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1、索菲布韦详细说明书中文版SOVALDITM (sofosbuvir)片，为口服使用美国初次批准：2013适应证和用途SOVALDI是一种丙型肝炎病毒(HCV)核苷酸类似物NS5B聚合酶抑制剂适用为慢性丙型肝炎(CHC)感染的治疗作为组合抗病毒治疗方案的一个组分。(1)（1）SOVALDI疗效已在有HCV基因型1，2，3或4感染受试者中被确定，包括有肝细胞癌符合米兰Milan标准(等待肝移植)和有HCV/HIV-1共-感染受试者。(1)剂量和给药方法（1）一片400 mg片每天1次有或无食物服用。(2.1)（2）应与利巴韦林ribavirin联用或与聚乙二醇化干扰素pegylated干扰素和利巴

2、韦林联用 为CHC的治疗。建议联合治疗：(2.1)（3）SOVALDI与利巴韦林联用共24周干扰素不合格可被考虑为被基因型1感染CHC患者。(2.1)（4）在有肝细胞癌等待肝移植直至48周或直至肝移植患者应被与联用利巴韦林为CHC的治疗，以先发生为准。(2.1)（5）对有严重肾受损或肾病终末期患者不能建议剂量。(2.4，8.6)剂型和规格片：400 mg。(3)禁忌证（1）当与聚乙二醇干扰素/利巴韦林或单独利巴韦林联用时，对聚乙二醇干扰素和/或利巴韦林的所有禁忌证也都应用于SOVALDI联合治疗。(4)（2）因为利巴韦林可能引起出生缺陷和胎儿死亡，在妊娠妇女和男性其女性伴侣妊娠时禁忌SOVAL

3、DI与聚乙二醇干扰素/利巴韦林或利巴韦林联用。(4)警告和注意事项妊娠：利巴韦林可能致出生缺陷和胎儿死亡和动物研究已证明干扰素有流产效应；女性患者和男性患者的女性伴侣避免妊娠。治疗开始前患者必须有一个阴性妊娠测试，使用至少2种有效非激素避孕方法和每月妊娠测试。(5.1)不良反应SOVALDI与利巴韦林联用观察到最常见不良事件(发生率大于或等于20%，所有级别)是疲乏和头痛。SOVALDI与聚乙二醇干扰素和利巴韦林联用观察到最常见不良事件是疲乏，头痛，恶心，失眠和贫血。(6.1)为报告怀疑不良反应，联系Gilead Sciences，Inc.电话1-800-GILEAD-5或FDA电话1-800

4、-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch.药物相互作用药物是强肠道P-gp诱导剂(如，利福平rifampin，圣约翰草St. Johns wort)可能改变sofosbuvir的浓度。对潜在药物-药物相互作用使用前咨询完整咨询资料。(5.2，7，12.3)特殊人群中使用（1）有HCV/HIV-1共-感染患者: 曾研究安全性和疗效。(8.8，14.4)（2）有肝细胞癌等待肝移植患者: 曾研究安全性和疗效。(8.9)完整咨询资料1 适应证和用途SOVALDI是一种丙型肝炎病毒(HCV)核苷酸类似物NS5B聚合酶抑制剂适用为的治疗慢性丙型肝炎(CHC)感染作为抗病毒联合治疗方案的

5、组分。在有HCV基因1，2，3或4型感染受试者中已确定SOVALDI疗效，包括那些有肝细胞癌符合米兰Milan标准(等待肝移植)和有HCV/HIV-1共-感染受试者见剂量和给药方法(2)，特殊人群中使用(8)和临床研究(14).当开始用SOVALDI治疗应考虑以下几点： 为CHC治疗建议不用SOVALDI单药治疗。 治疗方案和时间依赖于病毒基因型和患者群两方面。见剂量和给药方法(2). 根据基线宿主和病毒因子治疗反应变化。见特殊人群中使用(8)和临床研究(14).2 剂量和给药方法2.1 成年中推荐剂量SOVALDI的推荐剂量是400 mg片，口服，每天1次有或无食物。见临床药理学(12.3)

