1、甲状腺功能亢进与肝损害甲状腺功能亢进与肝损害甲状腺功能亢进症 (甲亢 )所引起的肝脏损害在临床上相当常见。据 Gurlek A(1) 等观察,60.5的甲亢病人在确诊原发病时被发现至少有一项肝功能异常, 而在台湾进行的一项前瞻性研究 (Huang. MJ 等)中,这个比例更是高达 75.8 (2)。本文就甲亢合并肝脏损害作一综述。甲状腺激素对肝脏的影响甲状腺激素和肝脏之间关系密切。 血清甲状腺激素浓度增高, 对肝脏功能和胆汁代谢都可产生一定的影响。动物试验证实 (3, 4) ,甲状腺激素可使肝脏重量减轻,肝糖原含量下降, 氧耗量增加, 其增加肝脏氧耗量的作用仅次于对心脏和横膈膜。血清中过多的甲
2、状腺激素可显著降低细胞色素 P450、谷胱甘肽水平及谷胱甘肽 -S-转移酶活性,从而改变肝内相关酶的活性 ( 5, 6)。T4 能使 -磷酸甘油脱氢酶 (GPD)的活力增强。甲状腺激素可抑制肝内胆固醇的产生,促进肝内胆固醇从胆道排泄或转化为胆汁酸,从而使血清胆固醇降低,干扰胆汁酸代谢。此外,甲状腺激素还能影响胆汁中胆汁酸盐的组成。 研究发现,正常鼠胆汁中的牛磺胆汁酸占胆汁酸的 30左右,给予甲状腺素后,牛磺胆汁酸所占的比例可上升至60-80。甲亢时肝脏的改变甲亢引起的肝脏损害多数呈亚临床状态。 不过,少数病人也可出现黄疸、 腹水、凝血酶原明显延长、 肝硬化等严重情况。 这一情况多发生于甲亢控制
3、不佳或有心衰、严重感染等患者。 至于甲亢严重度与肝损是否存在正相关, 目前还有所争论。在血生化检查方面, 甲亢肝脏损害患者主要表现为 ALT 、AST 、ALP 、-GT和胆红素升高, 血清白蛋白下降(,)12。其中,以 ALP 升高最为明显, ALT 次之。白蛋白的下降与基础代谢率和病程相关。不过,鉴于甲亢患者往往骨代谢旺盛,成骨细胞和破骨细胞活性增加, 且体外试验证实甲状腺激素有直接使骨吸收的作用,因此,升高的 ALP 不仅仅来自肝脏,也来自骨骼,它对肝脏的评价意义可能不如 ALT 。在严重肝脏损害时, 由于病人血中甲状腺激素结合蛋白浓度的明显改变,总 T4 水平并不能如实反映甲状腺功能状
4、态,此时,应监测游离 T4 和甲( 7)状腺刺激素( TSH)以正确评估甲状腺功能 。甲亢病人肝脏损害的病理改变多种多样, 根据尸检结果, 大体上可分为三大类:1、急性退行性肝损害如显著脂肪变性,中心性或局灶性肝坏死; 2、局部或弥漫性萎缩;3、硬变。这三种改变可同时存在。 其中以脂肪浸润最为常见。 Beaver 等人的研究表明, 甲亢患者出现肝脏脂肪浸润的比例可高达 87.8。在病理切片上,可出现肝细胞气球样改变,肝细胞坏死,残存肝细胞胆色素颗粒沉着,肝小1叶中央灶性坏死,结缔组织增生,新生毛细血管出现,局部淋巴细胞、单核细胞浸润,毛细胆管及 Kupffer 细胞增生等 ( 8)。发病机制肝
5、脏在甲状腺激素的转运、 代谢、储存、分泌以及活性的发挥过程中都起着重要的作用,而甲状腺激素水平对于维持肝脏正常功能及胆汁正常代谢也是不可缺少的。虽然甲亢引起肝脏损害的机制目前仍不是很清楚, 但高水平的甲状腺激素在肝脏损害的发病中所起的作用是毋庸置疑的 (7)。甲亢患者高甲状腺激素 (T3、T4)通过以下可能途径影响肝功能: ( 1)高基础代谢率。它使内脏组织耗氧量增加,而与此同时,内脏动脉血流并不增加,造成相对缺氧状态,尤其是肝小叶中央区域细胞供氧相对不足引起该区域坏死,使谷丙转氨酶( ALT )升高,这与( 8)临床上甲亢肝损病人肝穿刺活检结果相一致 。( 2)由于甲状腺激素大量分泌,分解代
6、谢亢进,肝糖原耗损,必需氨基酸和维生素消耗过多,造成负氮平衡,蛋( 12)酸酶( ALP )升高。动物试验证实 ,甲状腺激素除可引起与剂量有依赖关系的肝糖原含量降低外,还同时引起剂量依赖性的肝胞液糖皮质激素受体( GCR)数目增多, Gurlek 等的研究进一步证实,甲亢患者 ALP 和-GT 升高的比例分别高达 44.2和 14,不过由于甲亢患者骨代谢异常也可引起 ALP 升高,一定(2)程度上削弱了评价肝损的可靠性 。( 3)甲状腺激素直接作用于肝脏, 包括抑制肝脏中葡萄糖醛酸基转移酶, 使胆红素和葡萄糖醛酸结合障碍, 进而影响胆红素从胆汁中排泄,导致血中胆红素升高 ( 2, 7)。随着免
7、疫学的飞速进展, 自身免疫机制在甲亢肝损中的地位日益引起人们的关注。目前认为,甲状腺疾病与肝脏疾病有着共同的发病基础,即自身免疫。研( 13,14, 15)在特异性免疫调节缺陷, 其抑制性 T 细胞功能减弱, B 细胞和巨噬细胞数目增多(16, 17)。95 年, Cathebras PJ 等报道了第 1 例甲亢引起的肉芽肿性肝炎,后者的进展与甲亢的严重程度平行发展,经抗甲状腺药物治疗后好转 ( 18)。从分子水平来看,Graves 病等甲状腺疾病和肝炎都存在着细胞因子的异常, 它们反应了特定人群对某种疾病的易感性, 比如,目前已经证实, HLA-A11 和 HLA-DR4 阳性的病人,甲亢合
8、并肝损的比例可能更高 ( 8,19)。这为将来甲亢肝损易感人群的防治提供了新的思路。甲亢引起肝损及其严重程度与甲亢引起的其它并发症也有密切关系, 如心功能不全,休克等。通过病例分析, Fong TL 等人 (20) 发现,甲亢和 /或甲亢合并CHF 患者都可出现严重的肝功能异常,包括重度黄疸、凝血酶原时间延长等。而合并心衰者, 出现肝功能异常的比例远比无并发症的甲亢病人多。 国内资料也2证实了这一点 ( 21)。此外,甲亢可加剧其它肝损药物的毒性作用,包括酒精、氟烷等。这可能与甲亢引起细胞色素 P450、谷胱甘肽水平及谷胱甘肽 -S-转移酶活性的显著下降有关(5,6)。诊断甲亢肝损有时与甲亢合
