高级免疫学课后思考题.docx

1、高级免疫学课后思考题第一讲 淋巴细胞发育1.Pre-BCR的结构及功能由三个部分构成：重链，5/Vpre-B假性轻链，Ig/Ig前B细胞受体的功能：促进细胞增殖（pre-B阶段是B细胞发育中的一个增殖高峰，分裂6-8次，该增殖过程有赖于pre-BCR信号和IL-7信号的协同作用）介导重链的等位基因排斥（当一条染色体上的Ig重链基因成功重排并表达后，pre-BCR可通过某种未知机制使另一条染色体上的Ig重链编码区永久关闭）参与Ig轻链重排的启动保护细胞免于凋亡2.T细胞和B细胞阴性选择中的共同点与不同点B细胞的阴性选择：在补充到外周成熟B细胞池之前，新生B细胞，包括骨髓未成熟B细胞或脾脏过渡B细

2、胞，经历阴性选择，结果导致自身反应性B细胞凋亡激活受体编辑体制改变BCR特异性令自身反应性B细胞进入失能状态在阴性选择过程中，成熟B细胞与过渡期B细胞表现出完全不同的反应性，前者大量增殖，后者则步入凋亡。BCR诱导的PIP2水解，PKC激活，NF-B活化和c-myc持续转录构成的通路促成了成熟B细胞的增殖与存活，而该通路不能有效启动令未成熟B细胞步入凋亡。部分未成熟B细胞手抗原刺激后可上调RAG1和RAG2表达，重排内源性Ig位点，以此取代原来的Ig分子，这就是受体编辑。主要涉及轻链，偶尔也可涉及重链。需要指出的是，正常情况下受体编辑仅限于骨髓中未成熟B细胞，这可能与骨髓微环境所提供的某种独特

3、信号有关。T细胞的阴性选择：中枢耐受的建立有赖于阴性选择。具有自身反应性的T细胞，在于外周抗原接触中表现出与自身MHC分子，或MHC+抗原肽复合物结合的高亲和性，然后这些细胞会被选择性清除。其机制是，在转录调控分子Aire的作用下，mTEC能够异位表达多种TSA（特定外周组织的抗原），通过定居在胸腺髓质的DC交叉提呈给发育中的T细胞。3.T细胞发育过程中的三个选择及其意义前T细胞受体介导的选择：阳性选择：在DP阶段，胸腺T细胞经历阳性选择，唯有表面表达能与自身MHC分子结合的TCR的细胞得以存活阴性选择：新产生的SP细胞经历阴性选择，那些与自身MHC分子或MHC+抗原肽复合物高亲和力结合的细胞

4、被选择性清除意义：最终形成一个能够识别不同的外来抗原，同时对自身抗原耐受的T细胞库。第二讲 淋巴细胞活化与分化（文献阅读）T Cell Activation双信号模型：T细胞的活化至少需要两个活化信号刺激。第一信号： TCR识别抗原-MHC复合物，经CD3传递信号至细胞内保证T细胞被抗原活化后产生的适应性免疫应答具有严格的抗原特异性第二信号：T细胞与抗原提呈细胞或靶细胞表面的协同刺激分子相互作用扩大适应性免疫应答的免疫效应，使已活化的T细胞发生克隆扩增，并分化为效应T细胞协同刺激信号的性质可因T细胞所处的分化阶段和接触细胞的不同而有所不同A Third Signal for T Cell Ac

5、tivationNave CD4 T cells need IL-1 as a third signal第三讲 肿瘤免疫与肿瘤免疫治疗1、肿瘤免疫编辑机体的免疫系统具有抵抗肿瘤的保护性功能，同时又对肿瘤具有塑型作用，即对肿瘤细胞实施免疫选择压力，使弱免疫原性肿瘤细胞得以逃逸并进一步生长。肿瘤免疫编辑分为三个过程：免疫清除过程（机体免疫系统识别肿瘤并通过多种途径杀伤肿瘤细胞，如果成功，肿瘤免疫编辑就此结束）免疫对抗过程（肿瘤细胞在免疫系统的监视下，虽有少量残存，但不致为害，不影响机体的正常生活，在人类可达10-20年）免疫逃逸过程（免疫系统杀伤肿瘤的作用逐渐减弱，不能清除肿瘤细胞。同一体内，肿瘤

