相对肾上腺皮质功能不全在脓毒性休克患者中的临床意义.docx

1、相对肾上腺皮质功能不全在脓毒性休克患者中的临床意义相对肾上腺皮质功能不全在脓毒性休克患者中的临床意义 脓毒性休克（septic shock）是重症监护治疗病房（ICU）患者主要致死原因之一。近年来研究发现，相对肾上腺皮质功能不全（relative adrenal insufficiency，RAI）和依赖升压药（vasopressor-dependent）的脓毒性休克患者应用中等剂量糖皮质激素（glucocorticoids，GCS），会改善血流动力学，提高存活率1。国外学者报道，危重症患者RAI发生率为077%2，严重脓毒性休克患者为50%75%3。危重症患者绝对肾上腺皮质功能不全（abso

2、lutely adrenal insufficiency）发病率03%4，由此，及时发现脓毒性休克患者RAI迅速予以GCS治疗有着重要临床意义。 1 脓毒性休克合并RAI的认识 2000年，Annane等3用传统ACTH刺激试验评价脓毒性休克患者肾上腺皮质功能发现，多数依赖升压药的高皮质醇血脓毒症患者，予ACTH 250g后肾上腺皮质反应降低，首次提出RAI概念。RAI是处于严重应激状态的患者血皮质醇水平升高仍不能满足机体应激需要，是肾上腺皮质功能代偿不足的表现。 1.1 关于脓毒性休克合并RAI的发病机制问题 目前对于RAI发病机制研究尚在探讨中，主要集中在肾上腺皮质本身和炎症介质对下丘脑-

3、垂体-肾上腺（hypothalami-pituitary-adrenal，HPA）轴影响两方面。 1.1.1 应激时肾上腺皮质改变 机体处于应激状态时，肾上腺皮质对ACTH反应降低者。其原因可能为：（1）HPA轴虽最大限度激活，但肾上腺皮质储备能力不足；（2）肾上腺皮质损伤，影响皮质醇合成和分泌。脓毒性休克患者康复后肾上腺皮质对ACTH反应恢复正常5，提示脓毒性休克合并RAI患者仅是肾上腺皮质功能受损，而非本身解剖学改变。 1.1.2 炎症介质对HPA轴影响 发生应激时，神经-内分泌-免疫系统间存在复杂的反馈调节机制。脓毒症时，炎症介质（如：TNF-、IL-1、IL-6）可单独或协同激活HPA

4、轴6；又不同程度抑制HPA轴。实验发现，TNF-、内毒素抑制皮质醇合成。脓毒症患者血浆也能抑制皮质醇合成2。这说明脓毒症患者血浆中有可能含有除TNF-和内毒素以外的其他抑制皮质醇合成的成分或物质。有些炎症介质抑制垂体释放ACTH。85%脓毒性休克患者血浆ACTH水平降低7。因此，脓毒性休克时HPA轴可不同程度受到抑制。 1.2 糖皮质激素抵抗 1968年Schwatz等8应用大剂量GCS治疗哮喘病人无效，首次提出GCS抵抗概念。 脓毒性休克时，一方面各种炎症介质可逆性降低GCS和皮质醇GCS受体亲和力9，另一方面体内增多的核转录因子-B（transcription factors nuclea

5、r-B，NF-B）和转录活化蛋白-1（transcription activator protein-1，TAP-1）竞争与GCS受体结合阻止GCS受体与细胞核DNA结合2，同时GCS结合球蛋白和血皮质醇转运能力降低10，最终发生GCS抵抗，使脓毒性休克合并RAI患者血皮质醇水平升高。 脓毒症时，血液中增多的炎症介质介导GCS抵抗；同时分别抑制CRH和ACTH对垂体和肾上腺皮质的刺激作用，促发RAI。这说明，严重脓毒症时血皮质醇水平升高或降低均不能正常发挥终止炎症的作用，反映HPA轴功能异常6。 2 有关脓毒性休克合并RAI诊断问题 目前关于脓毒性休克合并RAI诊断尚无明确标准。文献中报道的病

6、例仅根据临床表现、ACTH刺激试验和GCS治疗效果确诊。 脓毒症患者出现以下表现应考虑合并RAI：（1）出现不明原因的恶心、呕吐和腹痛；（2）不易纠正持续性低血压；（3）血液学检查：严重低钠血症和不出现应激性高血糖。 怀疑RAI时应行ACTH刺激试验。目前对随机血皮质醇水平测定和ACTH刺激试验标准尚不统一。Annane等3认为，静脉注射ACTH 250g后30或60 min血皮质醇水平最大增量（max）<9g/dl是区别绝对肾上腺皮质功能低下和RAI的最佳标准。max<9g/dl诊断RAI敏感性高达68%，特异性65%。Marik等11通过研究脓毒性休克患者对小剂量GCS血流动力

