血栓性微血管病的诊断及治疗.docx

1、血栓性微血管病的诊断及治疗血栓性微血管病的诊断及治疗LT(3) 经典的 TMA ：溶血尿毒综合征, 血栓性血小板减少性紫癜（ TTP ）。 (4) 其它类型 TMA ：恶性高血压、硬皮病肾危相、妊娠相关肾病等。 (5) 尽管病因和发病机制多样，最终均可导致微血管内皮细胞损伤，诱发微血栓形成。（三）发病机制（ 1 ）病因未明。 （ 2 ）微血管内皮细胞损伤是血栓性微血管病发生的关键。与该疾病相关的致病因素包括细菌、外毒素和内毒素抗体、免疫复合物、药物、病毒等。 （ 3 ）病因不同，其发病机制也不完全一致，但都涉及到内皮细胞损伤的机制和遗传异感因素。（ 4 ）一般认为：易感人群中内皮细胞的损伤可以

2、引起一系列变化而造成广泛的微血管血栓形成。 细菌感染引起的血栓性微血管病（ HUS ）主要致病微生物是产 VTEC 毒素的大肠埃希杆菌， Verotoxin-producing E.coli (VTEC) 。典型大肠埃希杆菌 0157 ： H7 引起的 HUS 患者 ADAMTS13 的活性正常。血清中也不存在 ADAMTS13 抑制性抗体。 有腹泻、出血性结肠炎的 HUS （ D HUS ） 90% 为 VTEC 感染，其中 70 为 0157 ： H7 大肠埃希杆菌感染。 下图为 D HUS 的发病机制。 （ 1 ）含有大肠杆菌食物进到肠腔，毒素与肠黏膜受体结合，引起细胞死亡，临床表现为腹

3、泻。 （ 2 ）毒素进入肠道血液循环，肠黏膜血管网出血，引起出血性结肠炎。 （ 3 ）毒素进入肠道血液循环，和粒细胞结合，进入血管内皮系统，引起血管内皮系统损伤，即典型 HUS 。Vero 毒素引起血管内皮系统损伤的机制有： （ 1 ）在较高的剪切力下， Vero 毒素可以促进血小板和血栓与内皮细胞的结合， 微血管内皮细胞具有更多的 Vero 受体， 因此 Vero 毒素引起的血小板活化和血栓形成较易发生在微血管网。 （ 2 ） HUS 患者的血浆中存在抑制内皮细胞产生 PGI2 的物质。 （ 3 ） WBC 与受损的内皮细胞之间的相互作用在 Vero 毒素相关 HUS 的微血管病变中的作用。

4、 （ 4 ） WBC 在体外可以与内皮细胞黏附，并通过释放蛋白酶而降解内皮细胞的纤联蛋白， Vero 毒素可显著增加 WBC 对内皮细胞的黏附能力。 溶血性尿毒症 HUS产神经氨酸酶肺炎链球菌与该疾病相关。正常人红细胞、血小板和内膜细胞含有 TF 抗原，正常情况下这种抗原被 N 乙酰神经氨酸酶覆盖。正常人血液中存在 TF 抗原的 IgM 抗体。产神经氨酸酶神经肺炎链球菌感染患者降解 N- 乙酰神经氨酸酶，使 TF 抗原暴露，导致它内皮细胞损伤、血小板减少和红细胞减少，即 HUS 。 产神经氨酸酶肺炎链球菌引起的 HUS 溶血性贫血机理包括： （ 1 ）红细胞表面 TF 抗原与 gM 抗体结合，

5、引起免疫反应，导致红细胞损伤。 （ 2 ）微血管内皮上的 TF 抗原与 IgM 抗体反应，造成内皮细胞损伤，引起微血管性溶血性贫血。 TTP内皮细胞损伤引起 VWF 多聚体释放与 TTP 的发生关系密切。（ 1 ） TTP 的发病机制。 1 ） TTP 主要的组织学异常是血小板微血管血栓的形成，且影响肾脏和脑血液循环。内皮细胞损伤导致超大分子 ULVWF 多聚体释放同时存在 vWF 裂解酶缺乏。 2 ）先天 TTP 患者的富含血小板血浆受到剪切压力时， 就会发生过度血小板凝集，这一过程由超大 vWF 多聚体（ ULVWF) 所介导。 3 ） ULVWF 并不是循环血浆中的正常成分，相反 ULV

