非小细胞肺癌脑转移的治疗.docx

1、非小细胞肺癌脑转移的治疗非小细胞肺癌脑转移的治疗 非小细胞肺癌脑转移的治疗 肺癌是发病率及死亡率很高的恶性肿瘤，主要原因为早期诊断难度较大，确诊时多为中晚期并已经发生远处转移，错过了最佳手术时机，而且经治疗后易局部复发。非小细胞肺癌（NSCLC）多发生远处转移，脑为常见部位之一，5%-10%的 NSCLC 患者可出现脑转移，并且 20%的肺癌患者在首次确诊时已出现脑转移。肺癌患者发生脑转移多伴有严重的神经系统功能改变、生存期短、生活质量差、预后不良，中位生存期（MST）为 3-12 个月。肺癌患者入院后行全面系统的检查既提高脑转移临床检出率，还可以尽早的选择合适的临床治疗方法。目前治疗肺癌脑转

2、移的方法有外科手术、化疗、放疗、靶向及免疫治疗等，本文将一一讲述非肺癌脑转移治疗的新进展。转移部位：脑转移分为脑实质转移和脑膜转移。实质转移最常见部位为大脑半球，随后依次为小脑、脑干。脑膜转移少见，预后更差。肺癌脑转移发生率较其他恶性肿瘤高，约20-65%的患者会在病程中出现。SEER 数据称，非转移性腺癌、鳞癌、大细胞癌脑转移发生风险分别为 11%、6%、12%。小细胞肺癌首诊时发病率即为 10%，存活 2年以上患者发生率达 60-80%。临床症状：非小细胞肺癌脑转移患者临床表现主要为头痛、呕吐、视神经乳头水肿三大主征；还可出现复视、黑朦、视力减退、头晕、淡漠、意识障碍、二便失禁、脉搏徐缓、

3、血压增高等。精神症状（性情改变、反应迟钝、痴呆等）常见于额叶转移；癫痫多见于额叶，其次为颞叶、顶叶；感觉障碍多见于顶叶肿瘤；运动障碍表现为肿瘤对侧肢体肌力减弱或完全瘫痪；失语症多见于优势大脑半球语言中枢转移瘤；视野损害多见于枕叶、顶叶、额叶深部；丘脑转移可产生丘脑综合征（对侧感觉缺失和/或刺激症状、对侧不自主运动）；小脑半球肿瘤易出现爆破性语言、眼球震颤、患侧肢体协调动作障碍、同侧肌张力减低、腱反射迟钝、易向患侧跌倒；小脑蚓部肿瘤易引发步态不稳、行走困难、站立后向后倾倒；第四脑室可早期出现积水、颅内压增高。脑干转移出现交叉性瘫痪（病灶侧脑神经周围型瘫痪、对侧肢体中枢性瘫痪伴感觉障碍），根据受损

4、脑神经可定位转移瘤位置：第对位于中脑；对位于脑桥；对位于延髓。诊断方式：目前诊断非小细胞肺癌脑转移的首选为脑 MRI，平扫可见 T1中低、T2中高信号，周围水肿。增强扫描可见明显强化。CT多为等密度、低密度，少数高密度；典型病灶强化明显，周围水肿。PET/CT 肿瘤组织呈高摄取，有助于寻找原发灶。但是小脑转移灶摄取不明显。腰穿完善脑脊液常规、生化、细胞学、病理等检查有助于明确诊断。尤其软脑膜转移患者可出现脑脊液压力增高、蛋白含量增高。标志物包括 CEA、CYFRA21-1、SCC、ProGRP、NSE、CK-BB、CgA等。基因检测包括 EGFR、ALK、ROS1、Her-2及 MET等等。治