6、.在成年中为CHC的治疗SOVALDI应与利巴韦林联用或与聚乙二醇化干扰素和利巴韦林联用。表1提供对SOVALDI联合治疗推荐的方案和治疗时间。SOVALDI与利巴韦林联用共24周对CHC有基因1型感染患者是接受基于干扰素方案不合格可被考虑为一种治疗选择见特殊人群中使用(8.8)和临床研究(14.4)。应通过对个体患者潜在获益和风险的评估指导治疗决策。有肝细胞癌等待肝移植患者建议SOVALDI与利巴韦林联用至48周或直至肝移植的时间，先发生为准，以预防移植后HCV 再次感染见特殊人群中使用(8.9)。2.2 剂量调整建议不减低SOVALDI剂量。基因1和4型：如果某个患者有严重不良反应潜在地与

7、聚乙二醇干扰素和/或利巴韦林相关，聚乙二醇干扰素和/或利巴韦林剂量应被减低或终止。为关于如何减低和/或终止聚乙二醇干扰素和/或利巴韦林剂量另外信息参阅聚乙二醇干扰素和利巴韦林处方资料。基因2和3型：如果某患者有严重不良反应潜在地与利巴韦林相关，应修改或终止利巴韦林剂量，如适当，直至不良反应消退或严重程度减低。表2提供根据患者的血红蛋白浓度和心脏状态对剂量修改和终止指导原则。2.3 给药的终止如与SOVALDI的用其他药物持久终止，OVALDI也应被终止。2.4 严重肾受损和肾病终末期对有严重肾受损患者(估计恶肾小球滤过率(eGFR) 30 mL/min/1.73m2)或有肾病终末期(ESRD)

8、由于sofosbuvir主要代谢物的高暴露(至20-倍)不能给予剂量建议。3 剂型和规格可得到SOVALDI黄色，胶囊形，薄膜包衣片一侧凹陷有“GSI”和另侧“7977”。各片含400 mg sofosbuvir。4 禁忌证当SOVALDI是与利巴韦林或聚乙二醇干扰素/利巴韦林联用，应用至这些药物的禁忌证也应用至联合治疗。对其禁忌证清单参阅聚乙二醇干扰素和利巴韦林处方资料。妊娠或可能成为妊娠妇女和男性其女性伴侣是妊娠禁忌SOVALDI与利巴韦林或聚乙二醇干扰素/利巴韦林联合治疗因为伴随用利巴韦林出生缺陷和胎儿死亡见警告和注意事项(5.1)和特殊人群中使用(8.1)。5 警告和注意事项5.1 妊

9、娠：使用利巴韦林或聚乙二醇干扰素/利巴韦林利巴韦林可能致出生缺陷和/或被暴露胎儿死亡和动物研究曾显示t干扰素有流产效应见禁忌证(4)。在妇女患者和男性患者的女性伴侣必须极小心避免妊娠。利巴韦林治疗不应开始除非开始治疗前立即已得到阴性妊娠测试报告。当SOVALDI是与利巴韦林或聚乙二醇干扰素/利巴韦林联用，有生育能力妇女和其男性伴侣在治疗期间和已结束后至少6个月必须使用两种形式有效避孕。在这个时间必须每月进行常规妊娠测试。没有妇女服用SOVALDI全身激素避孕药有效性的数据，因此，治疗用SOVALDI和同时利巴韦林期间应使用两种非激素避孕方法见禁忌证(4)和特殊人群中使用(8.1)。还参阅对利巴

10、韦林处方资料。5.2 与强P-gp诱导剂使用药物是在小肠中强P-gp诱导剂(如，利福平，圣约翰草)可能显著减低sofosbuvir血浆浓度和可能导致减低SOVALDI治疗作用。利福平和圣约翰草不应与SOVALDI使用见药物相互作用(7.2)。6 不良反应6.1 来自临床试验经验不良反应SOVALDI应与利巴韦林或聚乙二醇干扰素/利巴韦林给药。伴随其使用不良反应的描述参阅聚乙二醇干扰素和利巴韦林处方资料。因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。SOVALDI的安全性评估是根据3期临床试验合并数据(对照和

