化学药物稳定性研究技术指导原则版.docx

1、化学药物稳定性研究技术指导原则版附件 2化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则（修订）一、概述 原料药或制剂的稳定性是指其保持物理、化学、生物学和微生物学特性的能力。稳定性研究是基 于对原料药或制剂及其生产工艺的系统研究和理解， 通过设计试验获得原料药或制剂的质量特性在各 种环境因素 （如温度、 湿度、 光线照射等） 的影响下随时间变化的规律， 并据此为药品的处方、 工艺、 包装、贮藏条件和有效期 /复检期的确定提供支持性信息。稳定性研究始于药品研发的初期， 并贯穿于药品研发的整个过程。 本指导原则为原料药和制剂稳 定性研究的一般性原则，其主要适用于新原料药、新制剂及仿制原料药、仿制制

2、剂的上市申请 （ NDA/ANDA ， New Drug Application/Abbreviated New Drug Application ）。其他如创新药（ NCE ， New Chemical Entity ）的临床申请（ IND ， Investigational New Drug Application ）、上市后变更申请 （ Variation Application ）等的稳定性研究，应遵循药物研发的规律，参照创新药不同临床阶段质量控 制研究、上市后变更研究技术指导原则的具体要求进行。本指导原则是基于目前认知的考虑，其他方法如经证明合理也可采用。二、稳定性研究的基本思路（一

3、）稳定性研究的内容及试验设计 稳定性研究是原料药或制剂质量控制研究的重要组成部分， 其是通过设计一系列的试验来揭示原 料药和制剂的稳定性特征。稳定性试验通常包括影响因素试验、加速试验和长期试验等。影响因素试 验主要是考察原料药和制剂对光、 湿、热、酸、 碱、氧化等的稳定性， 了解其对光、 湿、热、酸、 碱、 氧化等的敏感性，主要的降解途径及降解产物，并据此为进一步验证所用分析方法的专属性、确定加 速试验的放置条件及选择合适的包装材料提供参考。 加速试验是考察原料药或制剂在高于长期贮藏温 度和湿度条件下的稳定性， 为处方工艺设计、 偏离实际贮藏条件其是否依旧能保持质量稳定提供依据， 并根据试验结

4、果确定是否需要进行中间条件下的稳定性试验及确定长期试验的放置条件。 长期试验则 是考察原料药或制剂在拟定贮藏条件下的稳定性，为确认包装、贮藏条件及有效期 /复检期提供数据 支持。对临用现配的制剂， 或是多剂量包装开启后有一定的使用期限的制剂， 还应根据其具体的临床使 用情况，进行配伍稳定性试验或开启后使用的稳定性试验。稳定性试验设计应围绕相应的试验目的进行。 例如， 影响因素试验的光照试验是要考察原料药或 制剂对光的敏感性，通常应采用去除包装的样品进行试验；如试验结果显示其过度降解，首先要排除 是否因光源照射时引起的周围环境温度升高造成的降解， 故可增加避光的平行样品作对照， 以消除光 线照射

5、之外其他因素对试验结果的影响。 另外，还应采用有内包装 （必要时， 甚至是内包装加外包装） 的样品进行试验，考察包装对光照的保护作用。（二）稳定性试验样品的要求及考察项目设置的考虑 稳定性试验的样品应具有代表性。 原料药及制剂注册稳定性试验通常应采用至少中试规模批次的 样品进行， 其合成路线、 处方及生产工艺应与商业化生产的产品一致或与商业化生产产品的关键工艺 步骤一致， 试验样品的质量应与商业化生产产品的质量一致； 包装容器应与商业化生产产品相同或相 似。影响因素试验通常只需 1 个批次的样品；如试验结果不明确，则应加试 2 个批次样品。加速试验和长期试验通常采用 3 个批次的样品进行。稳定