5、疗原则：目前治疗肺癌脑转移的方法有外科手术、化疗、放疗、靶向及免疫治疗等 治疗方案 1.外科手术 外科手术是治疗肺癌脑转移的重要方法，在增强脑转移的局部控制力的同时改善患者生活质量，尤其对单发脑转移且伴比较明显的神经系统症状的患者疗效更好，因为切除了脑内病灶可明显缓解颅内压迫的症状，恢复脑脊液通路，是降低病灶引起颅压高，迅速且见效的措施，并能确诊病理诊断从而引导治疗。手术切除脑转移瘤和仅存单个脑转移的原发性肺病灶可能会获得更长的生存期。脑内多发转移灶时若只有单一的脑水肿病灶造成颅内压增高、严重的中枢神经功能改变可行手术治疗，既缓解了症状，还为后续的治疗留有时间。大量临床试验的开展探索手术与放疗

6、、靶向结合的治疗效果，如最初有试验证实关于 NSCLC 脑转移患者行手术切除加全脑放疗（WBRT）较单行 WBRT更能改善患者的预后、提高生存获益。立体定向放疗（SRS）治疗孤立的脑转移病灶颇有成效，且单发脑转移病灶术后使用 SRS 较 WBRT获益更多，若不能手术切除的患者采用 WBRT 序贯 SRS 也能有较好的效果。临床治疗指南明确提示与单纯手术相比，采取手术切除脑转移瘤后实施 WBRT 并联合特罗凯靶向化疗，可以加强局部转移灶及脑内肿瘤的控制，有试验证明术后行放疗并服用特罗凯靶向治疗能够明显延长患者生存时间。颅内肿瘤的数量及进行手术次数，术后放疗或联合靶向、免疫药物治疗皆影响 NSCL

7、C 脑转移术后的预后。外科手术术后是否需要辅助治疗及合理治疗方法的选择依然存在很大争议，为 NSCLC 脑转移患者选择适合且有效的治疗对改善预后具有重要意义。2.放疗 对于 NSCLC 患者发生脑转移可选择 WBRT 或 SRS 放疗治疗，或者在 WBRT 中加入 SRS 可提高局部控制率和整体存活率，而且预防性 WBRT 也可减少 NSCLC 脑转移的发生。但最近的研究表明，单纯使用 SRS 的脑转移瘤 NSCLC 患者的 MST要比使用 WBRT 治疗的长。WBRT 联合肿瘤部位的调强放疗（IMRT）目前仍是肺癌脑转移的主要治疗方案。在选择 WBRT 治疗通常为 NSCLC 患者脑内大于

8、3 个病灶的首次治疗；或脑部转移灶切除术后的辅助治疗；或 SRS 治疗无效后的补救手段；当有脑膜多发转移灶可椎管内化疗同时行 WBRT 治疗，而出现脊膜转移可选择全脑、全脊髓放疗的方式。在 WBRT 治疗过程中应用激素明显缓解颅内压增高症状，脑转移瘤复发率也降低，使患者的中位总生存期（mOS）延长至 2-5个月。许多临床试验研究发现WBRT 较 SRS 能更好的控制脑转移瘤，但 NSCLC 脑转移患者往往要长期存活，WBRT 可能出现的潜在的神经认知问题是一个值得关注的问题，并且同时进行全身治疗与脑放疗还会进一步加重毒性反应。SRS 的优秀体现在位置精准、剂量集中、伤害较小即不损害四周正常组织

9、、控制局部病灶进展、改善神经系统功能等。SRS 主要治疗脑内4个转移灶的初始治疗；针对颅内占位效应不明显的及不能手术的较小转移瘤（位于脑内深部部位和无出血、囊变）；经 WBRT 失败后的挽救治疗；转移灶切除术后的辅助治疗；曾进行过 SRS 治疗且疗效维持超过半年若病情需要可再次行 SRS。一些回顾性研究发现患者的总生存期在 SRS 联用 WBRT 的治疗无明显改变，但能改善患者中枢神经系统症状，故临床上更倾向于单独使用 SRS 治疗患者。对于预防性 SRS 后复发的脑转移瘤，可应用直接切除、放射治疗、重复 SRS 和简单姑息治疗，其中重复SRS 治疗可用于局部复发和新近发展的脑转移瘤，与其他脑

