臭氧的历史与现状.docx

1、臭氧的历史与现状臭氧治疗的历史与现状南方医科大学南方医院 何晓峰臭氧（O3）由三个氧原子组成，是一种强氧化剂，常温下半衰期约20分钟，易分解，易溶于水。臭氧的历史可追溯到200多年以前。1785年，Van Marum发现在放电时氧气会发生化学变化，产生一种特殊的气味。1801年，Cruikchank注意到在电解过程中有一种不知名的气体产生。1839年，德国化学家Schonbein在巴塞罗尔发表了他的题为“电解水过程中阳极的气味”，这种刺激性的气体被正式确认为“活性氧”，并命名为臭氧（Ozone）。在那个年代，Schonbein已认识到臭氧在自然界的任何角落，并且随海拔高度增加而浓度增加。这个伟

2、大的发现至今仍对我们的日常生活及地球大气环境保护有着巨大的影响。1900年前后，Von Siemens发明了“超级感应管”，即所谓的西门子管，这种能产生臭氧的管让人们了解到臭氧是一种非常不稳定、难以储存、能从氧气获得并且要立即使用的气体。人们发现臭氧可用于水的消毒。许多消毒水的工厂也由此而诞生。 第一次世界大战期间，德国士兵将臭氧用于治疗厌氧菌感染所致的气性坏疽。1936年，法国医生P.Arbourg最早提倡将臭氧注入直肠来治疗慢性结肠炎。Payr首先尝试将少量臭氧直接注入静脉来治疗疾病，由于有气栓的危险而被禁止。在那个医学不发达的年代，臭氧治疗给人们带来了希望，有许多探索者为此付出了不懈的努

3、力。1954年，Werhly和Steinbarth尝试采集510ml血液盛入一种容器（圣瓶）里，接受臭氧的短暂处理后（臭氧由紫外灯照射所产生），再将血液注射入供者的肌肉内，一期增强机体抵抗力，治疗多种疾病。这就是自血疗法的雏形。然而，50年代由于缺乏严格的试验基础和临床研究，臭氧治疗的有效性受到了怀疑。在一些发展中国家如东欧、古巴、墨西哥和南美等国备受青睐；臭氧的故乡德国、奥地利和瑞士乐意接受这种治疗方法；意大利、法国、英国、加拿大和美国的少数几个洲尚能认可，而美国的其它洲则明令禁止。步入20世纪70年代，随着医学基础理论研究的深入，臭氧的作用机理越来越明了，臭氧治疗作为一种古老而创新的治疗方

4、法越来越多地被世界各地的医学工作者所认同。在欧州，几乎每一个国家都有一个或几个臭氧治疗学会。1972年，Wolff和Hansler在德国创立了第一个臭氧学会。意大利于1984年建立了本国的学会。1999年，意大利发起并组建了国际医疗臭氧学会（IMOS），旨在诚实促进臭氧的基础和临床研究，建立完善的临床治疗体系，不为商业利益所驱动。目前在欧洲，臭氧主要应用于创伤及难治性溃疡（如糖尿病足）的治疗、癌症的辅助治疗、腰椎间盘突出及骨关节疾病的治疗；抗自由基防衰老、中风及病毒性肝炎等疾病的治疗，临床应用的疗效得到了充分肯定。Bocci是意大利Siena大学生理学教授，多年来一直从事臭氧治疗的多方面研究，

5、并且注意到这种治疗方法存在着争议。1984年以前，静脉O3注射就有肺梗塞和死亡的报道。1984年后，这种治疗方式在意大利被列为非法。Bocci注意到就如P. Richelmi所报道的那样，O3无毒性但对呼吸道有强烈的刺激，因此禁止吸入。Bocci复习其原始资料发现O3椎间盘注射能够使髓核里的蛋白多糖变性从而使压迫神经根的间盘组织萎缩，由此得出了“用O3或O2进行随机双盲、与传统治疗方法的临床研究和长期的随访是必要的”的结论。1998年，Muto（来自Naples）报道了首篇O2- O3混和气体间盘注射术治疗腰椎间盘突出的文章。作者在CT或透视引导下，用30ug/ml的浓度于间盘内注射2ml和神

