新药申报不批准案例分析.docx

1、新药申报不批准案例分析不批准案例分析目 录一、序言二、化药退审案例三、中药退审案例四、申报注意事项一、序 言2006年以来，国家局那里不时传来坏消息，公司研发部门接二连三的收到不批准件，尽管还可以申请复审，但这只不过是一种权利，仅仅是权利而已，让国家局推翻当初的决定比蜀道还难。 申报品种频遇退审，也让研发人员在公司内部矮了几分，堪称鸡肋的研发部面临着巨大的信任危机。我绝不认为真理永远掌握在药审中心的专家手里，但始终认为胳膊扭不过大腿。牢骚发毕，更多要做的是在自身上寻找问题，尽最大努力和国家局药审中心站在一起，不管真理在哪里。俗话说，失败的教训比成功的经验更宝贵、更深刻。让我们回过头来再看看那些

2、出师未捷身先死的品种吧，希望从中能有所悟，有所获，至少不会重蹈覆辙。 说实在的，数年的青春热血，只换来废纸一摞，再回首，面带愧色，心如刀割。二、化药退审案例阿德福韦软胶囊（1） 类别：化5类 结论：不批准 不批准理由： 工艺缺陷阿德福韦酯在水中几乎不溶，在二氯甲烷和乙醇、乙睛、丙酮中易溶。本品选择大豆油为基质，药物以混悬状态存在于基质中，制备工艺未对阿德福韦酯的粒度进行研究和控制 质量研究问题与上市原剂型（片剂、胶囊）的溶出条件不一致无法分辨不同质量制剂的溶出行为的差异，也无法对本品与已上市原剂型的溶出行为进行比较 稳定性研究问题仅进行了崩解时限考察，未考察溶出度 反思 问题太多，当引以为戒。

3、改剂型应与原剂型进行必要的药学研究对比，工艺和稳定性方面的问题堪称低级错误。 再者，以后改剂型品种需突出剂型特点和临床应用优势，立题时需引起关注。阿法骨化醇口服液（2） 类别：化5类 结论：不批准 不批准理由： 有关物质 检查采用HPLC法，样品进样量为0.05g，检测限为0.002g（相当于进样量的4%），无法保证杂质被有效检出，现有关物质检查方法无法证明本品的稳定性。 剂型 阿法骨化醇是稳定性差的药物，剂型通常设计为口服溶液剂的合理性何在？ 稳定性研究 未提供翔实的稳定性试验数据。 反思 杂质检查方法研究不深，开发初期当考虑剂型的合理性。注射用氨曲南（3） 类别：仿制 结论：不批准 不批准

4、理由： 有关物质检查采用HPLC法，未针对E异构体、氨曲南开环物和脱磺基氨曲南进行研究验证，同时有研究资料显示该方法测定脱磺基氨曲南的保留时间偏长（大于100分钟，申报资料色谱图仅记录至26分钟），且检测波长选择不合适，不利于杂质的检出，方法不可行。 反思 杂质检查方法研究时未参考文献报道及国外药典收载的方法，闭门造车终酿大祸。另外以后再开发需关注聚合物的检查法，必要时订入标准。单硝酸异山梨酯葡萄糖注射液（4） 类别：老4类 结论：不批准 不批准理由： 有关物质检查采用HPLC法，液相条件与原剂型不同，且未验证现有方法是否能够分离和检出硝酸异山梨酯与2-单硝酸异山梨酯，而小水针等品种则对这两个

5、杂质进行了控制。 反思 说起这个品种，应该是很多年前的事了，但历史是一面镜子，事实上，历史留给人们的教训是人们从来没有从历史教训中得到教训。多西他赛注射液（5） 类别：仿制 结论：不批准 不批准理由： 稳定性试验 文献及相关资料显示本品宜在2-8 保存，而本品在25 条件下长期放置安然无恙。另外，影响因素试验结果无法证明有关物质检查方法的可行性。 反思 毫无疑问，真实性存在问题。造假的后果是搬起石头砸自己的脚趾头。法莫替丁胶囊（6） 类别：仿制 结论：不批准 不批准理由： 有关物质采用TLC法，采用10粒胶囊内容物（约1.2g）加0.5ml二甲基甲酰胺溶解后，甲醇稀释至10ml，胶囊中辅料量大

