、经常接触血液的人员、托幼机构工作人员、器官移植患者、经常接受输血或血液制品者、免疫功能低下者、HBsAg 阳性者的家庭成员、男男同性、有多个性伴侣者和静脉内注射毒品者等）。乙型肝炎疫苗全程需接种3 针，按照0、1、6 个月程序，即接种第1 针疫苗后，间隔1个月及6 个月注射第2 及第

14、3 针疫苗。新生儿接种乙型肝炎疫苗要求在出生后24 h 内接种，越早越好。接种部位新生儿为臀前部外侧肌肉内或上臂三角肌，儿童和成人为上臂三角肌中部肌内注射。单用乙型肝炎疫苗阻断母婴传播的阻断率为87.8%12。对HBsAg 阳性母亲的新生儿，应在出生后24 h 内尽早（最好在出生后12 h）注射HBIG，剂量应100 IU，同时在不同部位接种10 g 重组酵母乙型肝炎疫苗，在1 个月和6 个月时分别接种第2 和第3 针乙型肝炎疫苗，可显著提高阻断母婴传播的效果13,14。新生儿在出生12 h 内注射HBIG 和乙型肝炎疫苗后，可接受HBsAg 阳性母亲的哺乳10。HBV DNA 水平是影响HB

15、V 母婴传播的最关键因素13。HBV DNA 水平较高（106 U/ml）母亲的新生儿更易发生母婴传播。近年有研究显示，对这部分母亲在妊娠中后期应用抗病毒药物，可使孕妇产前血清中HBV DNA 水平降低，提高新生儿的母婴阻断成功率14-17。在充分告知风险、权衡利弊和患者签署知情同意书的情况下，可对HBV DNA 高水平孕妇给予抗病毒药物，以提高新生儿的HBV 母婴传播的阻断率，具体请参见“特殊人群抗病毒治疗妊娠相关情况处理”。对HBsAg 阴性母亲的新生儿可用10g 重组酵母乙型肝炎疫苗免疫；对新生儿时期未接种乙型肝炎疫苗的儿童应进行补种，剂量为10g 重组酵母乙型肝炎疫苗或20g 仓鼠卵巢

16、细胞（CHO）重组乙型肝炎疫苗；对成人建议接种3 针20g 重组酵母乙型肝炎疫苗或20gCHO 重组乙型肝炎疫苗。对免疫功能低下或无应答者，应增加疫苗的接种剂量（如60g）和针次；对3 针免疫程序无应答者可再接种1 针60g 或3 针20g 重组酵母乙型肝炎疫苗，并于第2 次接种乙型肝炎疫苗后12 个月检测血清中抗-HBs，如仍无应答，可再接种1 针60g 重组酵母乙型肝炎疫苗。接种乙型肝炎疫苗后有抗体应答者的保护效果一般至少可持续12 年18，因此，一般人群不需要进行抗-HBs 监测或加强免疫。但对高危人群可进行抗-HBs 监测，如抗-HBs10mIU/mL，可给予加强免疫19。（二）意外暴

17、露后预防当有破损的皮肤或黏膜意外暴露HBV 感染者的血液和体液后，可按照以下方法处理20：1血清学检测：应立即检测HBV DNA、HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBc、丙氨酸转氨酶（ALT）和天门冬氨酸转氨酶（AST），并在3 个月和6 个月内复查。2主动和被动免疫：如已接种过乙型肝炎疫苗，且已知抗-HBs 阳性者，可不进行特殊处理。如未接种过乙型肝炎疫苗，或虽接种过乙型肝炎疫苗，但抗-HBs 200 000 IU/mL），ALT 正常，肝组织学无明显异常或轻度炎症坏死，无或仅有缓慢肝纤维化的进展29。免疫清除期：血清HBV DNA 载量2 000 IU/mL，ALT 持续或间歇升高

18、，肝组织学中度或严重炎症坏死，肝纤维化可快速进展，部分可发展为肝硬化和肝衰竭。低(非) 复制期：血清HBeAg 阴性、抗-HBe 阳性，HBV DNA 水平低或检测不到（20 000 IU/mL)，ALT 持续或反复异常，成为HBeAg 阴性慢性乙型肝炎30。也可再次出现HBeAg 阳转。并非所有HBV 感染者都经过以上4 个期。青少年和成年时期感染HBV，多无免疫耐受期，直接进入免疫清除期。自发性HBeAg 血清学转换主要出现在免疫清除期，年发生率约为2%15%。年龄小于40 岁、ALT 升高、HBV 基因A 型和B 型者发生率较高28, 31。HBeAg 血清学转换后，每年约有0.5%1.

19、0%发生HBsAg 清除32。有研究显示，HBsAg 消失10 年后，约14%的患者肝脏中仍可检测出cccDNA33。HBsAg 消失时患者超过50 岁，或已经发展为肝硬化，或合并HCV 或HDV 感染，尽管发展为肝癌几率低，但仍可能发生34。慢性乙型肝炎患者肝硬化的年发生率为2%10%35，危险因素包括宿主（年龄大、男性、发生HBeAg 血清学转换时大于40 岁36、ALT 持续升高37），病毒（HBV DNA 2 000 IU/mL）、HBeAg 持续阳性38、基因型C、合并HCV、HDV 或HIV 感染），以及环境（酒精和肥胖）35, 39。代偿期肝硬化进展为肝功能失代偿的年发生率为3%