6、经根及硬膜外注射8m1，该组93例年龄2445岁治疗延续2年时间，表现为持续性的腰痛及神经根放射痛。第一组35例己列为手术对象，放射学检查显示为椎间孔内外侧型突出、后纵韧带下突出及髓核游离型。这组无改善。第二组58例为根性疼痛但无神经功能缺失，突出程度较轻，45例获得优良的效果。随访6月，无并发症。 2003年，Andreula（来自Bari）在American Journal of Neuroradiology报道了 600例，采用每节段4m1浓度为27ug/ml的O3,神经根周围8m1及40mg Depo-Medrol和0.5%Marcaine, CT引导，术前未使用抗生素病源选择为下腰痛

7、、有或无神经根放射痛3月以上，不愿保守治疗。CT或MRI显示为包容性间盘突出。术后6月进行临床评估。总有效率为74.3%。作者认为使用皮质激素神经根阻滞在统计学上有明显的差异。27ug/ml的浓度是安全有效的。2例出现同侧肢体短暂性麻木2小时后缓解无其他并发症。 2004年，Muto,Andreula和Marco（来自Bologna）联合发表了一个多中心的研究结果。总共2200例，时间自1996年5月至2003年5月，病例选择包括间盘突出继发间盘退变、单个或多个间盘病变、腰背术后综合症、间盘钙化、间盘突出伴椎管狭窄。临床随访1400例。75%获得成功。420例采用CT或MRI随访，间盘回缩只占

8、63%无任何神经功能障碍及感染的报道。失败患者的回顾性分析中显示多与间盘钙化、巨大间盘突出及合并椎管狭窄有关Alexandre报告6665例从1994年至2000年的多中心的研究结果，优良率达80.9%.南方医院介入科自2000年在国内率先开展该项手术，至2006年1月已治疗1000余例患者，有效率为82.25%。第8届世界神经介入治疗大会于2005年10月19日至22日在意大利威尼斯召开，意大利神经放射学会主席Marco教授担任本届会议主席。由于意大利是开展臭氧治疗较早的国家，尤其在腰椎间盘突出方面有杰出的贡献，因此本届会议特别开设脊柱疾病介入治疗的专题，其中包括臭氧治疗研讨。来自意大利、中

9、国、阿根廷、印度等国的学者分别对臭氧治疗颈、腰椎间盘突出进行专题报道并展开了热烈讨论，成为本届会议的一个亮点。各国专家对臭氧治疗颈腰椎间盘突出的有效性给予了充分的肯定，在治疗方法上亦有许多新进展。阿根廷医生0. Pepa报道将治疗按7周完成，即所谓“7周疗法”。第1周：用浓度为27ug/ml臭氧，间盘内注射7m1及神经根周围3m1；第2周：相应平面的双侧小关节间隙注射1m1；第3至7周每周行腰大肌注射，每次30m1。0. Pepa报道104例患者，10例颈椎，94例腰椎，疗效为显效者78例（75%），无改善25例（24.04%），加重1例(0.96%）。作者认为对于腰背疼痛，臭氧治疗是一种有效

10、的手段，与外科手术比较其低风险、低花费具有明显的优势长期疗效尚需进一步观察。印度医生V. S. Kumar报道一组70例经保守治疗无效的患者，包括巨大突出者，采用3周疗法”。第一周经后外侧入路在影像引导下进针，首先行间盘造影，接着于盘内注射4m1浓度为29ug/ml的臭氧，退针后于硬膜囊周围注射12m1,术后3日行椎间孔注射12m1；第二周休息; 第三周再施行神经根周围、椎板及椎间孔注射。整个臭氧治疗期间结合理疗、康复、体育锻炼、生物工程、心理和营养咨询等手段同时治疗，取得良好疗效。结果有效率达88%.其中55%显效，33%有效，12%无变化。无相应并发症发生。颈椎由于其特殊的部位而成为治疗的