11、非对照两方面)包括650例受试者接受SOVALDI + 利巴韦林(RBV)联合治疗共12周，98例受试者接受SOVALDI + 利巴韦林联合治疗共16周，250例受试者接受SOVALDI + 利巴韦林联合治疗共24周，327例受试者接受SOVALDI + 聚乙二醇干扰素(Peg-IFN) + 利巴韦林联合治疗共12周，243例受试者接受聚乙二醇干扰素 + 利巴韦林共24周和71例受试者接受安慰剂(PBO)共12周。对受试者接受安慰剂由于不良事件永久终止治疗受试者的比例为4%，对受试者接受SOVALDI + 利巴韦林共12周为1%，对受试者接受SOVALDI + 利巴韦林共24周为1%，对受试者

12、接受聚乙二醇干扰素 + 利巴韦林共24周为11%和对受试者接受SOVALDI + 聚乙二醇干扰素 + 利巴韦林共12周为2%。表3中提供在临床试验中观察到在15%受试者治疗-出现不良事件。并排列表是为了简化展示；直接跨越试验比较不应是由于不同试验设计造成。对SOVALDI + 利巴韦林联合治疗最常见不良事件( 20%)是疲乏和头痛。对SOVALDI + 聚乙二醇干扰素 + 利巴韦林联合治疗最常见不良事件( 20%)是疲乏，头痛，恶心，失眠和贫血。表3除了贫血和中性粒细胞减少，在含SOVALDI-方案展示事件的大多数发生严重程度1级。在临床试验中报道的较不常见不良反应(1%)：在任何一项试验在一

13、个联合方案接受SOVALDI受试者1%发生以下ADRs。这些事件曾被包括因为其严重性或接受潜在因果相互关系评估。血液学效应：全血细胞减少(特别是在同时接受聚乙二醇化干扰素受试者)。精神疾病：严重抑郁(特别是在预先存在精神疾病史受试者中)，包括自杀意念和自杀。实验室异常：在表4中描述在选定的血液学参数中变化。并排列表是为了简化展示；跨越试验直接比较不应由于不同试验设计所致。胆红素升高观察到在SOVALDI + 聚乙二醇干扰素 + 利巴韦林12周组没有受试者总胆红素升高超过2.5ULN而在聚乙二醇干扰素 + 利巴韦林24周，SOVALDI + 利巴韦林12周和SOVALDI + 利巴韦林24周组受

14、试者，分别为1%，3%和3%. during the first 1 to 2 weeks of 治疗的第1至2周胆红素水平达峰值和随后减低和治疗后第4周返回至基线水平。这些胆红素升高不伴随转氨酶升高.肌酸激酶升高在FISSION和NEUTRINO试验中评估肌酸激酶。在聚乙二醇干扰素 + 利巴韦林24周，SOVALDI + 聚乙二醇干扰素 + 利巴韦林12周和SOVALDI + 利巴韦林12周组，分别观察到1%，1%和2%受试者有孤立的，无症状肌酸激酶升高大于或等于10ULN。脂肪酶升高在SOVALDI + 聚乙二醇干扰素 + 利巴韦林12周，SOVALDI + 利巴韦林12周，SOVALDI

15、 + 利巴韦林24周和聚乙二醇干扰素 + 利巴韦林24周组，分别观察到1%，2%，2%，和2%受试者大于3ULN孤立的，无症状脂肪酶升高。7 药物相互作用7.1 对药物潜在的相互作用口服SOVALDI后，sofosbuvir被迅速地转化为主要循环代谢物GS-331007占大于90%药物相关物质全身暴露，而母体sofosbuvir占药物相关物质约4%见临床药理学(12.3)。在临床药理学研究，sofosbuvir和GS-331007两种都为药代动力学分析目的被检测。Sofosbuvir是药物转运蛋白P-gp和乳腺癌耐药蛋白(BCRP)的底物而GS-331007不是。药物是小肠中强P-gp诱导剂(