10、转移治疗模式相比，重复治疗的可行性可能是 SRS 的优势之一。因此，对于局部复发和新转移的患者来说，重复 SRS 可能是有效的，因为它可以同时处理两种类型的病变，而且对正常大脑的辐射照射最低化。放疗可有效的对血脑屏障破坏，使化疗及靶向药物顺利进至其血脑屏障，并通过与全脑放疗配合，使血脑屏障通透性加大，从而加快肿瘤细胞的死亡，疗效显著。一些临床试验研究已经证实放疗联合靶向治疗可以获益，如 EGFR-TKI类药吉非替尼联合 WBRT 较单纯 WBRT 治疗脑转移瘤能更好地延长生存期。厄洛替尼联合WBRT 提高患者治疗效果及生存时间，减少了不良反应的出现。EGFR-TKI类药物可以提高脑内转移瘤对放

11、射的敏感性，如 WBRT 联合靶向治疗可发挥协调作用提高疾病控制率，延长患者生存时间，使脑部放疗有更好的疗效，但仍需再开展试验研究确定合适的适应证，使患者受益更多。3.靶向治疗 靶向药物的快速发展和 DNA分子测序等分子生物学技术研究的深入，提高了肺癌患者治疗水平和生存率。靶向药物治疗的精准体现在分子水平上对某个明确致癌靶点进行针对性药物治疗，准确结合靶位点致使癌细胞死亡，同时对癌周的细胞及器官无影响。临床上常见的检测靶点有表皮生长因子受体（EGFR）、间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合基因突变、ROS1 重排、BRAF 等等致癌基因。其中 EGFR 是 NSCLC 脑转移治疗中的关键靶点，约 5

12、0%的非小细胞肺癌患者的表皮生长因子受体（EGFR）有突变。晚期 NSCLC 患者 EGFR 突变阳性，可以选择第一代 EGFR-TKI药物如吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼和第二代药物阿法替尼、达克替尼作为标准一线治疗。在一项临床试验中，48例无症状脑转移的 NSCLC 患者接受了 EGFR 抑制剂埃克替尼治疗，EGFR 突变患者的 PFS 为 15.2个月，未发生 EGFR 突变者为 4.4 个月。脑转移灶的存在就破坏了血脑屏障，给予化疗和靶向再联合放疗治疗较单独行脑部放疗治疗有较好的效果，既提高血脑屏障通透性，使药物更易吸收发挥最好的效果，还能有效改善患者预后。如有临床研究证实 EGFR 突

13、变阳性的 NSCLC 脑转移患者行埃克替尼联合WBRT 取得较好的疗效。长时间使用 TKI药物不可避免发生耐药致病情进展，可再次活检有无 T790M突变，进行第三代 EGFR-TKI药物奥西替尼治疗，该药被推荐作为EGFR 突变型 NSCLC 的一线治疗方案，显示出较好的疗效，在治疗 EGFR 突变型NSCLC 方面显示出优于标准 EGFR-TKI治疗的疗效，可阻止肿瘤转移及生长，从而使得肿瘤细胞凋亡，对预后起重要作用。一项期临床试验提示有 T790M 突变患者使用奥希替尼较单纯化疗可明显延长 PFS（其中奥希替尼组为 10.1个月，化疗组为 4.4个月），并且奥希替尼组客观缓解率（ORR）为

14、 57%-66%。此外 AURA期临床研究（AURA扩展研究和 AURA2）同样展示了 411 例患者既往行 EGFR-TKI治疗后耐药，再次检测有 EGFR T790M 突变服用奥希替尼有较好疗效，ORR 为 59%。一些临床试验证实奥希替尼能很好的控制 T790M突变的脑转移病灶。ALK融合突变的代表药一代为克唑替尼，二代为色瑞替尼、艾乐替尼、布加替尼及恩莎替尼，已经开展的临床研究显示对 NSCLC 脑转移患者颅内反应率高达 64%。ALK G1202R 突变是导致对第一代和第二代耐药的常见原因，而且在 ALK-TKI治疗后复发的患者中常见的是中枢神经系统转移，因此研制了第三代的 ALK抑