6、，省所复核时发现实际操作中因辅料量较大，加0.5mlDMF样品无法溶解，研究资料也无法证明本品中杂质是否可以被完全提取和检出，方法操作性差。同时，TLC法的灵敏度差，方法学研究显示光及热破坏均未见降解产物斑点，稳定性试验资料显示样品经加速试验6个月及长期放置9个月未见杂质斑点。 反思 建议改用HPLC法研究。法莫替丁口崩片（7） 类别：化5类 结论：不批准 不批准理由： 有关物质检查法 冻干技术制备，溶出行为应较普通片明显改善，而溶出曲线显示口崩片与普通片溶出行为无显著性差异，有违常理。 反思 科学是老老实实的学问，研究不是一场游戏一场梦葛根素注射液（8） 类别：仿制药 结论：不批准 不批准理

7、由 稳定性研究 稳定性考察有关物质检查液相色谱图不全，三批样品仅提供一批样品图谱 葛根素注射液临床应用不良反应问题突出 反思 图谱不全说明申请人对相关法规政策指导原则的悟性不够，退了也就退了 第二条理由有点多余，也太牵强，不良反应突出的品种为什么还在市场上热卖，SFDA要做的难道仅仅是通报一下不良反应而已？辅酶Q10（9） 类别：仿制药 结论：不批准 不批准理由 起始原料工艺中只提供了两种起始原料的来源和质量证明，未提供工艺过程。但考虑到本品合成所用两个起始原料为常用起始原料，已提供了相应质控标准，且起始原料需经多步反应合成终产品，此种情况一般情况下可不要求提供起始原料的工艺过程，但需引起注意

8、。 有关物质 辅酶Q10（2Z）异构体是本品中可能存在的主要杂质之一，质量研究中未对该异构体检查进行研究，不能全面反映药品质量情况。 反思 起始原料问题不是退审的主要理由，再开发原料药时需高度关注这一问题。一般情况下，没有哪个供货原料厂家乐意与药企共享工艺研究资料，但应尽力而为之，研究资料多多益善。有关物质研究不够深入已然成为老大难问题，亟待解决。复方甘草酸苷分散片（10） 类别：化5类 结论：不批准 不批准理由： 立题依据 本品是由甘草酸单铵盐、甘氨酸、蛋氨酸组成的复方制剂，甘氨酸、蛋氨酸均为水溶性药物，甘草酸单铵盐也可溶于热水，制成分散片不合理。 反思 拍脑袋立项的时代基本结束，立项不能靠

9、一时冲动，当反复论证其可行性。 Ps：分散片系指在水中能迅速崩解并均匀分散的片剂，片中的药物应是难溶性的。可加水分散后口服，也可将含于口中吮服或吞服。 枸橼酸莫沙必利口腔崩解片（11） 类别：化5类 结论：不批准 不批准理由： 工艺设计为口腔崩解片，却采用普通片常用的湿法制粒工艺；处方中水不溶性辅料含量较高，制备工艺中没有对辅料的粒度等影响制剂特性的关键项目进行严格控制。处方及工艺研究工作存在严重缺陷。 有关物质采用HPLC法（检测波长274nm），方法学研究显示，原料药经酸、碱、热（100，2h）、氧化（10mg主药0.1%双氧水5ml，水浴15min）破坏均未见降解产物，主峰面积也基本没有

10、变化，制剂破坏试验得到相同的试验结果，无法考察现色谱条件下降解产物的检出情况及降解产物与主药的分离情况。现研究资料无法证明有关物质检查方法的可行性。 反思首先口崩片采用湿法未尝不可，其次，破坏性试验一定要对主药有所破坏才算成功么？化学药物杂质研究的技术指导原则中指出，如产品在一定条件下稳定，则无必要再提高条件的剧烈程度进行重复试验。对于性质相对稳定的药品，如有充分的文献依据或试验数据，则可以免做强制降解试验。这又作何解释呢？ 甲磺酸双氢麦角毒碱注射液（12） 类别：仿制药 结论：不批准 不批准理由 无菌工艺采用过滤除菌及无菌生产工艺（万级下的局部百级无菌环境分装）来保障产品的无菌，但未进行热压

