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1、中国恶性胶质瘤诊疗共识修改稿0714中国中枢神经系统恶性胶质瘤诊断和治疗共识前言 胶质瘤是中枢神经系统（CNS）最常见的肿瘤，其中以恶性者（2007年WHO III，IV级）多见。虽然CNS恶性胶质瘤的预后取决于多种因素和诊治措施，但是，一般III级者生存23年，IV级（如胶质母细胞瘤）1年左右1。近来，欧美等国先后制订了有关胶质瘤处理的指南或推荐，对规范和提高CNS胶质瘤的诊治很有助益。为此，中华医学会神经外科分会肿瘤专业组牵头，组织国内有关专家，经反复讨论和修改，首次制订了“中国中枢神经系统恶性胶质瘤诊断和治疗共识”（以下简称“共识”），供广大临床医务工作者参考和应用，希望有助规范和推动我

2、国CNS恶性胶质瘤的诊治，更好地为广大病人及其家属服务。本“共识”编写采用下列方法和程序：1.组织多学科专家组成“共识”编写组（表1）；2.编写组专家提出“共识”要解决的问题和范畴；3.信息专家按问题搜索文献证据，除国外文献外，强调中文文献的搜索；4.编写组专家阅读文献，按偱证医学五级分类（表2），随机对照研究“CONSORT”2，以及指南“AGREE”程序，多人针对某一问题进行磋商，评估文献的证据质量3，达成推荐级别（表3），并结合中国国情和实际情况，写出“共识”推荐意见；5.最后由编写组组长协调和定稿。本“共识”编写得到先灵葆雅（中国）公司的支持和协助。表1编写组专家名单组长：周良辅（复旦

3、大学上海医学院华山医院神经外科教授）王任直（中国医科院协和医院神经外科教授）组员（按姓氏拼音字母排列）鲍圣德（北京大学附属第一医院神经外科教授）陈忠平（中山大学附属肿瘤医院神经外科教授）傅震（南京大学附属第一医院神经外科教授）江涛（首都医科大学天坛医院神经外科教授）雷霆（武汉同济医院神经外科教授）卢亦成（第二军医大学长征医院神经外科教授）毛颖（复旦大学上海医学院华山医院神经外科教授）苗延俊（中国医科院肿瘤医院教授）漆松涛（南方大学南方医院神经外科教授）邱晓光（首都医科大学天坛医院放射学教授）盛晓芳（复旦大学上海医学院华山医院神经放射学教授）汪寅（复旦大学上海医学院华山医院神经病理学教授）王运杰

4、（中国医科大学附属第一医院神经外科教授）游潮（四川大学华西医院神经外科教授）于金明（山东省肿瘤医院放疗科教授）张建民（浙江大学附属第二医院神经外科教授）张懋植（首都医科大学天坛医院神经外科教授）章翔（第四军医大学西京医院神经外科教授）赵世光（哈尔滨大学附属第一医学院神经外科教授）周定标（北京301医院神经外科教授）表2循证医学I级按特定病种或疗法收集所有质量可靠的随机对照试验（RCT）后，作出系统评价或荟萃（Meta）分析结果大样本多中心 RCTII级单中心大样本 RCTIII级设对照组非随机分组的研究，病例对照和队列研究IV级无对照的系列病列观察V级个案病例、描述性研究、专家意见表3推荐级别

5、等级推荐级别强烈推荐I级证据、多个一致性II级证据推荐II、III、IV级证据且结果多一致可推荐II、III、IV级证据结果不一致不推荐I级证据否定，II-IV级证据不一致占多数；较少或缺乏系统的经验参考文献1 Louis DN, Ohgaki H, Wiestler OD, Cavenee WK. Who classification of tumor of the central nervous system (4th edition). IARC, Lyon, 2007.2 Begg C, Cho M, Eastwood S etal. Improving the quality of

6、reporting of randomized controlled trials: The CONSORT statement. JAMA, 1996, 276(8):637-639.3 The AGREE collaboration. Appraisal of guidelines for research & evaluations (AGREE) instrument. 2001, London. www.agreetrust.org1.概述胶质瘤为起源于神经胶质细胞的肿瘤，是最常见的原发性颅内肿瘤，主要有四种病理类型：星形胶质细胞瘤、少突胶质细胞瘤、室管膜瘤和混合性胶质瘤1。WHO中