11、高风险区，外科手术中时有发生高位截瘫的病例。臭氧治疗颈椎间盘突出与腰椎间盘突出原理相同，采用前入路穿刺进针至颈椎间盘。由于颈前区结构复杂，有许多重要的组织，如颈总动脉、颈静脉、甲状腺、气管、喉返神经、食管等，穿刺过程中有可能损伤组织结构，出现严重的并发症。若穿刺过度则会造成脊髓损伤，因此手术必须由经过专门训练的医生操作。2002年6月南方医院开展了国内第一例颈椎间盘臭氧注射术，由欧洲臭氧学会主席意大利神经放射主席MARCO完成。该例患者术前表现为颈肩痛及手指麻木，经2年的随访疗效满意，已完全康复，所有症状消失。目前我院已治疗30余例患者，有效率为75.8。国外对于颈椎间盘突出的臭氧治疗尚未见大

12、组病例报道，Albertini于2002年报道1例车祸外伤致急性颈椎间盘突出的患者，经盘内注射臭氧获得良好效果；Fabris于2003年报道采用颈椎旁肌注臭氧治疗颈痛及颈僵直，有效率为87.5。在第8届世界神经介入治疗大会上，笔者综合南方医院和解放军总院肖越勇病例报道58例颈椎间盘突出患者，经前入路穿刺，28例在引导下操作，30例在引导下完成。间盘内注射臭氧35ml，椎旁注射58ml，随访330个月，总有效率为75.9%，其中56.9%显效，19%有效，24.1%无效。该组是目前颈椎报道最多例数的文献。臭氧疼痛治疗的临床应用范围亦很广泛。Moretti等对颈肩痛的患者分别采用椎旁注射O2-O3

13、混合气体和抗炎药物（如可的松利多卡因等），发现注射O2-O3混合气体的患者疼痛缓解的情况显著优于注射抗炎药物的患者，由此认为O2-O3混合气体较抗炎药物具有更加确切的抗炎、镇痛作用。特别是O2-O3混合气体聚集在神经根管附近和硬膜前间隙内可以更加有效的缓解神经根受压所致的疼痛。我们的经验认为，对于颈椎间盘突出程度较轻，根性症状为主，无明显脊髓受压萎缩及骨质增生的患者治疗效果较好，其中远期疗效亦很乐观。 除此之外，臭氧尚用于治疗关节痛、肩周炎、糖尿病溃疡、慢性溃疡性结肠炎及病毒性肝炎等。在意大利发行的臭氧治疗专业杂志OSSIGENO-OZONOTERAPEA上，Brina和Villani报道一组

14、关节囊及肌腱损伤疼痛的患者，采用超声引导下关节囊内注射臭氧，取得了很好的临床缓解。Gjonovich等对肩关节囊损伤导致顽固性疼痛的患者（尤其是棘上损伤的）采用局部注射臭氧，结果67的患者取得了疗效，这些患者不但疼痛得到了很好的控制，而且关节功能也得到恢复。Sanseverino等报道一例对常规药物治疗无效的慢性溃疡性结肠炎的患者采用直肠灌注O2-O3混合气体（O3浓度为10-12mg/L），每周2-3次，连续6周，结果令人满意。随访2年，肠镜检查患者结肠完全恢复正常。我院亦有成功的经验，从2002年起治疗腰大肌劳损、肩周炎及退行性关节炎30余例，疼痛缓解率达80；1例下肢溃疡经连续2日4次臭