11、灭菌工艺的研究，提供的无菌生产工艺的验证资料也不完全，培养基灌装试验的具体操作过程如灌装体积等还不清楚，制订的可接受的合格标准也过宽，未提供过滤系统的具体的验证资料、无菌生产工艺的GMP证书，故目前的无菌操作工艺的可行性也不能保证。可以认为本品处方工艺研究不充分，现有工艺资料无法说明采用无菌生产工艺的合理性，同时现有资料也不能证明本品生产条件能够达到无菌生产的要求。 反思 对于注射剂生产工艺，一定要选择最高无菌保证水平的灭菌工艺 ，并进行充分的验证。换言之，灭菌工艺的选择应以其自身能达到的最高无菌保证水平为原则。 当然，如果主药不是对热、对水分不稳定，则应根据主药的性质选择无菌保证水平高的剂型

12、。甲硝唑氯己定洗剂（13） 类别：仿制药 结论：不批准 不批准理由 质量标准 本品实为阴道用冲洗剂。按照CP2005版附录规定，腔道用冲洗剂需采用注射用水配制，照无菌检查法进行检查。根据药典对此类制剂的要求，本品虽然采用注射用水配制，但质控中只进行了微生物限度检查，不符合药典规定。 反思 研究不到位，该退！苦参碱氯化钠注射液（14） 类别：仿制药 结论：不批准 不批准理由 有关物质苦参碱原料药国家药品标准WS-10001-(HD0047)2002有关物质检查采用HPLC法，氨基柱，流动相为乙睛磷酸水溶液（pH2.0）无水乙醇（80：10：8），检测波长220nm，进样0.5mg/ml（20ul

13、），杂质总量2.0%。本品所用有关物质检查色谱方法为自建方法，未针对检测波长和流动相等进行系统研究，且碱破坏试验显示主峰面积下降约90，而未见明显降解产物峰。现研究资料无法证明有关物质检查方法的可行性。 反思 进行破坏性试验时，必须关注降解前后杂质峰与主成分峰之间的关系，出现异常或不合理情况，应进行深入分析。赖氨肌醇维B12口服溶液（15） 类别：仿制药 结论：不批准 不批准理由 含量测定 质量研究、稳定性研究中均未对主要成分肌醇的含量进行测定。 有关物质 未进行有关物质检查研究. 反思 作为复方制剂，在质量和稳定性研究中未对主药之一的肌醇的含量进行研究说不过去；稳定性研究中未考察有关物质的变

14、化情况，无法保证药品在有效期内的稳定性。尼扎替丁分散片（16） 类别：化5类 结论：不批准 不批准理由 立题依据 尼扎替丁在水中微溶，但在0.1N盐酸中溶解，设计为分散片的依据欠充分。另外，资料中的体外溶出试验结果显示，改为分散片后溶出并未显著加快。 有关物质 检查采用HPLC法，主峰保留时间约18min，而本品辅料在3.4min、30.2min、38.2min等处存在较多的干扰，现方法学研究不充分，只分别考察了辅料降解产物和本品降解产物的情况，没有考察原料药降解产物情况，无法排除辅料峰干扰本品有关物质检查的可能性，总之，方法学研究资料无法证明其可行性。 反思 题或可立，但须有研究数据支持。

15、图谱中，辅料或可出峰，但应提供不干扰证明。氢溴酸高乌甲素注射液（17） 类别：仿制药 结论：不批准 不批准理由 有关物质 补充质量研究资料中，对自制三批样品与本品原料以及已经上市两批样品进行了有关物质测定，结果如下： 稳定性试验中有关物质基本没有变化，单个杂质2.3-2.6%，总杂质：7.3-7.9%. 本品原料药标准规定：单个杂质峰不得过6.25%，未规定总杂质峰限度。 原料药氢溴酸高乌甲素系从毒性中药材高乌头根中提取的一种生物碱，研究资料显示本品中杂质含量较高，且未对主要杂质进行定性研究并论证其安全性。 反思 杂质如此高，杂质安全性研究有必要，牢记仿制药不是仿标准。双氯芬酸钠缓释胶囊（18

