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1、脂联素与代谢综合征的研究进展脂联素与代谢综合征的研究进展【关键词】 脂联素 代谢综合征 胰岛素抵抗代谢综合征是以腹型肥胖、高血压、糖脂代谢异常等多重心血管危险因素聚集为特征的临床综合征，是近年来国内外共同关注的热点。研究发现1，脂肪组织不仅仅只是能量贮存的场所，而且是一个高度活跃的内分泌器官，其分泌多种脂肪细胞因子包括瘦素、肿瘤坏死因子(TNF )、白细胞介素 6、血管紧张素原、C反应蛋白、脂联素(adiponectin)等。大多数的脂肪细胞因子通过内分泌和旁分泌途径促进局部和远端的炎症反应，并促进MS及其并发症心血管疾病的发展进程,脂联素在这一过程起着明显的保护作用2-4。就脂联素与MS关系

2、作一综述。1脂联素概述脂联素分子生物学特性 脂联素是白色脂肪组织分泌的244个氨基酸组成的活性多肽，位于染色体3q27的apM1基因编码，亦被称为GBP 28、AdipoQ和Acrp30。正常人血浆脂联素浓度可达530 g/mL，约占血浆蛋白总量的%。脂联素蛋白分子有4个主要的结构域：氨基末端的分泌信号序列、一小段高变非同源序列、 类胶原结构域以及羧基端的球形结构域。球状结构部分具有广泛的生物活性，可被白细胞弹性蛋白酶切开成为全长型脂联素，全长型脂联素能够抑制肝细胞糖原异生和葡萄糖释放。血清中全长型脂联素主要以3种形式存在：三聚体、六聚体和高分子量多聚体。三聚体是脂联素的基本结构形式，呈球丙状

3、结构；六聚体则2个相邻的三聚的球形结构域和一个单一的胶原柄, 通过二硫键(22位的胱氨酸介导形成)结合形成; 高分子量寡聚体则46个三聚体通过它们的胶原样结构域结合装配而成。不同亚型的脂联素在调节代谢及炎症过程中发挥不同的作用。脂联素受体脂联素受体有3种5，包括：AdipoR1、AdipoR2和T 钙黏蛋白。AdipoR1在全身各组织均可见表达,骨骼肌中表达最丰富。AdipoR2主要在肝脏中表达。两者在人动脉粥样硬化损伤区、巨噬细胞和血小板上均可见这两种受体的表达6。T 钙黏蛋白是六聚体和高分子量多聚体形式脂联素的受体7，在心血管系统表达丰富，而在骨骼肌中较少存在，主要表达于血管平滑肌及内皮细

4、胞上。不同的受体及不同种类的脂联素反应了脂联素调节糖脂代谢的多样性。2脂联素的作用及与代谢综合征的关系脂联素与肥胖肥胖的特征是脂肪细胞的数量或体积增加，或二者兼有。脂联素是脂肪组织特异性分泌的活性多肽，其基因表达在脂肪形成过程中被激活。脂联素和其他脂肪细胞因子不同，其肥胖患者血清中浓度显著降低。Arita8等表明，肥胖患者血清脂联素平均水平是 g/mL,而正常体质量人群的血清脂联素平均水平是 g/mL。血清脂联素水平与肥胖的相关性主要表现在内脏脂肪而不是皮下脂肪组织。体外研究表明9，培养的内脏脂肪细胞比皮下脂肪细胞分泌更多的脂联素。在正常脂肪细胞的分化进程中，脂联素的基因表达上调，但在已分化的

5、肥大脂肪细胞中其基因表达下调，提示在肥胖的发展过程中存在负反馈。这种结果是肥胖患者体内高水平的其他脂肪细胞因子，如IL 6，对脂联素基因表达的抑制作用造成的。实验证明10，长期服用TNF 阻滞剂的病人的血清脂联素浓度显著增高。此外，减重可以刺激脂联素水平的升高。研究证明11，对22例肥胖病人进行胃切割手术后，其体质量指数下降21%而血清脂联素水平增加46%。脂联素可直接调节糖脂代谢，降低葡萄糖、游离脂肪酸及三酰甘油的含量，减轻肥胖患者体质量12。脂联素与高血压目前，高血压患者血浆脂联素水平的高低与血压的相关性仍有争议。大多数研究认为原发性高血压患者血浆脂联素水平降低。Adamczak等13研究

6、发现EH患者血浆脂联素水平明显低于对照组，而且血浆脂联素水平与收缩压、舒张压及平均动脉压呈负相关，认为脂联素可能在EH的发病中起一定作用。Takuya14等的研究也得出相同的结论，并且认为低脂联素血症是高血压发病的独立危险因素。但Mallamaci等15在中年男性高血压患者中发现，血浆脂联素水平明显升高，高血压患者的肌酐清除率比正常对照组低，脂联素水平与肌酐清除率呈负相关。以上研究表明，血浆脂联素水平与高血压存在相关性，然而Yang等16对180位肥胖患者调查研究发现,血浆脂联素水平与腰臀比、BMI、胰岛素、三酰甘油水平呈负相关，而与血压及总胆固醇无相关关系。因此，血浆脂联素水平与高血压的关系