6、性试验的考察项目应能反映产品质量的变化情况， 即在放置过程中易发生变化的， 可能影响 其质量、安全性和 / 或有效性的指标，并应涵盖物理、化学、生物学和微生物学的特性。另外，还应 根据高湿或高温 / 低湿等试验条件，增加吸湿增重或失水等项目。原料药的考察项目通常包括： 性状（外观、 旋光度或比旋度等） 、酸碱度、 溶液的澄清度与颜色、 杂质（工艺杂质、降解产物等）、对映异构体、晶型、粒度、干燥失重 /水分、含量等。另外，还应根据品种的具体情况，有针对性地设置考察项目；如聚合物的黏度、分子量及分子量分布等；无菌原 料药的细菌内毒素 /热原、无菌、可见异物等。制剂的考察项目通常包括：性状（外观）、

7、杂质（降解产物等）、水分和含量等。另外，还应根 据剂型的特点设置能够反映其质量特性的指标；如固体口服制剂的溶出度，缓控释制剂、肠溶制剂、透皮贴剂的释放度，吸入制剂的雾滴（粒）分布，脂质体的包封率及泄漏率等。另外，制剂与包装材料或容器相容性研究的迁移试验和吸附试验，通常是通过在加速和 /或长期稳定性试验（注意药品应与包装材料充分接触）增加相应潜在目标浸出物、功能性辅料的含量等检测 指标，获得药品中含有的浸出物及包装材料对药物成分的吸附数据；所以，高风险制剂（吸入制剂、 注射剂、滴眼剂等）的稳定性试验应考虑与包装材料或容器的相容性试验一并设计。相容性研究的具 体内容与试验方法，可参照药品与包装材料

8、或容器相容性研究技术指导原则。三、原料药的稳定性研究（一）影响因素试验 影响因素试验是通过给予原料药较为剧烈的试验条件，如高温、高湿、光照、酸、碱、氧化等， 考察其在相应条件下的降解情况，以了解试验原料药对光、湿、热、酸、碱、氧化等的敏感性、可能 的降解途径及产生的降解产物，并为包装材料的选择提供参考信息。影响因素试验通常只需 1 个批次的样品， 试验条件应考虑原料药本身的物理化学稳定性。 高温试 验一般高于加速试验温度 10以上 （如 50、60等） ，高湿试验通常采用相对湿度 75%或更高（如 92.5% RH 等），光照试验的总照度不低于 1.2 106Lux hr、近紫外能量不低于 2

9、00whr/m2。另外，还 应评估原料药在溶液或混悬液状态、在较宽 pH 值范围内对水的敏感度（水解）。如试验结果不能明 确该原料药对光、湿、热等的敏感性，则应加试 2 个批次样品进行相应条件的降解试验。恒湿条件可采用恒温恒湿箱或通过在密闭容器下部放置饱和盐溶液来实现。 根据不同的湿度要求， 选择 NaCl 饱和溶液（ 15.5 -60， 75% 1%RH ）或 KNO 3饱和溶液（ 25， 92.5%RH ）。可采用任何输出相似于 D65/ID65 发射标准的光源，如具有可见 -紫外输出的人造日光荧光灯、氙 灯或金属卤化物灯。 D65 是国际认可的室外日光标准 ISO 10977（1993）

10、 ，ID65 相当于室内间接日光标 准；应滤光除去低于 320nm 的发射光。也可将样品同时暴露于冷白荧光灯和近紫外灯下。冷白荧光 灯应具有 ISO 10977（1993）所规定的类似输出功率。 近紫外荧光灯应具有 320400nm 的光谱范围， 并在 350 370nm 有最大发射能量；在 320 360nm 及 360400nm 二个谱带范围的紫外光均应占有 显著的比例。固体原料药样品应取适量放在适宜的开口容器中，分散放置，厚度不超过 3mm（疏松原料药厚度可略高些） ；必要时加透明盖子保护 （如挥发、 升华等）。液体原料药应放在化学惰性的透明容器中。考察时间点应基于原料药本身的稳定性及影

11、响因素试验条件下稳定性的变化趋势设置。 高温、 高 湿试验，通常可设定为 0 天、 5 天、 10 天、 30 天等。如样品在较高的试验条件下质量发生了显著变 化，则可降低相应的试验条件； 例如，温度由 50或 60 降低为 40，湿度由 92.5%RH 降低为 75%RH 等。（二）加速试验加速试验及必要时进行的中间条件试验， 主要用于评估短期偏离标签上的贮藏条件对原料药质量 的影响 （如在运输途中可能发生的情况 ），并为长期试验条件的设置及制剂的处方工艺设计提供依据和 支持性信息。加速试验通常采用 3 个批次的样品进行， 放置在商业化生产产品相同或相似的包装容器中， 试验 条件为 40 2