16、） 类别：仿制药 结论：不批准 不批准理由 生物等效性试验 申报资料中伦理委员会批件显示的会议日期（打印方式）为2006年8月25日，专家签名日期（打印方式）为2006年8月25日。生物等效性试验选择18名健康受试者，随机分为两组，研究采用2制剂2周期的22交叉自身对照试验设计，血样采集时间共24小时。提供的20图谱包括受试者C0C24、受试者E0E24、受试者H0H24和受试者M0M24，HPLC图谱显示受试者最早的试验时间为2008年8月24日早11：00，考虑到血样采集时间为24小时和考虑到受试者A和B的检测应比这一时间更早，可以判定本品生物等效性试验时间早于伦理委员会审查时间。 如果上

17、述图谱检测的是两次试验的血样（即交叉给药后的血样），本品生物等效性试验的时间会更早于伦理委员会审查时间。 反思 种种迹象表明，临床试验即将成为核查的重点。 Ps：即便造假，也不能如此低劣。替硝唑注射液（19） 类别：仿制药 结论：不批准 不批准理由 质量研究 本品实为替硝唑氯化钠注射液，氯化钠含量测定是其重要质控指标之一，但质量研究中未对氯化钠含量测定进行研究。 未对渗透压进行考察。 反思 千万不要小觑仿制药，否则不仅陷入低水平重复的泥潭，而且不能自拔。硝酸咪康唑栓（20） 类别：仿制药 结论：不批准 不批准理由 图谱 本品采用TLC法检测有关物质，稳定性研究未提供一张薄层色谱照片，无法评价本

18、品的稳定性。 反思 无语。 在执行研发SOP上，曾经三令五申，可有的项目负责人依然一意孤行。注射用胸腺五肽（21） 类别：仿制药 结论：不批准 不批准理由 图谱 质量研究及稳定性试验图谱信息过少，仅提供了峰面积（缺少保留时间等信息），或仅提供了保留时间（缺少峰面积等信息） 有关物质 采用HPLC法，方法学研究不充分，未考察氧化降解产物的检出情况及其与主成分的分离情况，且图谱显示主峰保留时间在3min8min范围变动，提示方法耐用性差，可能影响主成分峰与相邻杂质峰的分离。 反思 小问题太多，无话可说，本可避免的错误，却一次又一次重复盐酸利托君注射液（22） 类别：仿制药 结论：不批准 不批准理由

19、 含量测定 处方中使用亚硫酸氢钠作为抗氧化剂，每支5mg，未对亚硫酸氢钠含量进行研究和控制。 反思 像葡萄糖、氯化钠输液一样，当注射剂中的抗氧剂用量较大时，应对其进行质量控制。盐酸索他洛尔注射液（23） 类别：仿制药 结论：不批准 不批准理由 工艺 补充资料中本品生产工艺修改为无菌灌装工艺，生产条件为在万级洁净区配液，万级背景下局部100级洁净区灌封。进行了除菌过滤系统验证及培养基模拟灌装试验，但申请人没有提供具体研究资料，仅简述了试验结果如下：1、除菌过滤系统验证：相容性测试、完整性测试、微生物截留测试结果均符合规定。2、培养基模拟灌装试验：在线灌装3批（3000支/批），检查均符合规定。未

20、提供可以进行无菌生产的GMP证明文件。 根据所提供的资料，本品采用无菌生产工艺的依据不充分，且本品的生产条件尚无法达到无菌生产的要求。 反思 再细读一遍CDE有关无菌保证工艺的资料，深入领会其内涵。盐酸托烷司琼氯化钠注射液（24） 类别：仿制药 结论：不批准 不批准理由 有关物质检查法 已上市同品种有关物质检查采用两种方法：（1）TLC法。（2）HPLC法，梯度洗脱。 本品有关物质检查方法与上述方法有较大差异，也未针对本品的降解产物进行研究和考察，现方法学研究资料无法证明方法的可行性。 反思 有比较才有鉴别，仿制药，对比研究不可少。注射用13种复合维生素（25） 类别：化3类 结论：不批准 不