6、WF 经蛋白水解后以较小 vWF 聚合物形式参与循环。 （ 2 ） vWF 因子。 vWF 剪切酶活性异常是 TTP 主要发病机制之一。 vWF 因子主要储存在内皮细胞和血小板的 Welbel-palade 小体，单体 225 kd ，细胞内为多聚体。 vWF 是内皮细胞的标志物，参与血栓形成。内皮细胞损伤时可释放 vWF 。（ 3 ） ADAMTS-13 。 ADAMTS-13 是 ADAMTS 蛋白家族成员，基因定位 9(q34), 编码 1427aa ，调节 vWF 活性。 ADAMTS-13 活性下降可导致 vWF 异常。 ADAMTS13 活性低与 TTP 明显相关。活性降低常见原因

7、有基因突变、自身抗体和抗 CD36 抗体形成。 1 ）基因突变：见于慢性复发性 TTP ，血浆中 ADAMTS-13 活性几乎为 0 。该类疾病多为遗传性、家族性。目前已发现 ADAMTS13 基因多个突变。 2 ）抗 ADAMTS-13 的自身抗体：见于 70-80% 散发 TTP ；获得性 TTP ； 48-80 SLE 患者存在抑制 ADAMTS-13IgG 抗体；噻氯匹定、氯吡格雷相关 TTP 的发病机制也属此类。 3 ）抗 CD36 抗体： CD36 （糖蛋白）是位于细胞表面的血小板反应受体，产生抗 CD36 抗体后， ADAMTS-13 不能与内皮细胞结合，从而不能从内皮释放出来异

8、常巨大的多聚体。 非家族性 TTP 患者不仅存在抗 ADAMTS-13 的自身抗体，还存在抗抗 CD36 抗体形成。与 VWF 异常相关的其他一些因素包括药物、骨髓或器官移植、妊娠、肿瘤放疗或化疗、艾滋病病毒感染、肝脏疾病等。 补体系统异常引起的血栓性微血管病（ HUS ）HUS 患者血清 C3 水平下降， 进入缓解期则恢复正常； 30-50% 非典型 HUS 由补体 H 因子、 I 因子或膜共同因子蛋白（ MCP CD46 ）的基因突变所致。复发性和家族性患者补体显著降低，可能与遗传异常有关。 常染色体隐形遗传患者 H 因子水平仅为正常值的 10-50%, 此类患者 C3 水平持续低下， 幼

9、年就可发生 HUS 。常染色体显性遗传患者则血清 H 因子水平正常，但功能异常，当发生感染时易发生 HUS 。（ 1 ）血浆补体因子 H 与 HUS 。 补体因子 H 是一种蛋白，是家族性 HUS 的重要发病原因，约 14 的患者发病是由补体 H 缺陷所致。血浆补体缺乏主要由基因点突变、基因缺失和移吗等原因造成。 近年来研究证实：补体活化旁路途径中抑制补体活化的调节蛋白 H 因子的缺乏或功能改变可能与患者血清补体消耗引起降低。 H 因子、 I 因子或膜共同因子蛋白缺乏或功能障碍可引起补体 C3 通过补体旁路途径过度活化， 产生大量 C 3a 、 C5b 、 C5b9 ， 导致血管内皮细胞受损、

10、血小板黏附和聚集， 形成血栓，发生 HUS 。 右图为补体激活途径，包括 MBL 途径、经典途径和旁路途径。 左图为 H 子与补体 C3 作用图。H 因子、补体活化与 TMA 的关系见下图。 H 因子 -C 末端突变则不能结合到内皮细胞并灭活内皮细胞上的 C3bBb 。 （ 2 ） H 因子。 1) H 因子可以防止 C3bBb 复合物形成，加速 Bb 与 C3 转换酶之间的分离。 2) H 因子作为 I 因子的辅助因子来降解 C3b 。 3) H 因子本身有 2 个肝素结合点并可以介导与细胞外基质相互作用。 4) H 因子与对内皮细胞有潜在毒性的物质如病毒、细菌、毒素免疫复合物和某些药物接触

11、后，可以启动局部血管内血栓形成，促使毛细血管内 C3bBb 转换酶形成和补体沉积。 5) 正常情况下， H 因子可以通过调节 C3bBb 的活性有效限制补体的沉积和血栓形成，当因子的生物利用度或活性存在先天缺陷， C3bBb 转换酶的形成和补体沉积则失控而已发生血栓性微血管病。 6) 位于染色体 Iq32 的 H 因子的基因可能与 HUS 的遗传异感性相关。 下图为 H 因子调控补体 C3 示意图。 抗体及免疫复合物引起的血栓性微血管病（ TMA ）抗体及免疫复合物可造成内皮细胞损伤，如同种异体器官移植的急性排异、自身免疫性疾病如 SLE 、肿瘤诱发的 HUS 、抗内皮细胞抗体等。 儿童 HU