15、制剂劳拉替尼，以抑制包括 ALK G1202R 在内的抗药性 ALK 突变，并有高脑通透性，其因对全身和颅内病变的抗肿瘤作用而备受关注。根据/期的试验数据，劳拉替尼可能是 ALK-TKI耐药突变型 NSCLC 和 ALK-TKI 治疗后的 CNS 进展性转移的有效治疗策略。第三阶段试验（NCT03052608，即 CROWN 试验：开放、随机、两组比较的期临床Lorbrena与克唑替尼（crizotinib）一线治疗 ALK阳性转移性 NSCLC 的比较研究）作为晚期 ALK阳性非小细胞肺癌患者的一线治疗方法，目前正在进行中。与使用劳拉替尼作为一线治疗相比，劳拉替尼在艾乐替尼或色瑞替尼后的序贯

16、治疗可能会延长 PFS和 OS。奥希替尼及劳拉替尼的出现为走入绝境的肿瘤患者带来光明，对于靶向药物的临床应用研究仍在进行，期待未来有更多的振奋人心的结果公布。1-3 代 EGFR-TKI药物在肺癌脑转移中的应用总结 第 1代 EGFR-TKIs 吉非替尼、厄洛替尼 期临床研究（IPASS）：与传统化疗方案相比，接受吉非替尼靶向治疗的 EGFR敏感突变晚期 NSCLC 患者的效果更优（ORR：71.2%vs 47.3%，中位 PFS：9.6个月 vs 6.3个月，中位 OS：21.6个月 vs 21.9 个月），毒副作用（如骨髓抑制）明显减少。该研究将吉非替尼确定为 EGFR 突变 NSCLC

17、患者的一线治疗药物。IPASS 的最新结果显示，无论 EGFR 突变状态如何，两组患者的总体生存率相似。期临床研究（ENSURE）：厄洛替尼组及化疗组的中位 PFS 分别为 11.0个月和5.5 个月，中位 OS 分别为 26.3个月和 25.5个月，ORR 分别为 62.7%和 33.6%。吉非替尼和厄洛替尼这两种药已被 NCCN 指南推荐为携带 EGFR 敏感基因突变的晚期非鳞状 NSCLC 患者的一线治疗。埃克替尼 国产 随机、双盲、平行对照临床试验（ICOGEN）：表明埃克替尼在治疗B/期NSCLC 时，其疗效与吉非替尼相似，但其耐受性及安全性更优于吉非替尼。之后的一项期试验进一步证实

18、了这一点。期开放随机临床试验（CONVINCE）：比较了一线使用埃克替尼与传统化疗方案（“顺铂+培美曲塞”联合培美曲塞维持治疗）治疗B/期 EGFR 敏感突变的NSCLC 患者。结果表明埃克替尼组的中位 PFS 较化疗组明显延长（11.2 个月 vs 7.9 个月）且前者安全性及耐受性明显优于后者，但中位 OS 两组并无显著差异。第 2代 EGFR-TKIs 尽管第 1代 EGFR-TKIs在晚期 NSCLC 的治疗中显示出临床疗效，但其中位 OS 与传统化疗相比并未显示出明显优势，且易耐药。阿法替尼 期临床试验（LUX-LUNG3、LUX-LUNG6）：均表明阿法替尼作为 EGFR 突变NS

19、CLC 腺癌患者的一线治疗药物，与传统标准化疗相比，中位 PFS、ORR 均有显著改善，但中位 OS 无显著差异。在最新的 LUX-LUNG6 亚组分析中显示，阿法替尼对EGFR 19del 突变患者的中位 OS 较化疗组有显著改善（中位 OS：31.6个 vs 16.3 个月），但在 L858R 突变患者中无此差异。B期临床试验（LUX-LUNG7）：比较了阿法替尼与吉非替尼在 EGFR 突变（19del、L858R）患者中的疗效，阿法替尼、吉非替尼 ORR（70%vs 56%），中位PFS（11.9个月 vs 10.9 个月）及治疗失败时间（TTF：13.7个月 vs 11.5 个月）的差