7、枢神经系统肿瘤分类中将胶质瘤分为-级，、级为恶性胶质瘤，占所有胶质瘤的77.5%2，包括间变性星形胶质细胞瘤，间变性少突胶质细胞瘤，间变性少突星形胶质细胞瘤，间变性室管膜瘤，胶质母细胞瘤，大脑胶质瘤病等。近30年，原发性恶性脑肿瘤发生率逐年递增，年增长率约为1.2%3，老年人群尤为明显。美国脑肿瘤注册中心(Central Brain Tumor Registry of the United States，CBTRUS)统计，恶性胶质瘤约占原发性恶性脑肿瘤的70%，年发病率约为5/100,000，每年新发病例超过14,000例,男多于女，65岁以上人群中发病率明显增高4。恶性胶质瘤患病率约为29

8、.5/10万5。恶性胶质瘤中，间变性胶质瘤（WHO 级）和多形性胶质母细胞瘤（Glioblastoma Multiforme, GBM，WHO 级）最常见，其中GBM约占所有胶质瘤的50%3，间变性胶质瘤及GBM新诊断患者的中位年龄分别为45岁和64岁4,6。北京市神经外科研究所1982年统计胶质瘤占颅内肿瘤的40.5%，上海神经病学研究所1981年统计胶质瘤占颅内肿瘤的37.2%。国内尚缺大规模的流行病学调查资料。胶质瘤的发生是机体内部遗传因素和外部环境因素相互作用的结果，具体发病机制尚不明了，目前确定的两个危险因素是暴露于高剂量电离辐射和与罕见综合症相关的高外显率基因遗传突变6,7。近年来

9、，对TP53基因突变、P53蛋白表达和肿瘤干细胞的研究，是恶性胶质瘤发病机制研究的热点。胶质瘤临床表现主要包括颅内压增高及神经功能缺失的症状及体征。目前，恶性胶质瘤主要依靠CT或MRI检查取得影像学诊断，通过肿瘤切除术或活检术明确病理学诊断，分子、基因水平的病理学诊断研究正逐步深入。对恶性胶质瘤的治疗采取以手术治疗为主，结合放疗、化疗等疗法的综合治疗。手术可以缓解临床症状，延长生存期，并获得足够标本用以明确病理学诊断和分子水平研究。手术主张安全、最大范围地切除肿瘤，而功能MRI、术中MRI、神经导航、皮层电刺激、术中唤醒麻醉等技术的应用促进了该目的的实现。放疗可杀灭或抑制残余肿瘤细胞，延长生存

10、期，分割外放射治疗已经成为恶性胶质瘤的标准疗法。恶性胶质瘤具有原位复发的特点，且90%发生在在距原发灶2cm的范围内，优化局部放疗方案是治疗的焦点。近来，多种剂量分割方法、多种放疗方式（立体定向外科，三维适形放疗，调强放疗，间质内近距离放疗等）以及新放疗设备的应用进一步提高了放疗效果。恶性胶质瘤的化疗一直采用多种化疗药物单独或联合应用的方案。欧洲癌症研究治疗组织（EORTC）和加拿大国立癌症研究院(NCIC)的大规模期临床试验证实替莫唑胺（TMZ）联合同步放疗后继以6周期TMZ辅助化疗可延长生存期，2年生存率由10.4%提高到26.5%8。TMZ同步放疗联合辅助化疗成为新诊断GBM的标准治疗方

11、案（级证据，强烈推荐）。目前，欧洲和美国已批准TMZ和卡莫司汀生物降解聚合物（BCNU Gliadel Wafer）用于恶性胶质瘤的治疗。如何预知恶性胶质瘤对化疗药物的反应性，降低化疗抗性是化疗的治疗焦点。内源性O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶（MGMT）甲基化水平及染色体1p/19q杂合性缺失可分别作为GBM和少突胶质细胞瘤化疗反应性及预后的预测因素9,10。目前，分子靶向药物治疗、免疫治疗、基因治疗等新疗法逐步应用于恶性胶质瘤的治疗，但疗效尚需大样本、随机、对照研究检验。近30年来，神经影像学及胶质瘤的治疗均取得一定进展，但恶性胶质瘤的预后仍无明显改善。成人恶性胶质瘤的1年及5年生存率分