12、 /75%RH 5%RH ，考察时间为 6个月，检测至少包括初始和末次的 3个时间点（如 0、 3、 6 月）。根据研发经验，预计加速试验结果可能会接近显著变化的限度，则应在试验设计中考虑 增加检测时间点，如 1.5月，或 1、2 月。如在 25 2/60%RH 5%RH 条件下进行长期试验，当加速试验 6 个月中任何时间点的质量发生了显著变化，则应进行中间条件试验。中间条件为 302/65%RH 5%RH ，建议的考察时间为12 个月，应包括所有的考察项目，检测至少包括初始和末次的 4 个时间点（如 0、6、9、12 月）。原料药如超出了质量标准的规定，即为质量发生了 “显著变化 ”。如长期

13、试验的放置条件为 302/65%RH 5%RH ，则无需进行中间条件试验。 拟冷藏保存（ 5 3）的原料药，加速试验条件为 25 2 /60%RH 5%RH。 新原料药或仿制原料药在注册申报时均应包括至少 6个月的试验数据。另外，对拟冷藏保存的原料药，如在加速试验的前 3个月内质量发生了显著变化，则应对短期偏离标签上的贮藏条件（如在运输途中或搬运过程中）对其质量的影响进行评估；必要时可加试 1批样品进行少于 3个月、增加取样检测频度的试验；如前 3个月质量已经发生了显著变化，则可终止试验。目前尚无针对冷冻保存（ -20 5）原料药的加速试验的放置条件；研究者可取 1批样品，在略高的温度（如 5

14、3或 252）条件下进行放置适当时间的试验，以了解短期偏离标签上的贮藏条 件（如在运输途中或搬运过程中 ）对其质量的影响。对拟在 -20以下保存的原料药，可参考冷冻保存（ -20 5）的原料药，酌情进行加速试验。（三）长期试验 长期试验是考察原料药在拟定贮藏条件下的稳定性，为确认包装、贮藏条件及有效期（复检期） 提供数据支持。长期试验通常采用 3 个批次的样品进行， 放置在商业化生产产品相同或相似的包装容器中， 放置 条件及考察时间要充分考虑贮藏和使用的整个过程。长期试验的放置条件通常为 252/60%RH 5%RH 或 302/65%RH 5%RH ，考察时间点 应能确定原料药的稳定性情况；

15、如建议的有效期（复检期）为 12 个月以上，检测频率一般为第一年 每 3 个月一次，第二年每 6 个月一次，以后每年一次，直至有效期（复检期）。注册申报时，新原料药长期试验应包括至少 3 个注册批次、 12 个月的试验数据，并应同时承诺 继续考察足够的时间以涵盖其有效期（复检期）。仿制原料药长期试验应包括至少 3 个注册批次、 6 个月的试验数据，并应同时承诺继续考察足够的时间以涵盖其有效期（复检期）。拟冷藏保存原料药的长期试验条件为 5 3。对拟冷藏保存的原料药，如加速试验在 3个月到 6个月之间其质量发生了显著变化，则应根据长期试验条件下实际考察时间的稳定性数据确定有效期 （复检期）。拟冷

16、冻保存原料药的长期试验条件为 -20 5。对拟冷冻保存的原料药，应根据长期试验放置条件下实际考察时间的稳定性数据确定其有效期（复检期）。对拟在 -20以下保存的原料药，应在拟定的贮藏条件下进行试验，并根据长期试验放置条件下 实际考察时间的稳定性数据确定其有效期（复检期）。（四）分析方法及可接受限度稳定性试验所用的分析方法均需经过方法学验证， 各项考察指标的可接受限度应符合安全、 有效 及质量可控的要求。安全性相关的质量指标的可接受限度应有毒理学试验或文献依据， 并应能满足制剂工艺及关键质 量属性的要求。（五）结果的分析评估 稳定性研究的最终目的是通过对至少 3个批次的原料药试验及稳定性资料的评