6、细胞对抗免疫细胞的能力逐渐增强，有时肿瘤细胞还有杀伤免疫细胞的迹象）免疫清除过程的四个时相：第1时期：固有免疫系统中的细胞和分子识别并杀伤新生的肿瘤组织第2时期：固有免疫系统对肿瘤的识别杀伤作用进一步扩大第3时期：固有免疫系统杀伤肿瘤细胞的同时，适应性免疫系统也可被肿瘤细胞激活，参加杀伤肿瘤组织的过程第4时期：CD4+T细胞产生的IL-12与宿主细胞产生的IL-15之间相互作用，可维持肿瘤特异性CD8+T的功能和活力。另外，机体的IL-21也可激活CD8+T细胞，使其发挥对肿瘤组织的杀伤作用免疫逃逸的方式：1Fas/FasL介导的免疫逃逸2肿瘤抗原的免疫原性降低及抗原调变3肿瘤细胞表面MHC分

7、子表达缺陷或表达量降低4肿瘤细胞通过非经典的HLA分子（HLA-G和HLA-E）抑制NK细胞的杀伤作用5肿瘤细胞协同刺激分子和粘附分子表达下降6肿瘤细胞释放出肿瘤抗原分子，与抗体结合成复合物，通过抗体的FC段与NK细胞、巨噬细胞的FC受体结合，从而封闭ADCC效应1肿瘤细胞可自分泌或者旁分泌一些免疫抑制性细胞因子，如IL-10，TGF-等2、目前免疫治疗的方案及可能存在的问题肿瘤免疫治疗方案：（1）非特异性免疫治疗和辅助免疫治疗：卡介苗、短小棒杆菌、转移因子和免疫核糖核酸；左旋咪唑；多糖类及中草药；细胞因子（肿瘤坏死因子、IFN、IL-2、集落刺激因子）（2）主动免疫治疗：临床上较常用以树突状

8、细胞为载体的肿瘤疫苗（3）被动免疫治疗：单克隆抗体（由致敏的B细胞与骨髓瘤细胞融合的杂交瘤细胞分泌的特异性抗体，具有高度特异性和专一性）；免疫活性细胞的过继性免疫治疗（通过输注抗肿瘤免疫效应细胞的方法，增强肿瘤患者的免疫功能，达到抗肿瘤的目的）肿瘤治疗方案的局限性：（1）忽视肿瘤患者的免疫无能状态（2）忽视肿瘤的免疫逃逸机制（3）单一的免疫治疗策略（4）对肿瘤干细胞认识不足第四讲 炎症和肿瘤1.以NF-B为例试述炎症与肿瘤的关系（1）炎症与肿瘤的发生tumorigenesis慢性炎症能导致原癌基因激活、释放多种氧氮自由基以及细胞因子、作用于NF-kB通路，导致K-Ras激活、DNA和蛋白质损伤

9、、p53、p38信号通路活化，导致肿瘤发生。同时还有抑制肿瘤的机制，如抗炎因子等。值得注意的是肿瘤相关性巨噬细胞，既能促进肿瘤发生，又有抗肿瘤的作用。（2）炎症与肿瘤微环境肿瘤微环境中含有大量炎症细胞如吞噬细胞、中性粒细胞等，与其释放的炎性因子共同作用。巨噬细胞是慢性炎症中的一个重要角色，这决定于它表达多种活性分子，包括各种蛋白酶、花生四烯酸、TGF、活性氧（ROS）、补体成分、凝血因子等，其中TNF可以激活核转录因子 NF-kB，而 NF-kB是一个在肿瘤发生及转移方面极其重要的因素。巨噬细胞通过释放蛋白水解酶，使得肿瘤细胞可以挣脱基底膜的束敷进入组织，增加了肿瘤的转移率。（3）炎症对肿瘤的