15、氧吹注治疗后，溃疡面明显缩小；2例肠漏患者经体外瘘管臭氧局部灌注5-7日后，瘘管逐渐愈合。1例胆道感染的患者，经臭氧灌注后感染明显减轻。2000年，臭氧治疗病毒性肝炎在欧洲被批准应用于临床。在急性肝炎的研究中显示有较好的退黄、降酶等作用；采用每周3次臭氧自血疗法和直肠吹气疗法，持续824周。临床研究报告显示，8周后有效率达到91.6%，24周后达到95。开罗大学Mawsouf报道在丙型肝炎治疗（60例）研究中，丙肝病毒RNA（HCVRNA）转阴率为37。初步临床应用提示臭氧疗法是安全、经济和高效的肝炎治疗方法。2004年9月20-22日，我国臭氧治疗肝病的学术会议在秦皇岛召开，随后有关的设备和

16、技术被引进，目前已有北京、上海、广州、成都四城市的少数医院建立了臭氧治疗系统，并开始了临床治疗。我院肝病中心两例乙肝患者，接受自疗法治疗一个月后体内病毒数量大幅度减少，转氨酶降至正常，效果令人满意。关于臭氧治疗病毒性肝炎的机理，大多数学者认为主要通过以下三个方面起作用：一是臭氧及其活性代谢可诱导人体产生免疫细胞，清除肝炎病毒，此乃免疫杀伤作用；二是诱导人体产生多种细胞因子，如各种内源性干扰素、白细胞介素肿瘤坏死因子、粒细胞因子和生长转化因子等，杀灭病毒感染细胞。同时促进病毒受染肝细胞的抗原性表达，使一些隐匿性肝炎、耐药性肝炎和肝炎病毒携带者获得良好的治疗效果；三是臭氧具有保护肝作用，主要体现在

17、通过促进血红蛋白的摄氧能力。这些方面的作用主要是通过自血疗法和直肠吹注而实现。有报道显示，臭氧促进自由基清除的作用还被广泛应用于抗衰老及运动医学等领域。无论何种方式，臭氧都是严格禁止直接吸入肺内，因为臭氧可损伤肺泡上皮细胞。除此之外，臭氧尚有激活体内新陈代谢的作用，甲状腺机能亢进患者为此被列为臭氧治疗的禁忌；葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症即蚕豆病亦被考虑其中，这是由于该病患者的红血球缺乏抗氧化保护系统，与臭氧接触会捉到大量破坏。目前臭氧治疗在各国存在着争议。美国.Vilasuso介绍了在美国的各州对该疗法的认识是不一致的，佛罗里达州法律规定该种疗法可作为腰间盘突出完全或替代性的治疗手段Soria

18、no按FDA要求进行臭氧治疗腰椎间盘突出症的临床调查，在不久的将来有望在美国获得广泛应用国内较多争议之处在于臭氧浓度使用方面肖越勇等主张使用60ug/ml来达到有效的消融效果：我们应用的经验是40ug/ml为佳；而意大利Marco教授提倡27ug/ml最安全有效。从俞志坚等的动物试验来看，用6只家犬作为试验动物，在透视介导下穿刺所选实验椎间隙，针尖置于椎间盘中央位置抽取10 ml臭氧及氧气的混合气体，经穿刺针加压注入约3 ml于椎间盘内，然后退针至椎间孔处，将剩余气体注入注入椎间盘的臭氧浓度分别为6ug/ml、30ug/ml及50ug/ml，另外以注入同量纯氧的椎间盘及未注入任何气体的椎间盘作

19、为对照。注入医用臭氧的椎间盘分为两组：1次注射和2次注射。一般在注射第1次后1周注射第2次。注射1次臭氧的动物分别在术后第1周、1个月及2个月处死取标本，注射2次臭氧的动物分别在第2次术后1个月和2个月取标本。采集的标本包括：实验椎间盘的髓核组织及终板、椎间盘邻近的神经根、腰大肌及脊髓组织结果：1、术后动物行为观察：无明显行为异常2、大体标本观察：注入医用纯氧的各组椎间盘髓核组织在外形、色泽、盘内压力及弹性等方面与未注入任何气体的髓核比较，无明显差别。注射6ug/ml医用臭氧组的椎间盘髓核，注射后第1周未取标本。而所取各标本包注入医用纯氧的各组椎间盘髓核组织在外形、色泽、盘内压力及弹性等方面与