17、估（包括物理、化学、生物学和微生物学等的试验结果），建立适用于将来所有在相似环境条件下生产和包装的所有批 次原料药的有效期（复检期）。如果稳定性数据表明试验原料药的降解与批次间的变异均非常小， 从数据上即可明显看出所申请 的有效期（复检期）是合理的，此时通常不必进行正式的统计分析，只需陈述省略统计分析的理由即 可。如果稳定性数据显示试验原料药有降解趋势，且批次间有一定的变异，则建议通过统计分析的方 法确定其有效期（复检期）。对可能会随时间变化的定量指标 （通常为活性成分的含量、 降解产物的水平及其他相关的质量属 性等）进行统计分析，具体方法是：将平均曲线的 95%单侧置信限与认可标准的相交点所

18、对应的时间点作为有效期（复检期）。如果分析结果表明批次间的变异较小（对每批样品的回归曲线的斜率和截 距进行统计检验），即 P值 0.25（无显著性差异），最好将数据合并进行整体分析评估。如果批次 间的变异较大（ P值 0.25），则不能合并分析，有效期（复检期）应依据其中最短批次的时间确定。能否将数据转换为线性回归分析是由降解反应动力学的性质决定的。 通常降解反应动力学可表示 为数学的或对数的一次、二次或三次函数关系。各批次及合并批次（适当时）的数据与假定降解直线 或曲线拟合程度的好坏，应该用统计方法进行检验。原则上，原料药的有效期（复检期）应根据长期试验条件下实际考察时间的稳定性数据确定。如

19、 经证明合理， 在注册申报时也可依据长期试验条件下获得的实测数据， 有限外推得到超出实际观察时 间范围外的有效期（复检期）。外推应基于对降解机制全面、准确的分析，包括加速试验的结果，数 学模型的良好拟合及获得的批量规模的支持性稳定性数据等；因外推法假设建立的基础是确信 “在观 察范围外也存在着与已有数据相同的降解关系 ”。（六）稳定性承诺当申报注册的 3个生产批次样品的长期稳定性数据已涵盖了建议的有效期（复检期），则认为无 需进行批准后的稳定性承诺；但是，如有下列情况之一时应进行承诺：1.如果递交的资料包含了至少 3个生产批次样品的稳定性试验数据， 但尚未至有效期 （复检期） ， 则应承诺继续

20、进行研究直到建议的有效期（复检期）。2.如果递交的资料包含的生产批次样品的稳定性试验数据少于 3批，则应承诺继续进行研究直到建议的有效期（复检期），同时补充生产规模批次至少至 3批，并进行直到建议有效期（复检期）的长期稳定性研究。3.如果递交的资料未包含生产批次样品的稳定性试验数据（仅为注册批次样品的稳定性试验数 据），则应承诺采用生产规模生产的前 3批样品进行长期稳定性试验， 直到建议的有效期 （复检期） 通常承诺批次的长期稳定性试验方案应与申报批次的方案相同。（七）标签表述内容应基于对该原料药稳定“环境条件 ”或“室温 ”这类不应按照国家相关的管理规定， 在标签上注明原料药的贮藏条件； 性

21、信息的全面评估。对不能冷冻的原料药应有特殊的说明。应避免使用如 确切的表述。应在容器的标签上注明由稳定性研究得出的有效期（复检期）计算的失效日期（复检日期）。四、制剂的稳定性研究制剂的稳定性研究应基于对原料药特性的了解及由原料药的稳定性研究和临床处方研究中获得的试验结果进行设计， 并应说明在贮藏过程中可能产生的变化情况及稳定性试验考察项目的设置考虑。 注册申报时应提供至少 3个注册批次制剂正式的稳定性研究资料。注册批次制剂的处方和包装应与拟上市产品相同，生产工艺应与拟上市产品相似，质量应与拟上市产品一致，并应符合相同的质量 标准。如证明合理，新制剂 3个注册批次其中 2批必须至少在中试规模下生