20、5%，失代偿期肝硬化5 年生存率为14%35%35。非肝硬化HBV 感染者的HCC 年发生率为0.5%1.0%35。肝硬化患者HCC 年发生率为3%6%40-42。发生HCC、肝硬化的危险因素相似。此外，罹患肝硬化、糖尿病、直系亲属有肝癌病史、血清HBsAg 高水平，以及黄曲霉毒素均与肝癌发生相关35, 39, 43-47。较低的HBsAg水平常反映宿主对HBV 复制和感染具有较好的免疫控制。对于HBeAg 阴性、HBV DNA 低水平（2000 IU/mL）、B 或C 基因型HBV 感染患者，高水平HBsAg（HBsAg 1000 IU/mL）增加肝癌的发生风险46, 47。发病机制慢性乙型

21、肝炎的发病机制较为复杂，迄今尚未完全阐明。大量研究表明，HBV 不直接杀伤肝细胞，其引起的免疫应答是肝细胞损伤及炎症发生的主要机制。而炎症反复存在是慢性乙型肝炎患者进展为肝硬化甚至肝癌的重要因素。固有免疫在HBV 感染初期发挥作用，并诱导后续的特异性免疫应答。慢性HBV 感染者的非特异免疫应答受到损伤48, 49。HBV 可通过自身HBeAg、HBx 等多种蛋白成分，通过干扰toll-样受体（toll-like receptors，TLRs)、维甲酸诱导基因(retinoic acid inducible gene-I ，RIG-I) 两种抗病毒信号转导途径，来抑制非特异免疫应答的强度。慢性乙

22、型肝炎患者常表现为髓样树突状细胞(mDc)、浆样树突状细胞(pDc)在外周血中频数低，mDC 存在成熟障碍，pDc 产生IFN-a 的能力明显降低，机体直接清除病毒和诱导HBV 特异性T 细胞功能产生的能力下降，不利于病毒清除。HBV 特异性免疫应答在HBV 清除中起主要作用50。MHC1 类分子限制性的CD8+细胞毒性T 淋巴细胞可诱导肝细胞凋亡，也可分泌IFN-，以非细胞裂解机制抑制其他肝细胞内HBV 基因表达和复制51。慢性感染时，HBV 特异性T 细胞易凋亡，寡克隆存在，分泌细胞因子功能和增殖能力显著降低，T 细胞功能耗竭，HBV 持续复制52。五、实验室检查（一）HBV 血清学检测H

23、BV 血清学标志物包括HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc 和抗-HBc-IgM。HBsAg 阳性表示HBV 感染；抗-HBs 为保护性抗体，其阳性表示对HBV 有免疫力，见于乙型肝炎康复及接种乙型肝炎疫苗者；抗-HBc-IgM 阳性多见于急性乙型肝炎及慢性乙型肝炎急性发作；抗-HBc 总抗体主要是抗-HBc-IgG，只要感染过HBV，无论病毒是否被清除，此抗体多为阳性。在HBeAg 阳性的慢性乙型肝炎患者中，基线抗-HBc 抗体的定量对聚乙二醇干扰素（Peg-IFN）和核苷（酸）类似物（NAs）治疗的疗效有一定的预测价值53, 54。血清HBsAg 定量检测可用于预测疾

24、病进展、抗病毒疗效和预后9, 55, 56。为了解有无HBV与HDV 同时或重叠感染，可进行HDV 感染标志物的检测。（二）HBV DNA、基因型和变异检测1HBV DNA 定量检测：主要用于判断慢性HBV 感染的病毒复制水平，可用于抗病毒治疗适应证的选择及疗效的判断。准确定量需采用实时定量聚合酶链反应(real-timequantitative PCR)法。2HBV 基因分型和耐药突变株检测：常用的方法有：（1）基因型特异性引物聚合酶链反应（PCR）法；（2）基因序列测定法；（3）线性探针反向杂交法。（三）生物化学检查1. 血清ALT 和AST：血清ALT 和AST 水平可部分反映肝细胞损伤

25、程度，但特异性不强，应与心、脑、肌肉损害时的升高鉴别。2. 血清胆红素：血清胆红素水平与胆汁代谢、排泄程度有关，胆红素升高主要原因为肝细胞损害、肝内外胆道阻塞和溶血。肝衰竭患者血清胆红素可呈进行性升高，每天上升1 倍正常值上限(ULN)，且有出现胆红素升高与ALT 和AST 下降的分离现象。3. 血清白蛋白和球蛋白：反映肝脏合成功能，慢性乙型肝炎、肝硬化和肝衰竭患者可有血清白蛋白下降。随着肝损害加重，白蛋白/球蛋白比值可逐渐下降或倒置（1）。4. 凝血酶原时间(PT)及凝血酶原活动度(PTA)：PT 是反映肝脏凝血因子合成功能的重要指标，常用国际标准化比值(INR)表示，对判断疾病进展及预后有较大价值。5. -谷氨酰转肽酶（GGT）：正常人血清中GGT 主要来自肝脏。此酶在急性肝炎、慢性活动性肝炎及肝硬变失代偿时仅轻中度升高。各种原因导致的肝内外胆汁淤积时可以显著升高。6. 血清碱性磷酸酶（ALP）经肝胆系统进行排泄。所以当ALP 产生过多或排泄受阻时，均可使血中ALP 发生变化。临床上常借助ALP 的动态观察来判断病情发展，预后和临床疗效。7. 总胆汁酸（TBA）：健康人的周围血液中血清胆汁酸含