12、S-TTP13/14 为 IgG 和 IgM 型，可以固定补体。（ 1 ）特异性自身抗体。 1 ） ADAMTS-13 的自身抗体：见于散发性 TTP 、 HUS 、系统性红斑狼疮。 2 ） H 因子的自身抗体：见于散发性 TTP 、 HUS 。（ 2 ） 药物。 1 ）抗肿瘤药物： A. Mitomycin (MMC) ： 2-10% 为 丝裂霉素，可引起肾脏血管内皮细胞的损伤、抑制依前列醇的产生、促进血小板聚集核局部血管内凝血。 B. Bleomycin （平阳霉素）。 C. Cisplatin ( 顺铂）柔红霉素、阿糖胞苷等。 2 ）免疫抑制剂： CysA, FK506 、 HUS-TT

13、P 直接损害血管内皮细胞、增加血小板聚集，减少内皮细胞产生活化的蛋白 C ；此外 CysA 还可增加血栓素 A 的释放、增加内皮素的分泌核减少依前列醇的产生； CysA 促使内皮细胞核单核细胞释放凝血活酶并增加 vWF 因子的释放。 3 ）抗血小板药物： Ticlopidine （抵克立得）：对内皮细胞有直接毒性作用；封闭血小板表面的二磷酸腺苷受体，从而抑制血小板糖蛋白 GPb/ a 受体的表达，影响血小板与纤维蛋白原和大分子的 vWF 多聚体的结合。 4 ）其它。（ 3 ）遗传易感性。 自 1980 年，已有 70 个家系（ 140 人）报道了 HUS/TTP 。下图为遗传易感性参与内皮细胞

14、损伤诱发 TMA 机制。血管损伤的诱发因素与遗传因素交互作用，引起内皮细胞损伤，H 因子活性下降,异常 VWF 片断，引起 血栓性微血管病。 内皮细胞损伤的效应有： （ 1 ）微血管内皮细胞有更多的 verotoxin 受体，更易造成 PLT 活化和血栓形成：血小板黏附；白细胞黏附；消耗补体。 （ 2 ） Von Willedrand factor(vWF) 异常：异常释放：超大分子；降解片段异常；剪切酶使 vWF 暴露蛋白酶切位点；异常降解的 vWF 易于结合到 PLT 受体，血栓形成。（四）临床表现1. HUS 与 TTP 临床表现特点(1) 微血管病性溶血性贫血、急性肾功能衰竭和血小板减

15、少合称为 HUS 的三联征，患者数日内血红蛋白显著下降，与急性肾衰竭的严重程度并不一致，有时可出现血红蛋白尿。 (2) 血小板减少性出血： TTP 血小板减少较为明显，全身各处均可能出血，以皮肤和黏膜为主，严重者可有颅内出血； HUS 血小板减少程度较轻，以胃肠道出血为主。 (3) 肾功能损害： 76% 88% 的 TTP 患者和几乎 100% 的 HUS 患者可累及肾脏， TTP 患者肾脏受累多为轻度，可少尿或无尿，有血尿、蛋白尿， 40% 80% 有轻度氮质血症；而急性肾衰是 HUS 的重要临床表现。 (4) 神经系统症状：见于 84% 92% 的 TTP 患者和 40% 的 HUS 患者

16、，常见头痛、头晕、精神错乱、惊厥、视力障碍、失语、肢体麻木、昏迷等。 (5) 发热： TTP 患者约 59% 98% 可出现不同程度的发热，而 HUS 则相对较少。2. 不同类型 HUS 和 TTP 的临床表现和流行病学特点 D+HUS （典型 HUS ）(1) Vero 毒素相关的典型 HUS, 多由大肠杆菌 O157:H7 血清型感染所致。 (2) 常有前驱腹泻， 后发生急性肾功能衰竭。 (3) 发病率每年 2.1/10 万人，一般预后良好，约 3-5% 死于急性期。 (4) 确诊在患者大便中发现大肠杆菌 O157:H7 。 (5) 血清学检测大肠杆菌 O157:H7 多糖抗体。 (6)

17、未煮熟的生肉是最常见感染源。 下列哪项不是TTP患者的主要临床表现？窗体顶端A. 发热B. 血小板减少C. 神经系统症状D. 急性肾衰 窗体底端A. 发热B. 血小板减少C. 神经系统症状D. 急性肾衰 正确答案：D解析：76%88%的TTP患者和几乎100%的HUS患者可累及肾脏，TTP患者肾脏受累多为轻度，可少尿或无尿，有血尿、蛋白尿，40%80%有轻度氮质血症；而急性肾衰是HUS的重要临床表现。TTP患者血小板减少较为明显，全身各处均可能出血，以皮肤和黏膜为主，严重者可有颅内出血。TTP患者约59%98%可出现不同程度的发热，84%92%出现神经系统症状。 D+HUS （成人型非典型 H