16、如，利福平或圣约翰草)可能减低sofosbuvir血浆浓度导致减低SOVALDI 治疗作用和因此不应与 SOVALDI使用见警告和注意事项(5.2)。SOVALDI与抑制P-gp和/或BCRP药物的共同给药可能增加sofosbuvir的血浆浓度而GS-331007血浆浓度无增加；因此，SOVALDI可能被与P-gp和/或BCRP抑制剂共同给药。Sofosbuvir和GS-331007不是P-gp和BCRP的抑制剂和因此预计不增加这些转运蛋白底物药物的暴露。Sofosbuvir细胞内代谢性激活通路一般地通过低亲和高容量水解酶和核苷酸磷酸化通路很可能不受同时药物影响见临床药理学(12.3).7.2

17、 潜在地显著药物相互作用表5中总结了对SOVALDI与潜在同时药物药物相互作用信息。被描述药物相互作用是根据可能与SOVALDI发生潜在地药物相互作用。这个表不是全包括见警告和注意事项(5.2)和临床药理学(12.3)。7.3与 SOVALDI无临床上显著相互作用药物除了包括在表5药物外，在临床试验中评价了SOVALDI和以下药物间相互作用和对任一药物无需调整剂量见临床药理学(12.3)：环孢霉素，达芦那韦/利托那韦，依非韦伦，恩曲他滨，美沙酮，拉替拉韦，利匹韦林，他克莫司，或富马酸替诺福韦酯。.8 特殊人群中使用8.1 妊娠妊娠类别X：使用利巴韦林或聚乙二醇干扰素/利巴韦林女性患者和男性患者

18、的女性伴侣当服用这个组合时必须极度小心避免妊娠。育龄妇女及其男性伴侣不应接受利巴韦林除非他们用利巴韦林治疗期间和治疗结束后共6个月使用两种型式有效避孕。在服用SOVALDI妇女中没有全身激素避孕有效性的数据。因此，用SOVALDI和同时利巴韦林治疗期间应使用两种有效非激素避孕方法见警告和注意事项(5.1)。妊娠期间暴露情况中，一种利巴韦林妊娠注册已被确定在女性患者和男性患者的女性伴侣治疗期间和治疗停止后共6个月监视暴露于利巴韦林母体-胎儿妊娠结局。鼓励卫生保健提供者和患者报告这类病例通过电话利巴韦林妊娠电话1-800-593-2214。对是HCV/HIV-1共-感染患者和同时服用抗逆转录病毒药

19、物，还可得到抗逆转录病毒妊娠注册电话1-800-258-4263。动物数据在所有动物种属暴露于利巴韦林曾证实显著致畸胎作用和/或杀胚胎作用；和因此妊娠妇女利巴韦林和妊娠妇女男性伴侣禁忌见禁忌证(4)，警告和注意事项(5.1)和利巴韦林包装插件。在动物中干扰素有流产效应和应被假设在人中有流产潜能见聚乙二醇干扰素包装插件。妊娠类别B：SOVALDI在妊娠妇女中没有用SOVALDI适当和对照良好研究。.动物数据在大鼠和兔中在最高测试剂量未观察到对胎儿发育影响。在大鼠和兔中，AUC暴露至主要循环代谢物GS-331007随妊娠过程增加分别从人在推荐临床剂量暴露约5-至10-倍和12-至28-倍。8.3