21、批准理由 有关物质检查法 吐温80内控标准中未对2-氯乙醇、乙二醇和二甘醇等进行控制，内控标准不完善，不能有效控制辅料质量。 反思 关于吐温80（供注射用）标准，个人认为，应由国家局药典委组织起草，而不应由企业来制定，因为不少注射剂中都有该辅料。 仅仅因为内控标准不完善便退审，是草率决定，还是雷厉风行？ 28号令的最大漏洞莫过于没有说清楚：何种情况下发“补”，何种情况下说“不”？注射用阿魏酸钠（26） 类别：仿制药 结论：不批准 不批准理由 有关物质 有关物质检查的流动相与原料药药典标准中的流动相不同（同品种研究资料显示采用药典色谱条件在主峰后能够检出明显的光降解产物峰，而本品有关物质检查的主

22、峰出峰时间提前，可能导致光降解产物峰与主峰不能有效分离），各种文献资料及同品种研究资料显示阿魏酸钠对光不稳定，而本品有关物质检查方法学研究中未进行光破坏试验，同时影响因素试验结果显示本品在光照条件下放置10天，含量下降3.8%，有关物质仅增加0.5%，提示改变流动相后可能不能有效检出光降解产物。 光降解产物为本品的主要降解产物，而现有研究资料无法证明本品有关物质检查方法可以有效检出光降解产物，无法对药品质量和稳定性进行评价。 反思 阿魏酸钠遇光、空气、热等皆不稳定，忽视光降解过程研究的直接后果用数套凝聚着心血承载着期望的申报资料换得废纸一张。注射用达卡巴嗪（27） 类别：仿制药 结论：不批准

23、不批准理由 有关物质 色谱条件与粉针国家药品标准WS10001（HD0946）2002一致，采用HPLC法，C18柱，检测波长254nm，流动相为冰醋酸水（6：94，用氨水调节pH为3.0）。 而BP收载的有关物质检查有两项，一是针对已知杂质5-Aminoimidazole-4-carboxamide hydrochloride的检查，采用HPLC法，C18柱，检测波长254nm，流动相为冰醋酸水甲醇（3：87：110，含0.005M的十二烷基硫酸钠）。另一项是针对其他杂质，采用HPLC法，C18柱，检测波长254nm，流动相为冰醋酸水（1.5：98.5，含0.005M的十二烷基硫酸钠），对未

24、知杂质和杂质2-azahypoxanthine进行检查，2-azahypoxanthine限度1.0%，其他未知杂质限度0.5%，杂质总量3.0%。 本品有关物质检查色谱条件似乎与BP方法接近，但实际上与BP条件差异很大，因为BP收载的色谱条件下达卡巴嗪不出峰，每次检测后需采用甲醇冲洗蓄积的药物，BP设置的色谱条件主要目的是检查存在的杂质。本品稳定性试验资料显示，光照下颜色由类白色变黄色、高温（40）条件下颜色由类白色变红色，而杂质仍低于0.1%，同时也未针对已知杂质对所用方法进行充分验证，无法判断所用方法是否能够有效检出可能的已知杂质和降解产物。 反思 革命尚未成功，杂质仍需研究注射用磺胺二

25、甲嘧啶钠（28） 类别：改剂 结论：不批准 不批准理由 有关物质 采用磺胺二甲嘧啶口服级原料与氢氧化钠反应并经制剂步骤直接得到制剂，原料为口服级，既无纯化工艺也未制定注射级内控标准。 本品所用原料药级别不符合要求，质量控制不完善。 反思 再重申一遍，制备注射剂，务必用注射级原料，如果没有合法来源，需对口服级原料进行精制，制定内控标准，进而确保制剂的质量可控性。注射用甲磺酸加贝酯（29） 类别：仿制药 结论：不批准 不批准理由 有关物质 原料药标准WS1-(X-237)2004Z只规定对已知杂质“羟苯乙酯”进行检查，采用含量测定项下的色谱条件，检测波长为258nm。注射剂标准WS1-(X-323