18、US ）(1) 10-15%, 多见成人，家族性， 反复复发，预后差， 死亡率高。 (2) 常有严重胃肠道前驱症状，无腹泻的 HUS(D-HUS) 主要累及神经系统而类似于 TTP 。 (3) 急性无尿和恶性高血压， 50 进展到终末肾衰竭（ ESRD ）。 (4) 补体替代途径相关的辅助因子 H 因子，基因突变和自身抗体形成均可造成 H 因子功能受损，不能及时灭活 C3 转换酶， 从而造成补体 C3 持续消耗。 (5) 内皮细胞表面不能灭活的补体则可造成内皮损伤导致 TMA 。 (6) 其他补体辅助蛋白如： MCP 、 I 因子、 C3 和 B 因子的基因突变也可引起不典型 HUS 。调节蛋

19、白或补体成分本身基因突变。 儿童非典型 HUS(1) 与神经氨酸酶相关。 (2) 儿童最为常见。 (3) 严重的肺炎链球菌感染肺炎和脑膜炎，可发生呼吸窘迫和败血症。 (4) 严重贫血和肾衰竭， 应注意 : 该组患者血栓性微血管病症状可因血浆疗法而加重。 TTP(1) 分为散发性和家族性病例， Moschcowitz 于 1925 年报道，任何年龄均可发病，以 30 40 岁为发病高峰， 90% 为急性发病。 (2) 急性神经系统症状，紫癜和发烧。 (3) 神经系统症状较为明显，持续或反复发作，与脑内血循环中新的血栓不断形成和消散有关， 多在 48 小时内缓解。 (4) 部分患者内皮细胞分泌的超

20、大 vWF 分子不能正常剪切，造成小血管内白血栓。目前已知是由于 vWF 剪切酶功能异常所致，编码 ADAMTS13 的基因突变或血清中存在 ADAMTS13 的自身抗体而导致 ADAMTS13 活性下降甚至消失。 (5) 病理生理：富含 vWF 的微血栓影响多个脏器的小动脉和毛细血管。 家族性 HUS 和 TTP(1) 临床上多表现类似于 HUS 或 TTP 。 (2) 儿童受累为主的主要为常染色体隐形遗传，预后差，死亡率高。 (3) 成人受累多为常染色体显性遗传， 预后差。 . 急性 TTP(1) 90% 的 TTP 患者可发生神经系统症状，紫癜和发热。 (2) 神经系统症状较为明显，可持

21、续发作或反复发作，可能与脑内血循环中新的血栓不断形成和消散有关，但一般在多在 48 小时内缓解。 (3) 及时应用血浆置换生存率可达 90% 。 复发性 TTP(1) 急性 TTP 生存率的提高，发现部分患者可以在完全缓解后复发， 但应与急性 TTP 未达到完全缓解而再次发作相鉴别 . 后者多与停止治疗过早有关。 (2) 复发多在首次完全缓解 4 周后，少数可在数月或数年，治疗有效但也可自发缓解。 (3) 已知部分患者是因为编码 ADAMTS13 的基因突变或血清中存在 ADAMTS13 的自身抗体而导致 ADAMTS13 活性下降或消失，vWF 被剪切而在患者血浆中形成异常的超大分子 vWF

22、 多聚体并进一步造成血小板聚集。 妊娠相关血栓性微血管疾病 (TMA)(1) 妊娠期高血压病中的先兆子痫和子痫均会导致 TMA ，临床表现类似 TTP 和 HUS ， TTP 的任何一种五联征都可在先兆子痫的妇女中出现。 (2) 多发生在重度妊娠期高血压病的患者中。 (3) 病生理改变：血循环中发现一种妊娠期产生的可溶性 VEGF 的受体（ sFLT-1), 该因子可抑制妊娠期所必需的 VEGF 正常发挥功能，从而造成血管生成障碍和内皮细胞损伤并进一步发展为妊娠相关的 TMA 。 (4) 病理：小血管内皮细胞病变。 (5) 由于 TTP 与 VWF-CP 的缺乏相关，因此通过对 VWF-CP