20、未注入任何气体的髓核比较，无明显差别。注射6ug/m1医用臭氧组的椎间盘髓核，注射后第1周未取标本而所取各标本，包括注射1次和注射2次的髓核，注射后第1个月和第2个月所取髓核外观均表现相似注射30ug/ml及50ugml医用臭氧组的椎间盘髓核，外形、色泽、盘内压力及弹性等方面均发生了较显著的变化。但总的说来，此两种浓度的医用臭氧对于髓核的影响基本相似。3、光镜下观察：正常髓核组织由髓核细胞和不定型基质组成，细胞多为3-5个聚集，其周围可见透亮区环绕。注入医用纯氧的各组椎间盘髓核改变与正常髓核组织相似。注入6ug/ml医用臭氧的各组髓核变化基本相似表现为髓核细胞间距增大，少数细胞核固缩，未见明显

21、细胞坏死、溶解。基质内轻度纤维组织增生。30ug/ml及50ugml医用臭氧对髓核光镜下的影响基本相似表现为：注入1周后，髓核细胞无明显改变，髓核基质则明显水肿。1个月及2个月后，髓核内细胞数目明显减少，细胞间距离明显增大，大部分细胞坏死溶解，基质内纤维组织明显增生。Andreula指出在LDH治疗中臭氧浓度和用量是非常关键的，务必不能超过抗氧化酶（过氧化物歧化酶和过氧化氢酶）和谷膀甘肽的含量以防止过氧化物阴离子和过氧化氢(H202)的积累，后者会导致细胞膜退化在ph值超过8的情况下，自由基主要由臭氧生成，但是当pH值小于7.5时，臭氧就会分解形成过氧化氢。在O2 03治疗中，臭氧以O2-03

22、混合气体的形式发挥作用，医用臭氧在每毫升含量1-40ug的情况下是无毒的。对活兔和切除的人体间盘样本进行的试验表明，最佳的臭氧治疗浓度是27ug/ml,在此浓度下，臭氧对间盘髓核的蛋白多糖作用最直接，造成脱水及细胞破坏，并在5周内由纤维组织替代，生成新的组织细胞，进而造成间盘萎缩。这些效果在5个从接受浓度27ug/ml医用臭氧治疗的病人身上切除的间盘组织样品上得到了证实。02 03治疗从中体现出的特征是间盘髓核中的蛋白多糖脱水，出现胶原纤维，细胞衰退（液泡形成并分裂），呈木乃伊化。其他的发现例如在损害边缘的软骨细胞增生，增大和新的细胞伴随着淋巴细胞组织形成，在没有接受臭氧治疗的间盘突出的组织病

23、理检查中经常发现。间盘缩小是进行间盘内臭氧治疗的主要目的，因为间盘缩小可能减少神经根压迫。间盘缩小同时也可能帮助减少静脉淤血，从而改善局部微循环并增加供氧这对于由神经根对缺氧敏感所导致的疼痛有良好帮助。臭氧治疗尚有止痛和抗炎作用，能够拮抗前列腺素或者缓激肽等疼痛因子的释放，这将缓解间盘突出引起的疼痛。在随后对神经节周围实施类固醇治疗间盘引起疼痛的效果的报告中，研究比较了两组不同治疗方式的疗效A组为单纯椎间盘内及神经节周围臭氧注射；B组为椎间盘内及神经节周围臭氧注射后施行神经节周围皮质类固醇和麻醉药混合液注射术。6个月后的疗效评估发现A组有效率为70. 3%而 B组有效率为78.3%,反之A组无