7、学反应情况认为，随机血皮质醇水平<25g/dl是诊断RAI可靠标准。有学者认为max<6g/dl是诊断RAI的依据12。Oppert等13认为，随机血皮质醇水平>36g/dl时可排除RAI。 ACTH刺激试验时，给予ACTH 250g远远超过机体应激需要量，可能会增加RAI漏诊率，有学者提出将ACTH刺激试验剂量改为1g2。Kozyra等14临床研究发现，应用1g ACTH刺激试验敏感性更高。但尚未广泛用于脓毒性休克和其他危重症患者。 对于RAI患者，GCS治疗的主要作用就是增加儿茶酚胺对血管的敏感性2。脓毒症患者出现顽固性低血压和低钠血症时，给予小剂量GCS症状改善，支持R

8、AI。但这种“经验之谈”尚缺乏循证医学证据。 3 脓毒性休克合并RAI处理商榷 早期研究认为，大剂量GCS治疗脓毒性休克患者有益。近年来大宗临床观察未发现大剂量GCS可以降低病死率，且可增加继发感染率。1997年美国国家健康机构研究显示，大剂量GCS和非类固醇类抗炎剂对脓毒性休克无效。Annane等15通过临床试验首次报道了小剂量GCS可以降低脓毒性休克合并RAI患者死亡的危险性。越来越多的循证医学证据说明，小剂量GCS对脓毒性休克患者应用的可行性。 早期发现和综合性治疗仍是脓毒性休克的主要处理原则。怀疑合并RAI时，应迅速进行ACTH刺激试验，确诊后予应激剂量的GCS治疗16。 2004年严

9、重感染和感性休克治疗指南提出7，感染性休克经充分液体扩容后仍需血管活性药物维持血压的患者建议氢化可的松200300mg/d持续静点，或分34次弹丸注射，连用7天。Gonzalez等18建议合并RAI患者，GCS和醛固酮替代治疗至少7天。Annane19则认为，脓毒性休克患者应尽快进行ACTH刺激试验，后立即使用氢化可的松200300mg/d，明确诊断后改用全量替代治疗7天，否则停用GCS。尽管越来越多的实验资料支持中等剂量GCS用于脓毒症患者，但临床效果和安全性尚待循证医学支持。 治疗脓毒性休克合并RAI患者时的GCS应用时机、给药方式、减量方法及是否合用盐皮质激素仍是争论的热门话题。 4 脓

10、毒性休克合并RAI患者预后 绝大多数脓毒症患者血皮质醇水平升高，此为机体适应应激激活HPA轴所致，但过高和过低的血皮质醇水平都是HPA轴受损的标志，同时也是评价预后的重要指标。 Annane等1报道，结合基础血皮质醇水平和刺激试验后的max，能判断脓毒性休克合并RAI患者预后。Cristiane和Eduardo等20对PICU 57例脓毒性休克患者研究发现，基础血皮质醇水平<20g/dl和max>9g/dl时，病死率为24%；基础血皮质醇水平20g/dl和max>9g/dl时，病死率为33%；基础血皮质醇水平<20g/dl和max9g/dl时，病死率为50%；基础血皮质

11、醇水平20g/dl和max9g/dl时，病死率为53%。总之，患者基础血皮质醇水平越高，max越小，预后相对越差。 RAI是全身炎症反应综合征（SIRS）脓毒症脓毒性休克多器官功能障碍综合征（MODS）多系统器官功能衰竭（MSOF）过程中的一个中介阶段。因此，RAI与MODS关系密切。成人脓毒性休克合并RAI患者住院时间越长发生MSOF就越严重21。脓毒症患者血浆中多种炎症介质都抑制皮质醇合成，由此推断脓毒性休克患者合并RAI和MODS共同的病生理学基础是机体过渡的炎症反应20。 在脓毒症发生发展中内分泌系统起有重要作用，HPA轴功能紊乱是预后不良的重要信号。因此，早期识别脓毒性休克RAI患者

12、，及时给予小剂量GCS，恢复HPA轴功能，才能改善患者预后。 参考文献 1 Annane D，Bellissant E，Bollaert PE，et al.Corticosteroids for severe sepsis and septic shock：a systematic review and meta-analysis.BMJ，2004，329：480-489. 2 Didier Keh，Charlse L.Use of corticosteroid therapy in patients with sepsis and septic shock：an evidence-based

13、 review.Crit Care Med，2004，32（1）：527-533. 3 Annane D，Sebille V，Troche G，et al.A 3-level prognostic classification in sepsis shock based on cortisol level and cortisol response to corticotropin.JAMA，2000，283（8）：1038-1045. 4 Matot I，Sprung CL.Corticosteroids in septic shock：resurrection of the last ri

14、tes?Crit Care Med，1998，26（4）：627-630. 5 Briegel J，Schelling G，Haller M，et al.A comparison of the adrenocortical responseduring septic shock and after complete recovery.Intensive Care Med，1996，22（9）：894-899. 6 周涛，樊寻梅.急性呼吸窘迫综合征及脓毒症的机体防御反应与糖皮质激素.中华儿科杂志，2003，41（8）：632-635. 7 Marik PE，Zaloga GP.Adrenal i

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