7、目前仍不明确，需进一步临床试验研究。脂联素与2型糖尿病2型糖尿病被认为是一种异源性的糖代谢异常性疾病，胰岛素抵抗和胰岛细胞功能紊乱是其典型特征。脂联素具有拮抗胰岛素抵抗的作用从而在2型糖尿病的发生发展中起到保护作用。研究17表明， 脂联素基因敲除小鼠血糖和胰岛素浓度明显升高，而外源性补充脂联素可改善胰岛素抵抗、增加胰岛素敏感性。脂联素调节血糖代谢的机制与过氧化物酶体增生物激活受体PPAR 和单磷酸腺苷蛋白激酶介导的几种代谢途径有关。噻唑烷二酮类药物是脂肪组织中PPAR 的激动剂，是有效的抗胰岛素抵抗药物，具有良好的胰岛素增敏作用。已有研究表明18，给予TZD后，培养的脂肪细胞和肥胖老鼠的脂肪组

8、织中脂联素的基因表达均上调。TZD还可阻断TNF 对脂联素基因启动子的抑制作用，显著提高其活性19。长期用PPAR 的激动剂治疗可显著提高糖尿病小鼠血清中脂联素水平，而用PPAR 激动剂氯贝特或二甲双胍治疗则没有这种作用20。目前，脂联素和PPAR 的关系尚不完全清楚，可能是于PPAR 的激活诱导了前脂肪细胞分化为脂肪细胞并促进了三酰甘油的储存，导致脂联素基因表达的增加。脂联素的胰岛素增敏效应与促进脂肪酸氧化有关。研究表明 21，脂联素既可促进单磷酸腺苷蛋白激酶和其下游信号分子乙酰辅酶A羧化酶的磷酸化，还可促进PPAR 上游效应分子p38MPK的磷酸化。ACC磷酸化可激活丙二酰辅酶A脱羧酶，继

9、而降低丙二酰辅酶A的含量。丙二酰辅酶A是肉毒碱棕榈酰转移酶1的变构抑制剂，CPT 1是调节脂肪酰基辅酶A进入线粒体氧化的酶，因此，脂联素可通过磷酸化AMPK ACC而增加线粒体中脂肪酸的氧化。资料显示22，PPAR 主要分布于肝脏、心脏和骨骼肌，其激活可促进脂肪酸氧化、酮体生成、减少肝糖原分解。上述结果显示，脂联素可通过促进AMPK ACC及p38MPK PPAR 的磷酸化，增加脂肪酸的氧化，降低骨骼肌中三酰甘油含量，从而提高胰岛素的敏感性，改善胰岛素抵抗患者的糖脂代谢。另外，脂联素还可通过激活AMPK途径直接促进脂肪细胞及骨骼肌细胞的葡萄糖吸收，降低循环中葡萄糖的含量。在肝细胞，脂联素激活的

10、AMPK途径可抑制其葡萄糖的异生，降低系统中的葡萄糖水平。脂联素与血脂代谢紊乱血脂代谢紊乱以高水平三酰甘油、高水平低密度脂蛋白(LDL)和低水平高密度脂蛋白(HDL)为特征。调节血脂代谢在预防心血管疾病危险的发生中有积极作用。脂联素连接着脂肪组织和整体代谢，在能量的平衡、控制方面起到重要的作用。在骨骼肌和肝脏中脂联素通过激活AMPK途径而刺激葡萄糖的利用，同时也激活了磷酸酰基辅酶A碳酸酶，增加了脂肪酸的氧化，降低了循环和组织中的游离脂肪酸水平。多项研究显示，血浆脂联素水平与TG、LDL C、HDL C独立相关。2型糖尿病患者中，校正了BMI、年龄和血压后,血浆脂联素水平与TG、apoB、LDL

11、 C呈负相关,与HDL C、apoA呈正相关。脂联素可以增加脂肪酸氧化，降低肌肉与肝脏中的TG含量，改善脂代谢，发挥抗动脉粥样硬化的作用。其他代谢综合征患者发生心血管疾病的风险要比正常人高许多，同时近年研究发现这类患者中多数伴有脂联素水平的降低，使得脂联素与心血管疾病的关系日益受到重视。在冠心病的发生中基本病理改变是动脉粥样硬化，而动脉粥样硬化是一种慢性炎性疾病，在这一发病过程中，内皮细胞、平滑肌细胞、巨噬细胞是构成动脉病变的3个要素。大量体外研究证实，脂联素抑制巨噬细胞清道夫受体A的表达，降低其摄取氧化型低密度脂蛋白的能力，从而抑制其向泡沫细胞的转化；抑制动脉血管内皮细胞、血管平滑肌细胞的增