24、效率29. 7%而 B组无效率21.7%。显然B组结合了皮脂类固醇激素的臭氧治疗提高了有效率。他们认为间盘内和神经节周围的臭氧注射加皮脂类固醇激素注射对机械性疼痛和由间盘突出所诱发的疼痛都有缓解作用，而皮质类固醉加强了疗效。患者的转归分3个阶段：第一阶段，术后疼痛全部立即消除，或者部分性消除，或逐渐减轻：第二阶段，2周内疼痛逐步减轻，或者明显加剧；第三阶段，6-8周内第二次好转第一个阶段的疼痛立即缓解在A组病人中出现的较少，而是逐步好转。而在B组病人中，麻醉药的使用也许会导致早期疼痛的缓解将治疗结果与其他经皮穿刺方法治疗LDH结果进行对比可以说明这种治疗效果是令人满意的，特别是其疗效与胶原酶化

25、学髓核溶解术相近。这点非常重要，因为臭氧疗法显然具有更多的优势。表现在以下几个方面：所用的针更细因此创伤更小；没有过敏反应，因此无需术前用药：治疗后的不适和建议卧床休息时间短，比起胶原酶化学髓核溶解术所需要的1-2周来，臭氧疗法只需要2-3天；在疗效尚不十分满意时，可以重复臭氧治疗。2005年Muto报道了椎间盘的改变与臭氧浓度相关性的实验研究。在2只35kg猪L12椎间隙注射臭氧，浓度分别为30ug/ml和50ug/ml，每间盘内注射23m1;作为对照L34间隙只注射纯氧48小时后取脊柱标本两只猪的L12间盘内均显示中、重度空泡变性，与臭氧浓度成正相关。L34间盘出现轻度退变。在纤维环与髓核

26、接合部出现裂隙状改变。本研究表明椎间盘的变性与臭氧浓度密切相关，浓度越高变性越明显，并证实间盘内压力降低可减轻神经根受压。该研究对于臭氧临床治疗、尤其是选择臭氧浓度有重要意义。我们分析了一组421例间盘突出患者分别使用A、B. C三种消炎镇痛液，每组按所用臭氧浓度分为低浓度(25ug/ml)和中浓度(40ug/ml)的临床疗效中浓度组(40ug/ml)的有效率均较低浓度组(25ug/ml)高出810个百分点，说明其疗效优于低浓度组但从三组数据统计学分析来看，各组有效率无显著性差异。虽然如此，我们还是可以得出如下结论：（1）在O2O3混合气体实施腰椎间盘突出症治疗中，03浓度为2540ug/ml

27、的范围均为有效治疗浓度; （2)在有效治疗浓度中，40ug/ml要优于25ug/ml。（3)该有效治疗浓度为安全浓度，对间盘邻近的正常组织无损害。臭氧腰间盘内及椎旁间隙注射的安全性也日益受到重视。我们的病例就有心肌梗塞、尿储留、间盘感染、血肿等并发症发生。国内也开展了这方面的动物试验研究。宋文阁等在天津会议报道将臭氧注射至试验兔的蛛网膜下腔，观察未发生瘫痪、死亡及行为学改变，这是目前所见唯一的研究资料。臭氧治疗越来越受到各国医学工作者的青睐，原因在于其简单、安全、创伤小、费用低。2005年4月在印度新德里举行世界臭氧治疗大会，出席会议的有来自意大利、加拿大、中国、巴基斯坦、西班牙、中国台北、印度、俄罗斯等数十位专家学者。Marco教授计划将臭氧治疗杂志由意大利文全部改成英文版，以满足日益增长的国际范围内的需求，并计划在意大利臭氧治疗学会的基础上建立世界性联盟。该提议获得与会各国代表一致赞同。最后代表们认为有5件主要的工作须在近期内完成：1)建立国际性臭氧治疗组织；2)创办国际性刊物；3)发表国际性宣言：4)建立网页：5)参与者授予技术及临床应用证书。）