10、促进作用在炎症致癌的过程中，炎症因子主要是通过改变细胞的生存微环境，起到促进细胞增殖的作用以及诱导细胞的致癌或抑癌基因的突变来起作用的。NFB 是炎症致癌过程中主要的调节因子。在正常情况下，NFB 被kappa B 抑制，在炎症的刺激下，kappa B 磷酸化而抑制作用消失，这使得活化的NFB 进入细胞核而激活靶基因，干扰p53合成，还可作用于cyclins D1、 D2和 B以及原癌基因 c-myc，促进癌细胞增殖、维持其生存生长侵袭，促进肿瘤发展。（4）肿瘤促进细胞因子信号通路肿瘤细胞中活化的NF-kB和STAT3通路能诱导趋化因子的产生，趋化更多的炎症细胞进入癌巢维持肿瘤相关炎症的发生。

11、（5）炎症和血管生成肿瘤缺氧时，坏死细胞释放炎性因子趋化因子，趋化单核细胞淋巴细胞，慢性炎症活化NF-kB通路，释放血管生成素、VEGF等，促进新的淋巴管和血管形成。重要的促进血管生成的基因如IL- 8、 CXCL1、 CXCL8、 VEGF和HIFa 直接受NF-kB, STAT3, and AP-1的调控。 NF-kB 或STAT3的失活， CCL2 或 CXCL12的中和，TAM的耗竭明确导致血管生成的紊乱和肿瘤生长的减少，强调炎症介导肿瘤血管生成的关键作用。（6）炎症和肿瘤转移后期的肿瘤细胞也能产生一些炎症机制，如选择素配体相互作用、基质金属蛋白酶和趋化因子，为肿瘤播散和转移所用，破坏

12、机体和免疫细胞功能为肿瘤进一步发展创造条件。白介素-1，肿瘤坏死因子 a 和白细胞介素-6 促进基质金属蛋白酶的表达、通过 NF-kB 和STAT3进行侵袭及的转移。（7）抗炎药物与抗癌治疗一些抗炎药物可以有效预防和治疗肿瘤。N S A I D s 通过抑制 COX-1和COX-2 活性，阻断了局部组织炎性反应，可以在癌变的早期起到一定的预防作用。在炎症促进肿瘤过程中起到关键作用的细胞及细胞因子，如肿瘤相关性巨噬细胞、TNF、NF-kB、CSF-1等都为将来肿瘤的治疗提供了新的靶点。NFB从以下几个方面来影响肿瘤1.肿瘤发生：TNF等炎症性细胞因子激活NFB，产生ROI等活性氧类物质，导致DN

13、A损伤，基因突变，癌基因正常细胞向肿瘤细胞转化2.肿瘤生长：Bcl-xl，Bcl-2，survivin，C-FLP等凋亡抑制因子促进肿瘤生存3.肿瘤细胞分裂：Cyclin D1，C-myc，TNF,IL-1，IL-6等细胞周期蛋白，促进癌细胞持续分裂，促进肿瘤生长。4.上皮细胞间质变迁：MMP-9，ICAM-1，VCAM-1等促进肿瘤突破原生部位基底膜、血管基膜，促进肿瘤侵袭力的增长，促进EMT的发生5.肿瘤血管生成：VEGF的表达促进肿瘤血管生成6.肿瘤转移：CXCR4等趋化因子，促进肿瘤细胞向特定器官迁移第五讲 免疫治疗（通过免疫调节剂来纠正免疫功能的失调以达到治疗有关疾病的目的）1、试举