20、异均有统计学意义，但中位 OS 无统计学意义，且 19del 及 L858R 两亚组之间的疗效的差异也无统计学意义。但对于 EGFR 非经典突变（如 L861Q、G719S 等）患者，第 1、第 3 代 EGFR-TKI 的疗效并不理想，而阿法替尼可显著改善此类患者的生存获益。达克替尼 期头对头临床试验（ARCHER 1050）：结果显示，达克替尼、吉非替尼中位PFS（14.7个月 vs9.2 个月），最新数据中位 OS（34.1个月 vs 26.8个月）。达克替尼是第一个显示出 OS 有显著改善的 EGFR-TKI，在最新的 NCCN指南中，达克替尼已被视为 EGFR 突变晚期 NSCLC

21、患者的一线治疗选择。第 3代 EGFR-TKIs 目前临床上使用 EGFR-TKIs 类药物治疗晚期 NSCLC 效果明显，但多数患者在治疗后 6-13 个月后出现耐药问题，表现为肿瘤进展，该现象被称为“继发性耐药”。第1、2 代 EGFR-TKI 耐药机制中最常见的为 20外显子 T790M 突变（40%-55%），第 3代 EGFR-TKIs 专门针对 T790M突变设计的药物。奥希替尼 期临床试验（AURA3）：奥希替尼和传统化疗方案应用于 T790M 突变耐药患者（既往接受 EGFR-TKIs 一线治疗）的疗效比较。研究结果显示，奥希替尼组、化疗组中位 PFS（10.1 个月 vs4.

22、4 个月），ORR（71%vs 31%），144 例 CNS 转移中位 PFS（8.5个月 vs 4.2个月），ADR（23%vs 47%）。奥希替尼是目前唯一被美国食品与药品管理局（FDA）批准用于 EGFR-TKIs 耐药后伴有 T790M突变患者治疗的第 3 代EGFR-TKIs。期临床试验（FLAURA）：对比了奥希替尼与第 1代 EGFR-TKIs（吉非替尼或厄洛替尼）一线用于 EGFR 敏感突变晚期 NSCLC 患者的疗效及安全性。奥希替尼组、第 1 代 EGFR-TKIs 组 ORR 相似（80%vs 76%），中位 PFS（18.9个月 vs 10.2个月），ADR（34%vs

23、 45%）。基于此，最新 NCCN指南推荐奥西替尼作为 EGFR 突变NSCLC 患者的首选。脑转移：AURA3亚组分析：奥希替尼、化疗组 CNS 转移中位 PFS（11.7个月vs 5.6个月）和 ORR（70%vs 31%）；FLAURA 亚组分析：奥希替尼组的中位 PFS（未达到 vs 13.9 个月）和 ORR（66%vs 43%）均显著优于标准治疗组。因此对于合并CNS 转移的 EGFR 突变晚期 NSCLC 患者，奥希替尼是目前最佳的选择。阿美替尼国产 2020年 3 月 18日，江苏豪森药业自主研发的抗癌新药阿美替尼（阿美乐）获国家药监局批准上市，成为第一个国产三代 EGFR 基

24、因突变阳性肺癌靶向药。这也是全球首个二线治疗中位无进展生存期（PFS）超过 1年的第三代 EGFR 肺癌靶向药。在 I期临床试验中，纳入了 120 例既往接受一代/二代 EGFR 靶向药治疗失败的T790M阳性的晚期非小细胞肺癌患者。第一阶段是剂量爬坡阶段，有 26名患者参与，目的是探索副作用和最大耐受剂量。第二阶段是剂量拓展阶段，94名患者参与，分别接受 55mg每天一次、110mg每天一次以及 220mg每天一次，三个不同剂量的药物治疗，初步研究疗效和寻找最合适的剂量。试验结果显示客观缓解率（ORR）为 50%，疾病控制率（DCR）为 89.2%，中位无进展生存期（PFS）为 9.6 个月