9、并病毒性肝炎、 抗甲状腺药物引起的药物性肝炎不易区分。甲亢合并病毒性肝炎主要有以下几种情况: (1)病毒性肝炎和甲亢无关,相互独立存在。这一类情况最为多见; (2)病毒性肝炎引起甲亢。这是因为病毒性肝炎主要通过免疫机制攻击人体, 与甲亢存在着共同的发病基础, 尤其是丙肝( 9)病毒感染。流行病学观察发现 ,慢性丙肝病毒感染的女性患者与甲状腺自身免( 7)疫性疾病的发生率正相关, 其中甲状腺机能亢进占了相当大的比例 ;(3)干扰素治疗的肝炎患者。 由于干扰素使机体免疫功能紊乱, 即使停药后, 仍有可能出现甲亢症状 ( 10, 11)。两者的鉴别要点: 1、甲亢合并病毒性肝炎患者多有明确的流行病学
10、史,如输血等;甲亢所致的肝损多见于未进行正规抗甲状腺药物治疗或出现各种并发症的患者。 2、甲亢合并病毒性肝炎患者除甲亢的症状外,消化系统食欲不振、厌食油腻等肝炎症状明显,而甲亢患者肝损症状一般较轻微。 3、甲亢合并病毒性肝炎患者血清中肝炎病毒标志物阳性, 具有确诊价值; 同时,这一类患者肝功能血清酶滴度也明显比甲亢肝损患者高。 4、治疗上,一为保肝药物为主,一为抗甲状腺药物为主。另一需要鉴别的是甲亢治疗过程中出现的药物性肝损。 后者多有明确的抗甲状腺药物服用史, 一般在治疗一个月后发生, 往往呈一过性; 肝损症状也比较轻微,但常合并出现皮肤搔痒、皮疹等过敏现象;血生化检查除了酶学异常外,还可见
11、嗜酸粒细胞升高;停药后肝功能可恢复正常,再用再发。由于误诊并非少见, 尤其是甲亢肝损与甲亢合并病毒性肝炎这两种情况, 而它们在治疗上大不相同,因此,临床医生在下诊断前必须对病史作综合分析。治疗与预后由于体内甲状腺激素分泌过多是肝脏损害的主要原因, 因此,有效地控制甲状腺功能亢进是预防、 治疗肝损的关键。 临床上以内科药物治疗为主。 常规治疗方案:( 1)注意休息,摄入足够的营养。 (2)停用一切肝损药物。(3)抗甲状腺药物。常用者为硫脲类中的甲基及丙基硫氧嘧啶和咪唑类中的他巴唑及甲亢平。丙基硫氧嘧啶是甲亢合并肝脏损害的首选药物, 开始可用 100150mg,每 8 小时一次,一旦病情得到控制,
12、宜逐渐减少剂量,摸索一个合适的维持量。 (4)-受体阻滞剂。 -受体阻滞剂如心得安能阻抑 T4 转化为 T3,减少氧耗量与负氮平衡,同时减慢心率,减轻交感神经兴奋症状, 但不影响病程。剂量可用 1020mg,3一日三次。暂不宜硫脲类药物治疗的病人, 可先用此类药物控制症状, 待病情控制后再选用其它手段治疗。 ( 5)保肝治疗。可同时服用维生素 B 族和维生素 C族。(6)由于免疫因素在甲亢肝损的发病也起了重要作用,因此,对于较为严重( 18)的肝损病人,也可短期应用糖皮质激素治疗 ,至于轻中度肝损患者,是否应用糖皮质激素尚有争论。 (6)严格控制心衰、感染等并发症。甲亢肝损患者若诊断及时, 治
13、疗积极, 预后良好。一般在正规抗甲状腺治疗36 个月后,肝功能全部恢复正常。Arch Intern Med. 1984 Sep;144(9):1764-5.PTU 致弥漫的间质性肺炎:咳嗽、劳力性呼吸困难、低氧血症发生于一 Graves病患者 PTU ( 300 mg/day )治疗 6 月后和另一 Graves病患者 PTU ( 300 mg/day)治疗 3周后,胸片和支气管镜下肺活检显示弥漫的间质性肺炎。植物血凝素转化淋巴细胞受 PTU 高度刺激。停用 PTU 、予以强的松龙治疗后症状和体征得到改善。Propylthiouracil-induced diffuse interstitia
14、l pneumonitis.Miyazono K, Okazaki T, Uchida S, Totsuka Y, Matsumoto T, Ogata E, Terakawa K, Kurihara N, Takeda T.1.1947 年,首次报道 PTU 的肝毒性副作用。 Livingston HJ, Livingston SF. 1947Agranulocytosis and hepatocellular jaundice. JAMA. 135:422 425.2 Characteristics of patients with propylthiouracil-associated
15、hepatotoxicityAll cases (n Survivors (n Fatalities (n=28) =21) =7)Age, yr (meanSD27.917.124.715.537.319.2)Females/males (no.)25/319/24/1Propylthiouracildoseatpresentation with426199424200433216hepatotoxicity, mg/day (meanSD)Months of continuouspropylthiouracil therapy3.63.53.73.23.64.5before hepatot