14、例说明抗体为基础的免疫治疗的机制及临床应用抗体药物的作用机制有以下几个方面：（1）靶向载体作用：利用抗体靶向性强、特异性好的特点，将抗体标记毒素、核素或者化学药物，进入体内后制导到靶细胞，发挥靶向杀伤作用（2）免疫应答作用：直接利用抗体本身具有的ADCC、CDC效应杀伤靶细胞（3）靶点封闭作用：用抗体作为拮抗剂，封闭靶抗原（受体）的功能表位，阻断其效应。（4）抗体中和作用：用抗体与靶抗原（配体）相结合，阻断功能效应的发挥（5）信号转导作用：利用抗体对靶抗原的作用，阻断其下游信号传递，从而影响靶细胞的生存（6）免疫调节作用：利用针对免疫细胞的抗体，起到免疫调节的作用。临床应用：（1）免疫血清：抗

15、毒素血清、胎盘（丙种）球蛋白、抗菌免疫血清、抗病毒免疫血清、抗淋巴细胞丙种球蛋白（2）单克隆抗体（3）基因工程抗体：嵌合抗体、人源化抗体、完全人源抗体抗体药物临床应用领域：抗癌EGF、VEGF、靶向药物载体抗自身免疫病抗感染抗心血管疾病抗器官移植排斥反应2、试举例说明细胞因子及其拮抗分子为基础的免疫治疗的机制及临床应用细胞因子的临床应用领域：恶性肿瘤感染促进造血功能恢复细胞因子拮抗剂的临床应用领域：自身免疫病移植排斥感染性休克炎症肿瘤（1）细胞因子补充和添加疗法：重组细胞因子；细胞因子基因疗法（体内持续表达，但细胞因子药物半衰期短，需要反复高剂量注射，易产生副作用）；基因修饰瘤苗（2）细胞因子

16、阻断和拮抗疗法：抗体、受体拮抗剂、可溶性细胞因子受体、小分子化合物（3）可溶性细胞因子受体sCKR：膜受体正常代谢途径，膜受体相应配体竞争抑制剂(大多数sCKR与细胞因子结合后阻断细胞因子与膜受体结合，从而抑制细胞因子的生物学活性，可减轻或防止细胞因子造成的病理损害)（4）趋化因子及其受体拮抗剂：涉及炎症、超敏反应、自身免疫病、心血管疾病、肿瘤转移、HIV感染等第六讲 潜在新细胞因子和免疫细胞膜分子的鉴定和功能、机制研究（无）第七讲 固有免疫及识别机制1.TLR4介导的信号通路TLRs 家族是I型跨膜蛋白, 属于白细胞介素-1 受体( interleukin-1 receptor，IL-1R)

17、 超家族成员MyD88-dependent signal transduction pathway TLR1,2,4,5,6,7,9MyD88IRAK(IL-1R associated kinase )/TRAF6(tumor necrosis factor receptor-associated factor 6)TAK1(TGF -activated kinase 1)IKK1-IKK2-IKK complex NF-B inflammatory cytokines(IL-1, 6, 8, 12, TNF,IFN-)TLR1,2,4,5,6,7,9 MyD88IRAK/TRAF6TAK1P

18、38，JNK MAPK AP-1 inflammatory cytokinesMyD88-independent signal transduction pathwayTLR4TRAM/TRIFTRAF3TBK1/IKKiIRF3, IRF7 IFN-, TLR4TRAM/TRIFTRAF6TAK1IKK1 -IKK2 -IKK complex NF-B inflammatory cytokines2.简介参与胞内核酸（DNA和RNA）识别的PRR种类、主要配体以及信号通路DNA识别受体家族：DNA Sensors LigandspathwayDAIdsDNAIRF pathwayNF-B A

19、DAR1,2,3DNA, RNAPKZDNAE3LDNA, RNAAIM2dsDNACapase-1 RNA polymerase dsDNA IRF pathwayDAI-mediated signalling pathwayAIM2-mediated caspase-1 activation病毒RNA识别受体家族（RIG-I-like receptor，RLR）：能够识别细胞质中的病毒RNA，并诱导炎性细胞因子的产生RLRSLigandsSignal pathwayRIG-IssRNA, poly I：C，poly A：U , 5ppp-dsRNA (short, panhandle)NF