25、。常见不良反应为：肌酸激酶升高（20%）、腹泻（16.7%）、咳嗽（16.7%）、皮疹（15.8%）。常见的 3/4 级严重不良反应为：肌酸激酶升高、转氨酶升高。II期临床试验 2019年世界肺癌大会上，公布了一项 II期临床试验数据。这是一个在我国内地和台湾地区开展的多中心 II期临床试验，共纳入了 244名 T790M 阳性的患者，接受阿美替尼 110mg/天治疗。经独立评审委员会评估的结果显示，客观缓解率（ORR）为 68.4%，疾病控制率（DCR）为 93.4%。中位治疗时间为 9.5个月，中位随访时间为 4.7个月。亚组分析显示，阿美替尼在脑转移患者中也显示出良好的治疗效果。基线有脑

26、转移的患者，其 ORR 为 61.5%，基线无脑转移患者的 ORR 为 72.6%。影像学也证实了阿美替尼对脑转移患者的疗效，在治疗后 6 周及 12 周，可以观察到脑转移病灶的显著缩小甚至消失。安全性方面，3级及以上治疗相关不良事件（AE）发生率为 20.9%，药物相关严重 AE发生率为 10.2%，2%的患者因 AE而进行药物减量，药物相关死亡 AE有 4例。最常见的不良反应是血肌酸磷酸激酶升高（17.6）、天冬氨酸氨基转移酶升高（11.9）、瘙痒（11.5）、皮疹（11.5）、丙氨酸氨基转移酶升高（10.7）。最常见的 3级和 4 级不良反应是血肌酸磷酸激酶升高（5.7）和低钠血症（1.

27、6）。未发生间质性肺炎。1-3 代 ALK-TKI药物在肺癌脑转移中的应用总结 第一代 克唑替尼（Cizotinib）克唑替尼国际多中心 III研究 PROFILE 1014 试验已经证实了克唑替尼一线治疗ALK阳性晚期非小细胞肺癌患者的疗效明显优于标准铂类药物为基础的化疗方案，这项突破性研究结果发表在了新英格兰医学杂志。而 PROFILE 1029 试验是随机、开放、双臂 III期临床研究，旨在评价在东亚人群，克唑替尼一线治疗既往未经过系统性治疗的 ALK阳性 NSCLC 患者的疗效和安全性。PROFILE 1029 试验的研究设计与PROFILE 1014 相似，但是患者人群不一样。PRO

28、FILE 1014 包括非亚裔和亚裔人群，而 PROFILE 1029 是在大样本东亚人群（主要是中国人群）进行的 III期研究。研究结果再次证实：与标准含铂类化疗药物相比，克唑替尼一线治疗能够显著延长 ALK阳性晚期 NSCLC 东亚患者的无进展生存期（PFS）。方法和结果：PROFILE 1029 试验最终入组 207例晚期 ALK 阳性 NSCLC 患者，其中中国患者183 例。FISH 法检测 ALK 阳性，这些患者既往未接受过任何系统性治疗。随机入组，分为两组，一组为克唑替尼组，患者接受克唑替尼 250 mg BID 治疗，直至不能耐受或疾病进展后，研究者判断不能从克唑替尼继续治疗中

29、获益；另一组为化疗组，患者接受顺铂或卡铂联合培美曲塞治疗，每 3周一个周期，化疗周期不超过 6 个周期。化疗组患者在疾病进展后允许交叉至克唑替尼组，接受克唑替尼治疗。该研究达到了主要研究终点，即在东亚人群，与标准含铂双药化疗相比，克唑替尼组患者的无进展生存期（PFS）显著延长（中位 PFS 为 11.1 个月比 6.8 个月；HR=0.39；95%CI,0.28-0.56；P 0.0001），肿瘤缓解率明显提高（88%比 46%；P 0.0001）；克唑替尼治疗耐受性和安全性良好，与之前的研究相一致。意义和评论：克唑替尼 PROFILE 1014 试验是药物研发可通过精准药物开发完成的典型范例