16、oxicity (meanSD)Baseline liver function tests, no. of cases (%)Normal2 (7.1)2 (9.5)0 (0)Abnormal5 (17.9)4 (19.0)1 (14.3)Not reported21 (75.0)15 (71.4)6 (85.7)4Table 4. Prevalence of thyroid function test abnormalities and management of hyperthyroidism at presentation with propylthiouracil hepatotoxi
17、citySurvivors (n = 22) Fatalities (n = 7)Thyroid function tests, no. of cases (%)Hyperthyroid5(19)2(28.6)Normal8(38.1)1(14.3)Hypothyroid1(4.8)0(0)Not reported8(38.1)4(57.1)Treatment of hyperthyroidism, 1 no. of cases (%)Radioactive iodine12 (54.5) 20(0)Propranolol10 (45.5)4(57.1)Methimazole3(13.6)0(
18、0)Oral iodide4(18.2)1(14.3)Thyroidectomy1(4.5)0(0)Not reported7(31.8)3(42.9)1Patients may have received more than one form of therapy.2 P 0.05 compared to fatalities, by Fisher s exact test.No patient who died received131 I. The timing of131 I ranged from 1 15 weeks (mean, 328days) after presentatio
19、n with hepatotoxicity. Ten of the 12 patients who received131 I therapywere treated before the hepatic function test abnormalitiesresolved.据估计 ATD 相关的肝毒性发生率小于0.5% ; PTU 相关的肝毒性发生于各个年龄;女性居多;发生肝毒性的 PTU 剂量与疗程范围甚广;肝活检示非特异的肝细胞坏死;ATD 致肝毒性的机制尚不明了,部分是由于机体对PTU 产生免疫反应。在暴发性肝功能衰竭中,一些早期预后因素与生存率低(20% )有关,其包括病人年龄(4
20、0 yr) 、脑病发生前黄疸延续时间(7 days) 、血清胆红素浓度 (300mol/L) 、凝血酶原时间(50 s) 。在对 PTU 所致肝毒性病人进行严密的临床和实验室观察的基础上 (因为停用 PTU 后肝功能衰竭仍可发展),应考虑肝移植。脑病、低凝血酶原血症、肝肾综合征对肝移植不利。血浆置换、用血流灌注法血透可有效地纠正凝血障碍和脑病,为恢复肝功能或进行肝移植创造时机。5因 TT 4 受甲状腺激素结合蛋白、血清胆红素(降低T 4 与甲状腺激素结合蛋白的亲和)、甲状腺功能正常性病变综合征的影响,所以检测FT 4 才能真正反映患者甲状腺功能状况。病人接受 131 I 治疗比未接受治疗者较少
21、发生严重的肝毒性。治疗应在做腹部CT(如果需要碘造影剂)或因甲状腺毒症需碘化物治疗前进行。碘化物可在131 I 治疗1 周后服。 心得安可用于控制甲亢症状;肝酶正常后也可使用MMI 。肝毒性出现后可单独使用碘化物。在多数病人,114 mg碘化物在7 14天内对甲状腺激素的产生最大的抑制,作用持续150 天。但通常与ATD 合用,碘化物也可加重甲状腺毒症状况。继往肝功能正常的甲亢病人中,高达 72% 者至少伴有 1 个肝酶指标的升高。 以 AKP 升高最常见,转氨酶升高是由于甲状腺毒症导致的肝脏的氧耗增加,而肝血流代偿不足。已报道 MMI 所致肝毒性21 例,死亡3 例( 14% ),死亡率与
22、PTU 比较无显著差异。 MMI 所致肝毒性患者的肝活检更多表现为胆汁淤积。Table 5. Summary of recommendations for management of propylthiouracil hepatotoxicity1. 尽管肝酶研究无法预测哪些病人将发生肝毒性, 但肝酶基值的测定可作为治疗过程中发生肝脏疾病的参考。 Although liver enzyme studies may not predict which patients will develop hepatotoxicity, baseline studies may serve as a ref
23、erence value if signs of liver disease develop during the course of therapy.2.治疗过程中出现明显的肝酶异常时,需停用PTU ,并寻找引起肝并的潜在因素。Significant liver enzyme abnormalities detected during the course of therapy require promptdiscontinuation of propylthiouracil as well as a search for any other potential sources of liv