12、别约为30%和13%，间变性星形胶质细胞瘤及GBM的中位生存时间分别约为2-3年和1年1。GBM预后差的主要原因在于其高复发率及化疗抗性。目前明确的预后相关因素包括肿瘤的组织病理学特点、患者年龄和一般身体状况11。恶性胶质瘤的治疗需要神经外科、放射治疗科、神经肿瘤科和病理科等多学科合作，采取个体化综合治疗，遵循循证医学证据（尽可能基于类证据），优化和规范治疗方案，以期达到最大治疗获益，延长患者无进展生存期及总生存期，提高生存质量。参考文献1. NICE technology appraisal guidance 121.Carmustine implants and temozolomide

13、for the treatment of newly diagnosed high-grade glioma.2. Central Brain Tumor Registry of the United States (CBTRUS) 2002-2003. Statistical Report 1995-1999.3. NCCN clinical Practice Guidelines in Oncology Central Nervous System Cancers.V.1.2008.4. CBTRUS 2008 statistical report: primary brain tumor

14、s in the United States,1998-2002. Central Brain Tumor Registry of the United States, 2000-2004.5. Davis FG, Kupelian V, Freels S, et al. Prevalence estimates for primary brain tumors in the United States by behavior and major histology groups. Neurooncology, 2001;3:152-158.6. Fisher JL, Schwartzbaum

15、 JA, Wrensch M, Wiemels JL. Epidemiology of brain tumors. Neurol Clin, 2007;25:867-890.7. Schwartzbaum JA , Fisher JL, Aldape KD, et al. Epidemiology and molecular pathology of glioma,2006;2(9):494-503.8. Stupp R, Mason WP, van den Bent MJ, et al. Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolom

16、ide for glioblastoma.N Engl J Med, 2005;352:987996.9. Gorlia T, van den Bent MJ, Heqi ME, et al. Nomograms for predicting survival of patients with newly diagnosed glioblastoma: prognostic factor analysis of EORTC and NCIC trial 26981-22981/CE.3. Lancet Oncol, 2008; 9: 29-38.10. Aldape K, Burger PC,

17、 Perry A. Clinicopathologic aspects of 1p/19q loss and the diagnosis of oligodendroglioma. Arch Pathol Lab Med. 2007; 131: 242-251.11. Canadian recommendations for the treatment of glioblastoma multiforme. W.P. Mason, R.D. Maestro, D.Eisenstat, et al. Curr Oncol. 2007,;14(3): 110117.注：遵照2月28日初稿讨论会上各

18、位专家的修改意见，对相关内容作了修改，均在文中以绿色背景标注出，逐条说明如下，请审校。一、1 初稿讨论反馈意见：该章节应明确规定恶性胶质瘤的范围，即2007年WHO中枢神经系统肿瘤分类中的、级胶质瘤，必要时可参考神经病理学的相关标准，并可在今后的会议中进一步确定恶性胶质瘤的具体范围，同时应列出主要的恶性胶质瘤名称。2 修改内容：WHO中枢神经系统肿瘤分类中将胶质瘤分为-级，、级为恶性胶质瘤，占所有胶质瘤的77.5%2，包括间变性星形胶质细胞瘤，间变性少突胶质细胞瘤，间变性少突星形胶质细胞瘤，间变性室管膜瘤，胶质母细胞瘤，大脑胶质瘤病等。二、1 初稿讨论反馈意见：目前国内尚缺大规模的恶性胶质瘤流

19、行病学调查，但可参照某些小样本的流行病学调查数据，这部分内容可在文章中以“国内暂缺相关流行病学调查”提及，以提示相关学者日后做此方面研究。2 修改内容：北京市神经外科研究所1982年统计胶质瘤占颅内肿瘤的40.5%，上海神经病学研究所1981年统计胶质瘤占颅内肿瘤的37.2%。国内尚缺大规模的流行病学调查资料。修改说明：我查阅了国内的神经外科及神经病理学专著，也包括大会提到的黄文清教授编写的神经肿瘤病理学一书，多为胶质瘤占颅内肿瘤的比例，我加上了，但坦率讲，我觉得不太合适。但我能找到的国内数据均未提及恶性胶质瘤的年发病率、患病率等流行病学资料。若各位专家能帮助提供相关数据，请补充，致谢！三、1

20、 初稿讨论反馈意见：恶性胶质瘤的致病因素不应遗漏环境因素（如手机是否导致脑胶质瘤）。2 修改内容：胶质瘤的发生是机体内部遗传因素和外部环境因素相互作用的结果，具体发病机制尚不明了，目前确定的两个危险因素是暴露于高剂量电离辐射和与罕见综合症相关的高外显率基因遗传突变6,7。四、1初稿讨论反馈意见：提供相关的证据级别及推荐级别2 修改内容：TMZ同步放疗联合辅助化疗成为新诊断GBM的标准治疗方案（级证据，强烈推荐）。五、1初稿讨论反馈意见：个别不规范的术语应纠正。2.修改内容：间变性星形胶质细胞瘤及GBM的中位生存时间分别约为2-3年和1年1。六、1初稿讨论反馈意见：参考文献格式宜规范2. 修改内