23、的检测可鉴别妊娠相关性 TMA 的诊断， VWF-CP 在 6 9 个月会下降，这增加了鉴别困难。 溶血、肝酶升高和血小板减少综合征 (HELLP)(1) 出现溶血、肝功能增高和血小板减少时可诊断为 HELLP 。 (2) 发生在 10% 严重先兆子痫患者中， 亦可出现在生产后，尤其是分娩 48 小时内。 (3) 产后可出现恶化， (4) 妊娠后复发的几率约为 3 。 (5) 临床表现包括恶心、不适、上腹或右上腹痛和水肿。 (6) 常合并 DIC (21%) 、胎盘剥离 (16%) 、急性肾损伤 (8%) 和肺水肿 (6%) 。 恶性高血压(1) 诊断标准：舒张压 130mmHg, 眼底级以上

24、病变即可诊断。 (2) 原发性高血压。 (3) 继发性原因：肾内科最常见为 IgA 肾病，部分可出现微血管病性溶血性贫血、血小板减少以及相应器官受累。 (4) 肾脏受累常见肾脏微小动脉和小动脉病变，可表现为典型的 “ 洋葱皮 ” 样改变。试述TMA透析治疗的适应证。二、血栓性微血管病的诊断与治疗（一）诊断1. TMA 实验室检查(1) HGB 短期内下降。一般降至 70 -90g /L ，严重者可降至 30g /L 以下，贫血与 ARF 严重程度不一致。 (2) 血小板最低可达 10 109 /L,1-2 周后可恢复。其下降程度和时间与肾衰竭的严重程度无关，严重的血小板减少 2 ，血浆结合珠蛋

25、白降低 ; 血清间接胆红素升高； LDH 和丙酮酸脱氢酶水平升高，为 HUS 溶血的敏感指标。 (5) 抗人球蛋白试验（ COOMS ）阴性， 但肺炎链球菌相关的 HUS 其 COOMS 试验阳性。 (6) 纤溶和溶血系统的变化；早期纤维蛋白原减低， 纤维蛋白降解产物增高。 (7) 凝血酶原时间、部分凝血活酶时间及和因子多正常。 (8) 骨髓象：可见巨核细胞形态正常，仅数目增多，末梢血网织红细胞增多。 (9) 尿检：红细胞， WBC 及管型，血尿酸， urea Scr 升高提示急性肾功能衰竭。2. TMA 实验室指征与预后(1) 中性细胞数增加。 (2) 严重的血栓性血小板减少 24 小时；

26、BUN 迅速升高；血钾 6.5mmol/L 。 （ 2 ）伴有水肿、心衰和顽固性高血压应立即进行透析治疗。 （ 3 ）腹膜透析不需要全身肝素化，不加重出血倾向，对血流动力学影响小，特别适合于小儿、婴幼儿。2. Vero 毒素相关 D+HUS 的处理 (1) 支持治疗：针对贫血， 肾衰竭， 高血压及水电介质紊乱的治疗。 (2) 止泻药物：对 E. coli 0157:H7 感染无效。止泻药物使用超过 24 小时会使 HUS 病情进展，并增加中枢神经系统问题。 (3) 抗生素治疗： VETC 感染使发生重度 HUS 的几率增加 17 倍， 因为抗生素杀菌可使细菌已经产生的 vero 毒素大量释放，

27、 也可以通过杀灭肠道其他正常菌群而导致大肠杆菌 O157:H7 血清型的选择优势， 而某些抗生素还可诱导细菌 vero 毒素基因的表达从而增加肠道内毒素的水平。 (4) 生物制剂：可防止或预防器官受到毒素的进一步侵袭， 成为对付 VETC 诱发的出血性腹泻和 HUS 的强大武器。 (5) Synsorb-pk ：可结合 vero 毒素的合成碳水化合物基团。 (6) 改良的重组大肠杆菌：表面结构有类似 vero 毒素受体， 用以吸附和中和毒素。 (7) Starfish ：为单价水溶性碳水化合物配体， 可以同时与 2 种 vero 毒素的所有五种亚单位相结合。 (8) 对于成人散发性 HUS,

28、血浆疗法的疗效已经达成共识， 可以显著减少成人 VETCO157H7 相关的 HUS 的死亡率。3. 血浆疗法(1) 血浆疗法适用于重症 TMA ：血浆置换是急性 TTP 治疗首选措施。应该在发病后 24 小时内进行。 (2) 重症指征： HCT0.20, PLT600iu/L, Scr442umol/L 或合并神经系统症状。 (3) 血浆置换为首选且为唯一有效的治疗。 PE 量为每次 65-140ml/kg ，连续 3 次冲击置换，共 7-9 次。对难治性患者应给与更大剂量 PE 。 (4) PE 最佳持续时间：经验上推荐患者取得完全缓解，既神经症状正常、血小板和 LDH 正常， HGB 上升、至少再进行 2 天的 PE 。 (5) 美国血