20、-B, MAPKIRF pathwayMAD5ssRNA, DNA virus, dsRNA (long), polyI：C NF-B, MAPKIRF pathwayLGP2dsRNA, polyI：C Negative or positive regulation第八讲 功能基因1.介绍生物芯片的主要类型及应用（1）基因芯片：将成千上万种基因高密度点样于固相载体上，可同时对样品进行多指标检测。（2）组织芯片：可进行原位杂交和免疫组化分析，主要应用于单个基因的表达谱研究（3）蛋白质芯片：主要应用于高通量蛋白相互作用分析（4）细胞芯片：主要用于高通量细胞筛选第九讲 new developmen

21、ts in immunology(略)第十讲 警戒素的临床免疫学进展1.举例说明警戒素的种类及作用机制警戒素：在人或者其他动物体内，存在一种当机体组织细胞受到损伤后，能够引起机体发生炎症样反应的物质，从而导致机体防御能力增强或加重机体的免疫病理损伤，以及促进机体组织的修复与再生过程，这类物质称为警戒素。警戒素的家族成员：（1）高迁移率族蛋白HMGB：两个来源：坏死细胞被动释放；受到炎症信号刺激的细胞主动分泌HMGB-1的功能：趋化作用（趋化单核/巨噬细胞、中性粒细胞和树突细胞，同时可活化上皮细胞、平滑肌细胞和内皮细胞，使被趋化的炎性细胞附壁和进入损伤部位）；炎症作用；促进再生（促进血管再生，刺

22、激神经元，通过促进细胞骨架重塑而使轴突延伸）；促进免疫细胞成熟；募集干细胞并促进其增殖；刺激外周血中单核细胞直接分泌促炎细胞因子（2）白细胞介素IL-1的生物学功能：内生致热源；促进内皮细胞表达粘附分子和细胞因子；促进成纤维细胞分泌MMP；活化中性粒细胞并抑制其凋亡；活化单核巨噬细胞；参与内分泌作用（3）S100家族功能：活化内皮细胞后可诱导特定的炎症反应；在脑组织中因浓度不同发挥营养神经或促凋亡作用（4）热休克蛋白：可辅助新生蛋白和错叠蛋白正确折叠或重新折叠（5）防御素：直接作用杀死细菌、真菌和病毒等病原微生物，细胞毒作用，免疫调节作用，创伤和神经损伤的修复（6）肝癌源性生长因子HDGF：胞

23、外HDGF具有营养神经的活性（7）尿酸：胞内以溶解状态存在，胞外以尿酸单纳微晶体的形式沉淀。可促进树突细胞成熟，明显增强CD8+T细胞的免疫反应活性；细胞外UA具有致炎活性（8）其他警戒素家族成员：核小体，嗜酸性粒细胞衍生神经毒素，Cathelicidins家族抗菌肽，半乳凝素，胸腺肽，核仁素，膜联蛋白等等警戒素的作用机制：（1）警戒素与受体（RAGE，Syndecan，IL-1受体，TLRS等）结合（2）TLRs、IL一1受体和RAGE活化（3）NFkB的活化NFkB的作用：促进炎症介质的合成与释放；促进抗原提呈细胞的活化；促进免疫应答细胞的活化警戒素作用的调节：调节的意义：由于警戒素具有强有力的细胞外功能，这就需要通过相应的拮抗作用机制来抑制警戒素的活性。调节方式：酶降解：机体可通过尿酸酶清除细胞外UA；可溶性受体或拮抗分子拮抗：可溶性RAGE分子和IL-1Ra调节蛋白的作用：血栓调节蛋白(一种内皮细胞表面蛋白，可结合并活化凝血酶)，可缓解HMGBl诱发的炎症反应