21、容：见参考文献。2. 恶性胶质瘤的影像学诊断摘要1)恶性胶质瘤临床表现无特异性，以神经系统缺失伴颅内压增高症状为主。2）影像学诊断以MRI平扫加增强为主，CT为辅。（强烈推荐）3）MRI特殊功能检查、PET和SPECT主要用于鉴别诊断、术前评估和疗效评价。（推荐）正文2.1恶性胶质瘤的临床症状和体征恶性胶质瘤临床表现没有特异性，头痛为主要症状，可以合并颅内压增高的相应症状和体征，如恶心、呕吐、视物模糊，根据肿瘤部位和进展程度不同，可出现局灶性神经系统缺失症状，如抽搐、轻偏瘫和语言障碍等。2.2恶性胶质瘤的影像学诊断推荐进行CT表现：平扫：密度不均匀，常见出血、坏死、囊变，灶周水肿及占位效应均较

22、明显。增强：显著不均匀强化，不规则或环状强化。强烈推荐平扫加增强MRI检查：平扫：通常为混杂信号病灶，T1WI等、低信号，T2WI不均匀高信号，伴有出血、坏死、囊变，瘤周水肿及占位效应明显。肿瘤常沿白质纤维束扩散。增强：呈结节状或不规则环状强化，可有CSF播散。肿瘤血管生成明显。推荐其他有条件医院可供选择的各种影像学手段比较和地位1) 磁共振波谱（MRS）：评估肿瘤与正常脑组织内代谢差异 胶质瘤实体Cho峰均增高，NAA峰降低，出现Lip和/或Lac峰。代谢物比值的测量可对胶质瘤分级提供重要信息。 多体素MRS有望对胶质瘤范围进行较准确定位，用以指导临床活检、手术及放疗。 区分肿瘤术后瘢痕、肿

23、瘤复发及放射性坏死；并应用于疗效评估。2) 磁共振灌注成像（PWI）：测量肿瘤内脑血流容积 对肿瘤分级有价值。 区分肿瘤术后瘢痕、肿瘤复发及放射性坏死；指导临床活检以及疗效评估。3) 磁共振弥散成像及弥散张量成像（DWI和DTI）：评价肿瘤的侵袭状况 对肿瘤分级有价值。 DTI能够准确术前评价脑肿瘤生长与邻近白质纤维束的空间解剖关系，对于白质纤维束受压移位或受侵情况的评价将为手术计划的制定，以及对患者预后提供重要的指导作用; DTI还可以区分肿瘤与瘤周水肿，对于决定放疗区域、手术边缘以及穿刺活检部位等均具有重要的价值。4) BOLD-fMRI 脑肿瘤术前功能区的定位，明确肿瘤与重要功能区的关系

24、，指导手术治疗，使得肿瘤最大限度切除并保留重要功能区。5) PET或SPECT扫描：应用放射标记的示踪剂评价肿瘤和正常脑组织代谢活性 最适宜鉴别肿瘤与放射性坏死，但应用有局限性；此外，对肿瘤术前分级评定和术中活检定位确定有辅助意义。参考文献1. NCCN CLINICAL Practice Guidelines in Oncology-V.1. 2008: Central Nervous system Cancers.2. Mason WP, Maestro RD, Eisenstat D, et al. Canadian recommendations for the treatment o

25、f glioblastoma multiforme. Curr Oncol, 2007; 14(3): 110-117 3. Wen PY, Kesari S. Malignant gliomas in adults. N Engl j Med, 2008; 359(5): 492-5074. Westphal M, Hilt DC, Bortey E, et al. A phase 3 trial of local chemotherapy with biodegradable carmustine (BCNU) wafers (Gliadel wafers) in patients wit