20、哺乳母亲不知道SOVALDI及其代谢物是否存在在人乳汁。哺乳大鼠的乳汁中主要循环代谢物GS-331007是观察到主要组分，对哺乳幼畜无影响。因为哺乳婴儿来自药物不良反应潜能，必须做出决策是否终止哺乳或终止用含利巴韦林方案治疗，考虑治疗对母亲重要性。还见利巴韦林处方资料。8.4 儿童使用尚未在儿童中确定SOVALDI的安全性和有效性。8.5 老年人使用SOVALDI被给予90例65岁和以上受试者。跨越治疗组超过65岁受试者观察到的反应率与较年轻受试者相似。老年患者有理由无需调整SOVALDI剂量见临床药理学(12.3)。8.6 肾受损对有轻度或中度肾受损患者无需调整SOVALDI的剂量。在有严重

21、肾受损(eGFR 30 mL/min/1.73m2)或肾病终末期(ESRD)需要血液透析患者中尚未确定SOVALDI的安全性和疗效。对有严重肾受损或ESRD患者不能给出剂量建议见剂量和给药方法(2.4)和临床药理学(12.3)。对CrCl 50 mL/min患者还参阅利巴韦林和聚乙二醇干扰素处方资料。8.7 肝受损对有轻度，中度或严重肝受损(Child-Pugh 类别A，B或C)患者无需调整SOVALDI的剂量。在有失代偿肝硬变患者中尚未确定SOVALDI的安全性和疗效见临床药理学(12.3)。对肝失代偿中禁忌证见聚乙二醇干扰素处方资料。8.8 有HCV/HIV-1共-感染患者在223例HCV

22、/HIV-1共-感染受试者评估SOVALDI的安全性和疗效见临床研究(14.4)。对在HCV/HIV-1共-感染患者中的给药建议见剂量和给药方法(2.1)。在HCV/HIV-1共-感染受试者中的安全性图形与在HCV单-感染受试者中观察到相似。在30/32(94%)接受阿扎那韦atazanavir作为抗逆转录病毒方案部分受试者中观察到总胆红素升高(3或4级)。没有受试者有同时转氨酶增高。没有用阿扎那韦受试者中，在2例(1.5%)受试者观察到3或4级升高的总胆红素，与在3期试验接受SOVALDI + 利巴韦林HCV单-感染受试者观察到的发生率相似见不良反应 (6.1)。8.9 有肝细胞癌等待肝移植

23、患者在一项有肝细胞癌HCV-感染受试者进行肝移植前开放临床试验评价在移植前给予SOVALDI的安全性和疗效和利巴韦林预防移植后HCV重新感染中研究SOVALDI。试验的主要终点是移植后病毒学反应(pTVR)被定义为在移植后12周时HCV RNA 低于定量低限(LLOQ)。HCV-感染受试者，不管基因型，有肝细胞癌(HCC)符合MILAN标准(被定义为有单个肝细胞癌患者中存在一个肿瘤直径5 cm或以下和有多个肿瘤患者中没有多于三个肿瘤结节，各直径3 cm或以下和无癌症的肝外表现或肿瘤侵犯血管的证据)接受400 mg SOVALDI和基于体重1000-1200 mg利巴韦林每天共24-48周或直至

24、肝移植时，以先发生为准。对61例接受SOVALDI和利巴韦林受试者进行一项中期分析；45例受试者有HCV基因1型；44例受试者 有基线肝脏Child-Pugh-TurcotteCPT评分低于7和所有受试者有一个基线未校正MELD评分 14。在这些61例受试者中，用SOVALDI和利巴韦林治疗48周后41例受试者进行肝移植；在移植时37例有HCV RNA 90%。消除单次400 mg口服给予14C-sofosbuvir， 平均总回收剂量是大于92%，在尿，粪，和呼气中分别回收约80%，14%，和2.5%。在尿中回收sofosbuvir剂量的大多数是GS-331007(78%)而3.5%回收为sofosbuvir。这些数据表明对GS-331007肾清除是主要消除途径。Sofosbuvir和GS-331007的中位末端半衰期分别是0.4和27小时。特殊人群种族在HCV-感染受试者群体药代动力学分析表明种族对sofosbuvir和GS-331007的暴露无临床相关影响。性别对sofosbuvir和GS-331007未观察到男性和妇女间临床相关药代动力学差别。