24、erdisease.3.怀疑有肝毒性的病人需密切随访,因为肝功能障碍在停用PTU 后仍有进展。 Patientswith suspected hepatotoxicity requireclose clinical follow-up because liver dysfunctioncanprogress despite discontinuation of propylthiouracil.4.对是否需要肝移植的早期认识可能提高生存。Earlyrecognitionof the needfor livertransplantation may improve survival.5.甲状腺状
25、态的判断需结合临床检查和FT 4 水平,因为高胆红素血症可负向干扰TT4 水平。 Thyroidal status must be determined by a combination of clinical examination and free T4levels because hyperbilirubinemia can adversely affect the interpretation of total T 4 levels.6.进一步用放射性碘治疗甲亢,随后配以碘化物可能缓解甲亢的恶化。Prompt treatmentof the underlying thyroid dis
26、ease with radioactive iodine followed by iodide may diminish the chance of clinical deterioration from persistent hyperthyroidism.7. 即使肝酶恢复正常仍不能再次用 PTU ,因为它的肝毒性存在自身免疫的本性。 Propylthiouracil should not be reinstituted even after the resolution of liver enzyme abnormalities due to the possible autoimmun
27、e nature of its hepatotoxicity.6151 ,152甲亢相关的肝功能基值的异常没有必要成为运用 ATD 的禁忌症,现有的资料无法证实肝功能基值异常的病人更易发生 PTU 所致的肝毒性。由于自身免疫因素参与 PTU 所致的肝毒性、 肝毒性情况在再次用 PTU 后又出现, 所以肝毒性治疗后和肝移植后仍不能用 PTU 。 fFifty Years of Experience with Propylthiouracil -Associated Hepatotoxicity: WhatHave We Learned? 1Katherine V. Williams, Sunil
28、 Nayak, Dorothy Becker, Jorge Reyes and Lynn A.BurmeisterThe Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism Vol. 82, No. 6 1727-173332.Toxic hepatitis (primarily with propylthiouracil) and cholestatic jaundice (primarily withmethimazole) are fortunately uncommon. 150 Toxic hepatitis can be severe or
29、 fatal, but theincidence of serious liver complications is so low that routine monitoring of function tests hasnot been advised. Liver transplantation has been used with success in several patients152.1 .IFN-a induces thyroid dysfunction in 3 to 14% of all treated patients with chronic hepatitis C, leading to hypothyroidism, hyperthyroidism, or thyroiditis. In a few patients, thyroid disease will develop in the absence of antithyroid antibodies, a scenario that suggests a nonimmune-mediated mechanism.: Am J Gastroenterol. 2001 Jan;96(1):165
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