26、h primary malignant glioma. Neuro-Oncol. 2003; 5(2): 79-883.恶性胶质瘤的病理诊断及生物学标记一摘要1严格按照2007年第四版WHO中枢神经系统肿瘤分类蓝皮书，对恶性胶质瘤进行病理诊断和分级（强烈推荐）。2为配合胶质瘤病人的治疗、疗效观察及判断预后，根据各级医院的实际情况，对胶质瘤可开展选择性的分子生物学标记（强烈推荐）。二正文胶质瘤是一组具有向胶质细胞分化特征的神经上皮肿瘤的总称，是颅内最常见的原发性肿瘤。以Bailey-Cushing的胚胎学说和Kernohan的间变学说为框架，1979年世界卫生组织（World Health Or

27、ganization, WHO）首次公布了中枢神经系统肿瘤的组织学分型，历经1993年、2000年和2006年多次修订，于2007年颁布了第四版WHO中枢神经系统肿瘤分类蓝皮书。目前，该蓝皮书是世界各国对中枢神经系统肿瘤进行诊断、分类、治疗和预后判断的重要依据（I级证据；Louis DN et al. 2007）。所谓“恶性胶质瘤”的分类和分级详见表1。表1：第四版WHO中枢神经系统肿瘤分类中对恶性胶质瘤的分类和分级神经上皮组织来源的肿瘤肿瘤名称WHO 分级ICD-O 分级1星形细胞来源的肿瘤间变性星形胶质细胞瘤9401/3胶质母细胞瘤9440/3 巨细胞型胶质母细胞瘤9441/3胶质肉瘤94

28、42/3大脑胶质瘤病9381/3少突胶质细胞来源的肿瘤间变性少突胶质细胞瘤9451/3少突星形细胞来源的肿瘤间变性少突星形细胞瘤9382/3室管膜上皮来源的肿瘤间变性室管膜瘤9392/3注：1 肿瘤学国际疾病分类的形态学编码（ICD-O）614A和系统化医学术语详见 (http:/snomed.org)； 生物学行为按以下标准编码：/0为良性肿瘤；/3为恶性肿瘤；/1为交界性肿瘤或生物学行为不明确的肿瘤。胶质瘤定性和分类按肿瘤的发生部位、细胞形态、分化特征、免疫表型、超微结构和分子遗传学改变进行病理诊断和分类。形态观察是病理诊断的基础，但是对胶质瘤进行生物学标记是现代诊断病理学的重要步骤之一。

29、有条件的医院，推荐使用以下标记物对胶质瘤进行检测和分类（表2）。表2：各类胶质瘤的生物学标记GFAPOlig2EMAp53MGMTMIB-11p/19q LOH星形细胞来源的胶质瘤/2%10%少突细胞来源的胶质瘤/1%80%室管膜上皮来源的肿瘤/1%强烈推荐胶质纤维酸性蛋白（Glial fibrillary acidic protein, GFAP）对胶质瘤进行标记。GFAP为胶质细胞特有的一种中间丝蛋白，广泛分布于星形胶质细胞质和突起内。具有向星形胶质细胞分化特征的胶质瘤均有GFAP阳性表达（I级证据；Eng LF et al. 2000）。推荐少突细胞特异性核转录因子（Oligodendr

30、ocyte lineage-specific basic helix-loop-helix transcription factors, Olig2）对少突胶质细胞瘤进行标记，但不具有特异性。Olig2为碱性螺旋环螺旋转录因子，调控少突胶质细胞发育和分化，主要表达在少突胶质细胞核，对判断少突胶质细胞瘤及星形细胞来源的胶质瘤具有一定价值（III级证据；Preusser M et al. 2007）。推荐上皮膜抗原（Epithelial membrane antigen, EMA）对室管膜肿瘤进行标记。EMA为糖蛋白，广泛分布于正常上皮细胞膜及上皮或间皮来源的肿瘤中。在室管膜瘤中，瘤细胞核旁呈特征

31、性的点状（dot-like）阳性表达。推荐p53蛋白（p53 protein）对星形细胞肿瘤进行标记。TP53是一种抑癌基因，分为野生和突变二种亚型，其基因的表达产物p53蛋白存在于多种肿瘤组织中。TP53基因突变或缺失是导致肿瘤发生的原因之一。同时，p53蛋白也是细胞凋亡的调控因子。在星形细胞来源的胶质瘤或继发性胶质母细胞瘤中，TP53基因突变率达65以上（II级证据；Ohgaki H et al. 2007）。强烈推荐对胶质母细胞瘤进行O6甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶（O6-methylguanine-DNA-methyltransferase, MGMT）检测。MGMT为一种DNA修复酶。烷化剂类抗肿瘤药物，例如：BCNU、CCNU、DTIC、Procarbazine、Temozolomide的作用机制是通过DNA甲基