22、产，另 1批可在较小规模下 生产，但必须采用有代表性的关键生产步骤。仿制制剂 3个注册批次均必须至少在中试规模下生产。在条件许可的情况下，生产不同批次的制剂应采用不同批次的原料药。通常制剂的每一种规格和包装规格均应进行稳定性研究； 如经评估认为可行， 也可采用括号法或 矩阵法稳定性试验设计；括号法或矩阵法建立的基础是试验点的数据可以代替省略点的数据。另外，在注册申报时，除需递交正式的稳定性研究资料外，还可提供其他支持性的稳定性数据。 稳定性研究应考察在贮藏过程中易发生变化的， 可能影响制剂质量、 安全性和 /或有效性的项目； 内容应涵盖物理、化学、生物学、微生物学特性，以及稳定剂的含量（如，抗

23、氧剂、抑菌剂）和制剂 功能性测试 （如，定量给药系统 ）等。所用分析方法应经过充分的验证，并能指示制剂的稳定性特征。 如在稳定性研究过程中分析方法发生了变更， 则应采用变更前后的两种方法对相同的试验样品进行测 定，以确认该方法的变更是否会对稳定性试验结果产生影响。如果方法变更前后的测定结果一致，则 可采用变更后的方法进行后续的稳定性试验； 如果方法变更前后测定结果差异较大， 则应考虑采用两 种方法平行测定后续的时间点， 并通过对二组试验数据的比较分析得出相应的结论； 或是重复进行稳 定性试验，获得包括前段时间点的完整的试验数据。根据所有的稳定性信息确定制剂有效期标准的可接受限度。 因为有效期标

24、准的限度是在对贮藏期 内制剂质量变化情况及所有稳定性信息评估的基础上确定的， 所以有效期标准与放行标准存在一定的 差异是合理的。如，放行标准与有效期标准中抑菌剂含量限度的差异，是在药物研发阶段依据对拟上 市的最终处方（除抑菌剂浓度外）中抑菌剂含量与其有效性之间关系的论证结果确定的。无论放行标 准与有效期标准中抑菌剂的含量限度是否相同或不同，均应采用 1批制剂样品进行初步的稳定性试验（增加抑菌剂含量检测），以确认目标有效期时抑菌剂的功效。（一）光稳定性试验 制剂应完全暴露进行光稳定性试验。必要时，可以直接包装进行试验；如再有必要，可以上市包 装进行试验。试验一直做到结果证明该制剂及其包装能足以抵

25、御光照为止。可采用任何输出相似于 D65/ID65 发射标准的光源，如具有可见 -紫外输出的人造日光荧光灯、氙 灯或金属卤化物灯。 D65是国际认可的室外日光标准 ISO 10977（1993） ， ID65相当于室内间接日光标 准；应滤光除去低于 320nm的发射光。也可将样品同时暴露于冷白荧光灯和近紫外灯下。冷白荧光灯 应具有 ISO10977（ 1993）所规定的类似输出功率。近紫外荧光灯应具有 320400nm的光谱范围，并在350 370nm有最大发射能量；在 320 360nm及360400nm二个谱带范围的紫外光均应占有显著的 比例。至少应采用 1个申报注册批次的样品进行试验。如

26、果试验结果显示样品对光稳定或者不稳定，采用1个批次的样品进行试验即可； 如果 1个批次样品的研究结果尚不能确认其对光稳定或者不稳定， 则应加试 2个批次的样品进行试验。有些制剂已经证明其内包装完全避光，如铝管或铝罐，一般只需进行制剂的直接暴露试验。有些 制剂如输液、皮肤用霜剂等，还应证明其使用时的光稳定性试验。研究者可根据制剂的使用方式，自 行考虑设计并进行光稳定性试验。（二）放置条件通常，应在一定的放置条件下（在适当的范围内）评估制剂的热稳定性。必要时，考察制剂对湿 度的敏感性或潜在的溶剂损失。 选择的放置条件和研究时间的长短应充分考虑制剂的贮藏、 运输和使 用的整个过程。必要时，应对配制或