12、殖、分化及向内皮下损伤区的迁徙，从而抑制动脉粥样硬化灶的形成而直接发挥血管保护作用。近年来，研究发现脂联素和心肌肥厚疾病直接相关。Shibata23等报道，脂联素基因敲除的高血压模型小鼠，心肌肥厚的发病率增高且病死率高。这可能与脂联素激活AMPK途径的减弱有关。体外实验表明，脂联素可激活培养心肌细胞的AMPK途径并对抗激动剂激动的心肌肥厚。结果表明，与其他脂肪细胞因子不同，脂联素可通过激活AMPK途径抑制心肌细胞肥厚，具有保护心肌细胞的作用。3展望脂联素通过与其受体如Adipo R1和Adipo R2的结合，激活特定信号转导通路，改善代谢综合征患者的糖脂代谢并调控其并发症的发生发展过程。因此，

13、通过监测血清脂联素水平，有利于对代谢综合症各种因子风险的评估，尽可能早期进行干预治疗，改善预后。将来人们可以直接用脂联素作为抗肥胖药、2型糖尿病的一级预防药物及其并发症的二级预防药物，也可开发促进内源性脂联素分泌的代谢综合征的防治药物，例如TZD。因此,对脂联素的分子结构、影响脂联素分泌表达的因素及脂联素受体的信号转导进行深入研究,提高体内脂联素水平，将为代谢综合征的防治提供一条新的途径。5 YAMAUCHI T, KAMON J, ITO Y, et al. Cloning of adiponectin receptors that mediate antidiabetic metaboli

14、c effectsJ. Nature,2003, 423:762-769.6 CHINETTI G Z, FRUCHART J C, STAELS B. Expression of adiponectin receptors in human macrophages and regulation by agonists of the nuclear receptors PPARalpha, PPARgamma, and LXRJ. Biochem Biophys Res Commun,2004,314:151-158.7 HUG C, WANG J, AHMAD N S, et cadheri

15、n is a receptor for hexameric and high molecular weight forms of Acrp30/adiponectinJ. Proc Natl Acad Sci USA,2004,101:10308-10313.8 ARITA Y, KIHARA S, OUCHI N, et al. Paradoxical decrease of an adipose specific protein, adiponectin,in obesity BiochemJ. Biophys Res Commun,1999,257: 79-83. 9 MOTOSHIMA

16、 H, WU X, SINHA M K,et regulation of adiponectin secretion from cultured human omental and subcutaneous adipocytes: effects of insulin and rosiglitazoneJ. J Clin Endocrinol Metab,2002,87: 5662-5667.10 NISHIDA K,OKADA Y, NAWATA M,et of hyperadiponectinemia following long term treatment of patients wi

17、th rheumatoid arthritis with infliximab (IFX),an anti TNF alpha antibodyJ. J Endocr,2008,55(1):213-216.11 YANG W S, LEE W J, FUNAHASHI T,et reduction increases plasma levels ofan adipose derived anti inflammatory protein,adiponectinJ. J Clin Endocrinol Metab,2001,86:38153819.12 FRUEBIS J, TSAO T S,

18、JAORSCHI S,et cleavage product of 30 kDa adipocyte complement related protein increases fatty acid oxidation in muscle and causes weight loss in miceJ. Proc. Natl Acad Sci USA,2001,98:20052010.13 ADAMCZAK M, WIECEK A, FUNAHASHI T, et al. Decreased plasma adiponectin concentration in patients with es

19、sential hypertensionJ.Am J Hypertens,2003,16:72-75.14 TAKUYA I, MOTONOBU M, YOSHITO M,et al. Adiponectin levels associated with the development of hypertension:a prospective studyJ.Hypertens Res,2008, 31: 229233.15 MALLAMACI F, ZOCALI C, CUZZOLA F,et al. Adiponectin in essential hypertensionJ. J Nep

20、hrol,2002,15:507-511.16 YANG W S, LEE W J. Plasma adiponectin levels in overweight and obese AsiansJ.Obesity research,2002,10(11):1104 -1101.17 KUBOTA N, TERAUCHI Y, YAMAUCHI T,et of adiponectin causes insulin resistance and neointimal formationJ. J Biol Chem,2002,277: 2586325866. 18 MAEDA N, TAKAHA

21、SHI M, FUNAHASHI T,et al. PPAR ligands increase expression and plasma concentrations of adiponectin, an adipose derived proteinJ. Diabetes,2001,50:20942099.19 BARTH N, LANGMANN T, SCHOLMERICH J,et of regulatory elements in the human adipose most abundant gene transcript 1 (apM 1)promoter: role of SP

22、1/SP3 and TNF as regulatory pathwaysJ. Diabetologia,2002,45:14251433.20 COMBS T P, WAGNER J A, BERGER J,et of adipocyte complement related protein of 30 kilodaltons by PPAR agonists: a potential mechanism of insulin sensitizationJ. Endocrinology,2002,143:9981007.21 李丽，吴立玲.脂联素激活心肌细胞AMPK及p38MAPKJ. 生理通讯,2005,2(46):154-154.22 PASCAL biology of peroxisome proliferator activated receptors relationship with lipid metabolism and insulin sensitivityJ. Diabetes,2004,53:S43-S50.23 SHIBATA R, OUCHI N,ITO M,et mediated modulation of hypertrophic signals in the heartJ. Nature Med,2004,10:13841389.