26、)2004Z不进行有关物质检查。 但是，多家单位研究资料显示，本品降解产物并非仅有“羟苯乙酯”，主峰后相对保留时间2.2-3的杂质更大，甚至可达12，且这两个杂质在258nm检出量显著大于236nm处，因此，需在258nm对已知杂质“羟苯乙酯”和未知杂质进行检查和控制。 本品未对其他杂质进行研究和控制。 反思 CDE确认的注册标准均规定对已知杂质“羟苯乙酯”和其他杂质进行检查，原料药杂质总量0.5%，注射剂已知杂质“羟苯乙酯”限度0.5%，其他杂质总量1.0%。 相比国家标准已经有所提高，即使研究出现偏差，也不至于一退了之。没有办法，只好打掉牙齿往肚子里咽吧注射用盐酸左布比卡因（30） 类别：

27、化5类 结论：不批准 不批准理由 有关物质 未对已知杂质2，6二甲基苯胺（主要降解产物）进行研究 稳定性研究中缺少右旋异构体的考察 反思 该品种（独家申报）基本宣告死亡，即便重整河山二次会战，结局没有两样。 即使当初对已知杂质进行了研究，稳定性研究中考察了右旋体，但不会改变最终的结果，因为还有很多不批准理由如立题依据，无菌验证在等待。注射用XXX（31） 类别：化5类 结论：不批准 不批准理由 （1）目前该品种水针能满足市场需求 （2）水针改粉针,要重新溶解增加二次污染 （3）其中用到吐温国内没有注射级标准,存在安全隐患 反思 CDE专家不仅在技术层面很专业，而且很了解市场 只要是粉针剂，都需

28、要重新溶解，都面临二次污染 注射用吐温应建立国家标准 再开发粉针剂，应进行充分的论证立题的科学合理性XXX氯化钠注射液（32） 类别：化3类 结论：不批准 不批准理由 无菌保证 大容量注射剂，采用过滤除菌及无菌生产工艺，尚无资料证明其无菌保证水平可达到10E-6，存在较大安全隐患 反思 退审理由很牵强，因为这是输液的共性。 欲退审，患无辞？ 不过确实有很多注射剂并不适合开发成大容量注射剂。注射用XXX（33） 类别：化5类 结论：不批准 不批准理由 工艺专利 冻干工艺可能对他人专利构成侵权。 反思 所谓的专利只是普通的冻干工艺，典型的垃圾专利 无视资料中的不侵权声明，便做出退审决定，不符合注册

29、管理办法的精神出现纠纷，国家局是看客，当事人自行解决 一方面要多申请垃圾专利，另一方面要重视他人的垃圾专利 除非水针不稳定或存在诸多问题，否则不再开发水针改冻干的品种XXXX注射液（34） 类别：补充申请（增规） 结论：不批准 不批准理由 规格 根据已上市说明书的用法用量，本品规格低于单次最小用量，不利于临床方便用药。规格设计不符合SFDA关于加强药品规格盒包装规格的管理规定的要求 无菌 采用的灭菌条件，尚无资料证明其无菌保证水平达到10E-6，不符合要求。 反思 如此增规岂能不退？某原料药（35） 类别：仿制药 结论：不批准 不批准理由 工艺 中间控制太少 关键溶剂使用量不明确 反思 不严格执行研发SOP的后果 话说回来，直接退审是否有些量刑过重，难道不能补充？ 君不见很多中药国家标准中的制法，工艺参数不是不明确，而是很不明确。某品种（36） 类别：非仿制药（临床做罢报生产） 结论：不批准 不批准理由 立题 立题依据不充分 反思 可以说，临床造假；可以说，研究不够；但唯独立题不充分这一理由不能接受。 立题不充分，当初缘何批准临床？ 事已至此，已不在乎这个品种，但一想到投入了近百万的临床费用，心就在滴血某原料药（37） 类别：仿制药