30、。通过诊断和入组 ALK阳性晚期 NSCLC 患者，该试验第一次证明对于无既往治疗史的ALK阳性晚期 NSCLC 患者，克唑替尼治疗明显优于标准铂类药物为基础的化疗方案，而后者十多年来一直是一线治疗的标准。PROFILE 1014 研究确立了克唑替尼治疗晚期 ALK阳性 NSCLC 一线治疗地位。在这项 III研究也纳入了亚裔患者，克唑替尼组入组了 45%的亚裔患者（77 例），化疗组也入组了 47%的亚裔患者（80 例），亚组分析也表明亚裔和非亚裔患者都能从克唑替尼一线治疗中 PFS 获益。而 PROFILE 1029试验是第一次在大样本东亚人群（中国人群绝大多数），证实对于无既往治疗史的A

31、LK阳性晚期 NSCLC 患者，克唑替尼治疗明显优于标准铂类药物为基础的化疗方案。从令人惊喜地是，从两个临床研究的结果来看，亚裔人群克唑替尼一线治疗获益更多。表明对于 ALK 阳性 NSCLC 晚期亚裔患者，克唑替尼更是一线治疗的首选！晚期 NSCLC 患者尽早常规进行分子标志物检测对于分子标志物阳性患者能够获得合适的治疗非常重要。第二代 色瑞替尼（Ceritinib）、艾乐替尼（Alectinib）、布格替尼（Brigatinib）、恩莎替尼（Ensartinib）色瑞替尼（Ceritinib）：2014年 FDA批准色瑞替尼用于克唑替尼耐药或者无法耐受的患者。I期临床试验（ASCEND-1

32、）：入组 246例 ALK+NSCLC 患者，对比克唑替尼未治疗组和克唑替尼已治疗组出现疾病进展的患者加用色瑞替尼。未接受克唑替尼治疗组、接受克唑替尼治疗组的患者 mPFS 为 18.4 个月 vs 6.9 个月。期临床试验（ASCEND-3）：根据是否合并脑转移，将 124例患者分为两组，分别接受色瑞替尼治疗，合并脑转移组、无脑转移组 ORR 为 58%vs 67.6%，mPFS 为10.8 个月 vs11.1 个月。期临床试验（ASCEND-4）：基于 ASCEND-1 和 ASCEND-2中色瑞替尼后线治疗的优势，ASCEND-4 中的患者均为 ALK抑制剂初治型，塞瑞替尼一线治疗得到了

33、可喜的成绩，中位 PFS 为 16.6个月（95%CI:12.6-27.2），远超化疗组的 8.1 个月（95%CI 5.8-11.1），风险比 HR=0.55（P50%）表达的 NSCLC 患者可采用派姆单抗的免疫治疗为一线治疗，此外如纳武单抗和阿特珠单抗可作为晚期 NSCLC 一、二线治疗；期的 NSCLC 患者在同步放化疗后使用 PD-L1 抑制剂 durvalumab 明显延长PFS，耐受性也较好。一项临床试验证实了派姆单抗首次治疗晚期 NSCLC 脑转移患者的脑部缓解率为 33%，体力差或伴有脑转移的患者会出现较多的神经系统症状。放疗联合免疫治疗可以取得较好的抗肿瘤效果，远隔效应增强。所谓远隔效应是一种现象，某一地点的辐射会导致远处未受任何辐射照射的转移癌的消退。免疫学的进步使我们对这一现象的认识有了进步，虽然其机制还未完全确定，但合理地将免疫疗法和放射疗法结合起来，以增加这一现