27、稀释后使用的制剂进行稳定性研究，为说明书 /标签上的配制、贮藏条件和配制或稀释后的使用期限提供依据。 申报注册批次在长期试验开始和结束时， 均应进行配制和稀释后 建议的使用期限的稳定性试验，该试验作为正式稳定性试验的一部分。对易发生相分离、黏度减小、沉淀或聚集的制剂，还应考虑进行低温或冻融试验。低温试验和 冻融试验均应包括三次循环，低温试验的每次循环是先于 2 8放置 2天，再在 40放置 2天，取样检测。冻融试验的每次循环是先于 -20 -10放置 2天，再在 40放置 2天，取样检测。加速及长期试验的放置条件研究项目放置条件申报数据涵盖的 最短时间长期试验252 /60%RH5%RH或30

28、2/65%RH5%RH新制剂 12个月 仿制制剂 6个月中间试验30 2 /65%RH 5%RH6个月加速试验40 2 /75%RH 5%RH6个月加速试验的放置条件为 402/75%RH 5%RH，考察时间为 6 个月， 检测至少包括初始和末次 的 3 个时间点（如 0、 3、 6 月）。根据研发经验，预计加速试验结果可能会接近显著变化的限度，则 应在试验设计中考虑增加检测时间点，如 1.5月，或 1、2 月。如在 25 2/60%RH 5%RH 条件下进行长期试验，当加速试验 6 个月中任何时间点的质量发 生了 “显著变化 ”，则应进行中间条件试验。中间条件为 302/65%RH 5%RH

29、 ，建议的考察时间为12 个月，应包括所有的考察项目，检测至少包括初始和末次的 4 个时间点（如 0、6、9、12 月）。制剂质量的 “显著变化 ”定义为：1.含量与初始值相差 5%，或用生物或免疫法测定时效价不符合规定。2.任何降解产物超出有效期标准规定的限度。3.外观、物理性质、 功能性试验（如： 颜色、相分离、 再分散性、沉淀或聚集、 硬度、 每揿剂量） 不符合有效期标准的规定。一些物理性质（如：栓剂变软、霜剂熔化）的变化可能会在加速试验条件 下出现；另外，对某些剂型， “显著变化 ”还包括：1.pH 值不符合规定；2.12 个剂量单位的溶出度不符合规定。如长期试验的放置条件为 302/

30、65%RH 5%RH ，则无需进行中间条件试验。长期试验的放置条件通常为 252/60%RH 5%RH 或 302/65%RH 5%RH ；考察时间点 应能确定制剂的稳定性情况。对建议的有效期至少为 12 个月的制剂，检测频率一般为第一年每 3 个 月一次，第二年每 6 个月一次，以后每年一次，直到建议的有效期。注册申报时，新制剂长期试验应包括至少 3 个注册批次、 12 个月的试验数据，并应同时承诺继 续考察足够的时间以涵盖其有效期。 仿制制剂长期试验应包括至少 3个注册批次、6 个月的试验数据， 并应同时承诺继续考察足够的时间以涵盖其有效期。（三）非渗透性或半渗透性容器包装的制剂对采用非渗

31、透性容器包装的药物制剂， 可不考虑药物对湿度的敏感性或可能的溶剂损失； 因为非 渗透性容器具有防潮及溶剂通过的永久屏障。 因此， 包装在非渗透性容器中的制剂的稳定性研究可在任何湿度下进行。对采用半渗透性容器包装的水溶液制剂，除评估该制剂的物理、化学、生物学和微生物学稳定性 外，还应评估其潜在的失水性。失水性试验是将制剂样品放置在下表所列的低相对湿度条件下进行， 以证明其可以放在低相对湿度的环境中。对非水或溶剂型基质的药物，可建立其他可比的方法进行试验，并应说明所建方法的合理性。研究项目放置条件申报数据涵盖的 最短时间长期试验25 2/40%RH5%RH或302/35%RH5%RH新制剂 12个月 仿制制剂 6个月中间试验30 2/65%RH 5%RH6个月加速试验40 2/不超过（ NMT ）25%RH6个月长期试验是在 252/40%RH 5%RH或是在 30 2/35%RH 5%RH条件下进行，由研究者自 行决定。如果以 302 /35%RH 5%RH为长期试验条件，则无需进行中间条件试验。如果在 25 2 /40%RH 5%RH条件下进行长期试验，而在加速放置条件下 6个月期间的任何时间点发生了除失水外的质量显著变化，则应进行中间条件试验，以评估 30